乙琥红霉素的合成研究
作者：黄可新 袁学军
单位：黄可新(温州医学院 化学教研室，浙江 温州 325027)；袁学军(南京大学 应用化学研究所，江苏 南京 210093)
关键词：红霉素；乙琥红霉素；琥珀酸酐；药物合成
温州医学院学报000210 [摘 要] 目的：探索乙琥红霉素药物合成最适宜的方法。 方法：以红霉素(1a)、琥珀酸酐、乙醇和二氯亚砜为原料合成乙琥红霉素(2)。 结果：产物经熔点、1H NMR、13C NMR等方法鉴定，产物易纯化，产率高(98%)。结论：该合成方法易用于乙琥红霉素药物工业生产。
[中图分类号] R914 [文献标识码] A [文章编号] 1000-2138(2000)02-0114-03
Study on the Synthesis of Erythromycin Ethylsuccinata
, 百拇医药
HUANG Ke-xin YUAN Xue-jun
(Department of Chemistry,Wenzhou Medical College,Wenzhou Zhejiang 325027)
Abstract Objective:To explore the optimal method for the pharmaceutical synthesis of erythromycin ethylsuccinata.Methods:Erythromycin ethylsuccinata was synthesized by erythromycin,succinic anhydride,ethanol,and thionyl chloride.Results:The products tested from the melting point1H NMR and 13C NMR,showed ready purification and high yields(98%).Conclusion:The method for the synthesis of erythromycin ethylsuccinata can be readily produced in pharmaceutical industrialization.
, 百拇医药
Key words erythromycin;erythromycin ethylsuccinata;succinic anhydride;pharmaceutical synthesis
红霉素是一种大环内酯类抑制细菌蛋白质合成的抑菌性抗生素，用于抗化脓性球菌感染，为耐青霉素的金葡萄菌感染和对青霉素过敏时的替代品[1]。因其疗效较好，被广泛使用。但该药口服对肠胃道有刺激作用，可出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状，有时还可能出现药热、皮疹、血管神经性水肿。为减少红霉素的这些副反应，九十年代美国雅培(Abbott)制药公司开发研制了红霉素的替代产品——无味红霉素、乙琥红霉素等一系列产品。其中无味红霉素对肠胃道刺激作用轻，但对肝脏的损伤较大，易引起肝肿大、黄疸、嗜酸性粒细胞增多和转氨酶升高等。而乙琥红霉素对肝脏的毒性较低，是一种副作用较轻，又保持红霉素较好疗效的替代品。且可以制成不同的剂型，适用于不同年龄阶段的病人，尤其适宜儿童服用。本实验采用市场上易获得的红霉素、琥珀酸酐、乙醇、氯化亚砜为原料合成乙琥红霉素，探索易用于乙琥红霉素药物的工业生产最适宜方法。现报道如下。
, http://www.100md.com
1 材料和方法
1.1 仪器和试剂 熔点用XRC-1型显微熔点仪侧定，温度计未校正。NMR用Bruker AC-300P型核磁共振仪测定，TMS为内标。红霉素由美国SIGMA公司进口。琥珀酸酐(CP)由江苏省昆山市年沙助剂厂生产。乙醇(AR)由上海市试剂总厂生产。二氯亚砜(CP)由江苏省金山县兴塔化工厂生产。
1.2 实验方法
1.2.1 琥珀酸-乙酯的制备：琥珀酸酐10g加入乙醇20ml,磁搅拌，加热回流2h，减压(400Pa)蒸馏收集118～120℃馏份(琥珀酸-乙酯的沸点文献值为119℃，3mmHg),获得产物13.4g,产率为92%。
1.2.2 乙琥酰氯的制备：自制琥珀酸-乙酯7.87g加入SOCl210ml，加热30～40℃，搅拌，反应至无气体放出，约3h，蒸去过量的SOCl2，减压蒸镏收集80～81℃(1333Pa)馏份，获得产物8.53g，产率为96%。
, 百拇医药
1.2.3 乙琥红霉素的合成：1b红霉素(二水化合物)5g加入20ml四氢呋喃、10ml 47%的K2CO3和15ml H2O。搅拌冷却至18℃，用恒压漏斗滴加3g乙琥酰氯。TLC(CH2Cl2:CH3OH=9:1)跟踪至反应完全。加入0.5g柠檬酸钠，控制溶液的pH=7.0～
8.5。加热至35℃，搅拌30min,沉降分离。有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液冷却至18～21℃，滴加H2O(4ml)至滤液浑浊，结晶沉淀。冷却至15℃，搅拌下缓缓加入38ml H2O，继续搅伴1h，过滤，洗涤。产品50～60℃真空干燥12h。获得产品5.49g，产率为98%。
2 结果
乙琥红霉素，熔点为110～111℃，文献值为110℃[2]。1H NMR见附图。13C NMR红霉素文献值(1a)[3]、红霉素实验值(1b)、乙琥红霉素实验值(2)见附表。
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附表 红霉素和乙琥红霉素的13C化学位移 碳
1a
1b
2
碳
1a
1b
2
1
175.5
175.85
175.66
2'
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65.3
65.55
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80.0
, 百拇医药
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28.7
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21.12
21.12
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74.8
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21.3
21.51
21.53
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R
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2
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5
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1'
103.1
103.24
100.78
6
14.25
, 百拇医药
附图 乙琥红霉素的1H NMR谱
3 讨论
3.1 合成路线的选择 琥珀酸酐与乙醇反应生成琥珀酸-乙酯，再与二氯亚砜，用生成乙琥酰氯，用乙琥酰氯和红霉素(1b)合成乙琥红霉素(2)。该合成方法原料易获取，反应易于进行，反应条件温和容易控制，副反应少，产品易纯化，产率高。
3.2 反应溶剂的选择 本实验合成乙琥红霉素选用四氢呋喃作为反应溶剂。该反应的有机溶剂必须能和水或碱的水溶液形成两相体系，可供选择的有机溶剂有四氢呋喃、异丙醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯等。若选用丙酮为该反应的有机溶剂，产率相当低仅56%，且反应速度缓慢[4]。选用四氢呋喃作为合成乙琥红霉素反应溶剂，产品结晶颗粒较大，易过滤分离，产率高。
3.3 反应温度的控制 乙琥红霉素合成反应温度应控制在20～40℃，最适宜的反应温度为35℃。反应目标产物是在红霉素的2'-OH进行乙琥酰化副反应，而红霉素是多羟基化合物，如果反应温度过高会产生二酰化或多酰化副反应，产物复杂难分离，降低乙琥红霉素的药物活性。乙琥红霉素易发生水解反应，如果反应温度过低会延长产物水解时间，降低产率。乙琥酰化是放热反应，将反应物红霉素的四氢呋喃、碳酸钾水溶液冷却至18℃，再控制滴加乙琥酰氯，目的是控制适宜的反应温度。乙琥酰化反应完后，加入柠檬酸钠，反应混合物温度升至35℃，分解过量的乙琥酰氯。反应产物的水溶液冷却至15℃结晶析出乙琥红霉素，降低其在水中的溶解度。
, 百拇医药
3.4 反应时间的控制 琥珀酸-乙酯制备的反应时间控制在2h为宜。若反应时间延长为8h，则产率降低为54%。乙琥酰氯滴加反应时间约1h，加入太快反应温度迅速上升，加入太慢延长产物水解时间，均不利于反应。分解过量乙琥酰氯的时间30min为宜，因为在加热条件下产物水解速度更快。反应产物的水溶液冷却至15℃，结晶前搅拌时间30min为宜，过长时期搅拌会损失一些产物。
综上所述，乙琥红霉素合成以红霉素、琥珀酸酐、乙醇和二氯亚砜为原料，四氢呋喃作为反应溶剂，反应温度应控制在20～40℃，反应时间控制在1h，较为适宜。该合成方法原料易获取，反应条件温和容易控制，产物易纯化，高产率(98%)，易用于乙琥红霉素药物工业生产。
作者简介：黄可新(1954-)，男，浙江泰顺人，温州医学院化学教研室副教授，主要从事医学有机化学教学和有机合成、天然药物科研工作。
参考文献
, 百拇医药
[1] Pierrel SA.Vovel semisynthrtic macrolidic antibiotics microbiological processes for their preparation and related microorganism,novel intermediate compounds for their preparation and related pharmaceutical compositions containing them[P].U.S.Pat.No.0056291.1982-01-08.
[2] Rossignol Jean Francois.Erythromycin derivative and preparation and use thereof[P].U.S.Pat.NO.0291488.1988-05-04.
[3] 龚运淮主编.天然有机化合物的13C核磁共振化学位移[M].昆明：云南科技出版社，1986.418.
[4] Francis ED,Edward JH.Process for preparing erythromycin s-
uccinate[P].U.S.Pat.No.4219641.1980-08-26.
收稿日期：1999-11-29
修回日期：2000-02-23, http://www.100md.com
单位：黄可新(温州医学院 化学教研室，浙江 温州 325027)；袁学军(南京大学 应用化学研究所，江苏 南京 210093)
关键词：红霉素；乙琥红霉素；琥珀酸酐；药物合成
温州医学院学报000210 [摘 要] 目的：探索乙琥红霉素药物合成最适宜的方法。 方法：以红霉素(1a)、琥珀酸酐、乙醇和二氯亚砜为原料合成乙琥红霉素(2)。 结果：产物经熔点、1H NMR、13C NMR等方法鉴定，产物易纯化，产率高(98%)。结论：该合成方法易用于乙琥红霉素药物工业生产。
[中图分类号] R914 [文献标识码] A [文章编号] 1000-2138(2000)02-0114-03
Study on the Synthesis of Erythromycin Ethylsuccinata
, 百拇医药
HUANG Ke-xin YUAN Xue-jun
(Department of Chemistry,Wenzhou Medical College,Wenzhou Zhejiang 325027)
Abstract Objective:To explore the optimal method for the pharmaceutical synthesis of erythromycin ethylsuccinata.Methods:Erythromycin ethylsuccinata was synthesized by erythromycin,succinic anhydride,ethanol,and thionyl chloride.Results:The products tested from the melting point1H NMR and 13C NMR,showed ready purification and high yields(98%).Conclusion:The method for the synthesis of erythromycin ethylsuccinata can be readily produced in pharmaceutical industrialization.
, 百拇医药
Key words erythromycin;erythromycin ethylsuccinata;succinic anhydride;pharmaceutical synthesis
红霉素是一种大环内酯类抑制细菌蛋白质合成的抑菌性抗生素，用于抗化脓性球菌感染，为耐青霉素的金葡萄菌感染和对青霉素过敏时的替代品[1]。因其疗效较好，被广泛使用。但该药口服对肠胃道有刺激作用，可出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状，有时还可能出现药热、皮疹、血管神经性水肿。为减少红霉素的这些副反应，九十年代美国雅培(Abbott)制药公司开发研制了红霉素的替代产品——无味红霉素、乙琥红霉素等一系列产品。其中无味红霉素对肠胃道刺激作用轻，但对肝脏的损伤较大，易引起肝肿大、黄疸、嗜酸性粒细胞增多和转氨酶升高等。而乙琥红霉素对肝脏的毒性较低，是一种副作用较轻，又保持红霉素较好疗效的替代品。且可以制成不同的剂型，适用于不同年龄阶段的病人，尤其适宜儿童服用。本实验采用市场上易获得的红霉素、琥珀酸酐、乙醇、氯化亚砜为原料合成乙琥红霉素，探索易用于乙琥红霉素药物的工业生产最适宜方法。现报道如下。
, http://www.100md.com
1 材料和方法
1.1 仪器和试剂 熔点用XRC-1型显微熔点仪侧定，温度计未校正。NMR用Bruker AC-300P型核磁共振仪测定，TMS为内标。红霉素由美国SIGMA公司进口。琥珀酸酐(CP)由江苏省昆山市年沙助剂厂生产。乙醇(AR)由上海市试剂总厂生产。二氯亚砜(CP)由江苏省金山县兴塔化工厂生产。
1.2 实验方法
1.2.1 琥珀酸-乙酯的制备：琥珀酸酐10g加入乙醇20ml,磁搅拌，加热回流2h，减压(400Pa)蒸馏收集118～120℃馏份(琥珀酸-乙酯的沸点文献值为119℃，3mmHg),获得产物13.4g,产率为92%。
1.2.2 乙琥酰氯的制备：自制琥珀酸-乙酯7.87g加入SOCl210ml，加热30～40℃，搅拌，反应至无气体放出，约3h，蒸去过量的SOCl2，减压蒸镏收集80～81℃(1333Pa)馏份，获得产物8.53g，产率为96%。
, 百拇医药
1.2.3 乙琥红霉素的合成：1b红霉素(二水化合物)5g加入20ml四氢呋喃、10ml 47%的K2CO3和15ml H2O。搅拌冷却至18℃，用恒压漏斗滴加3g乙琥酰氯。TLC(CH2Cl2:CH3OH=9:1)跟踪至反应完全。加入0.5g柠檬酸钠，控制溶液的pH=7.0～
8.5。加热至35℃，搅拌30min,沉降分离。有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液冷却至18～21℃，滴加H2O(4ml)至滤液浑浊，结晶沉淀。冷却至15℃，搅拌下缓缓加入38ml H2O，继续搅伴1h，过滤，洗涤。产品50～60℃真空干燥12h。获得产品5.49g，产率为98%。
2 结果
乙琥红霉素，熔点为110～111℃，文献值为110℃[2]。1H NMR见附图。13C NMR红霉素文献值(1a)[3]、红霉素实验值(1b)、乙琥红霉素实验值(2)见附表。
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附表 红霉素和乙琥红霉素的13C化学位移 碳
1a
1b
2
碳
1a
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1
175.5
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103.1
103.24
100.78
6
14.25
, 百拇医药
附图 乙琥红霉素的1H NMR谱
3 讨论
3.1 合成路线的选择 琥珀酸酐与乙醇反应生成琥珀酸-乙酯，再与二氯亚砜，用生成乙琥酰氯，用乙琥酰氯和红霉素(1b)合成乙琥红霉素(2)。该合成方法原料易获取，反应易于进行，反应条件温和容易控制，副反应少，产品易纯化，产率高。
3.2 反应溶剂的选择 本实验合成乙琥红霉素选用四氢呋喃作为反应溶剂。该反应的有机溶剂必须能和水或碱的水溶液形成两相体系，可供选择的有机溶剂有四氢呋喃、异丙醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯等。若选用丙酮为该反应的有机溶剂，产率相当低仅56%，且反应速度缓慢[4]。选用四氢呋喃作为合成乙琥红霉素反应溶剂，产品结晶颗粒较大，易过滤分离，产率高。
3.3 反应温度的控制 乙琥红霉素合成反应温度应控制在20～40℃，最适宜的反应温度为35℃。反应目标产物是在红霉素的2'-OH进行乙琥酰化副反应，而红霉素是多羟基化合物，如果反应温度过高会产生二酰化或多酰化副反应，产物复杂难分离，降低乙琥红霉素的药物活性。乙琥红霉素易发生水解反应，如果反应温度过低会延长产物水解时间，降低产率。乙琥酰化是放热反应，将反应物红霉素的四氢呋喃、碳酸钾水溶液冷却至18℃，再控制滴加乙琥酰氯，目的是控制适宜的反应温度。乙琥酰化反应完后，加入柠檬酸钠，反应混合物温度升至35℃，分解过量的乙琥酰氯。反应产物的水溶液冷却至15℃结晶析出乙琥红霉素，降低其在水中的溶解度。
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3.4 反应时间的控制 琥珀酸-乙酯制备的反应时间控制在2h为宜。若反应时间延长为8h，则产率降低为54%。乙琥酰氯滴加反应时间约1h，加入太快反应温度迅速上升，加入太慢延长产物水解时间，均不利于反应。分解过量乙琥酰氯的时间30min为宜，因为在加热条件下产物水解速度更快。反应产物的水溶液冷却至15℃，结晶前搅拌时间30min为宜，过长时期搅拌会损失一些产物。
综上所述，乙琥红霉素合成以红霉素、琥珀酸酐、乙醇和二氯亚砜为原料，四氢呋喃作为反应溶剂，反应温度应控制在20～40℃，反应时间控制在1h，较为适宜。该合成方法原料易获取，反应条件温和容易控制，产物易纯化，高产率(98%)，易用于乙琥红霉素药物工业生产。
作者简介：黄可新(1954-)，男，浙江泰顺人，温州医学院化学教研室副教授，主要从事医学有机化学教学和有机合成、天然药物科研工作。
参考文献
, 百拇医药
[1] Pierrel SA.Vovel semisynthrtic macrolidic antibiotics microbiological processes for their preparation and related microorganism,novel intermediate compounds for their preparation and related pharmaceutical compositions containing them[P].U.S.Pat.No.0056291.1982-01-08.
[2] Rossignol Jean Francois.Erythromycin derivative and preparation and use thereof[P].U.S.Pat.NO.0291488.1988-05-04.
[3] 龚运淮主编.天然有机化合物的13C核磁共振化学位移[M].昆明：云南科技出版社，1986.418.
[4] Francis ED,Edward JH.Process for preparing erythromycin s-
uccinate[P].U.S.Pat.No.4219641.1980-08-26.
收稿日期：1999-11-29
修回日期：2000-02-23, http://www.100md.com