血浆表达CD44分子几种基因拼接体的临床诊断价值
作者：何秋莎 陈彦凡 龚永生
单位：(温州医学院 分子生物学研究中心,浙江 温州 325027)
关键词：血浆；sCD44；肺癌；发生；转移；免疫杂交法
温州医学院学报000208 [摘 要] 目的:探讨血浆中可溶性CD44标准型、v6和v7-v8变构体的表达水平与四类肺癌的发生和转移的关系。 方法:用我们自己建立的通用免疫杂交法定量测定59例肺癌患者血浆sCD44S、sCD44v6、sCD44v7-v8的含量。 结果:原发性肺癌(52例)和转移性肺癌(7例)的sCD44 v6表达水平明显高于正常对照组(P<0.001)和肺慢性炎症对照组(P<0.05)；原发性未转移组(22例)与原发性转移组(30例)比较，差异不显著(P>0.05)。未转移组鳞癌的 sCD44S检测水平低于正常水平(P<0.05)，与肺泡癌比较差异有显著性(P<0.05)。四类肺癌组sCD44v6均极显著高于正常组，肺泡癌与小细胞癌比较差异有显著性(P<0.05)。sCD44v7-v8在肺癌中无特别意义。结论:sCD44v6与肺癌的恶性增殖和转移密切相关，sCD44v6可作为肺癌的早期诊断，疗效评价，转移和复发的监测指标。
, http://www.100md.com
[中图分类号] R730.231;R73-37;R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1000-2138(2000)02-0109-03
Correlation between the expression of plasma soluble CD44S、v6、v7-v8 and the genesis and the metastasis of lung carcinoma
HE Qiu-sha CHEN Yan-fan GONG Yong-sheng
(Molecular Biology Research Centre of Wenzhou Medical College, 325027 P.R.China. Department of Lung and Heart, Wenzhou Medical Collge, 325027)
, http://www.100md.com
Abstract： Objective：To explore relationship between the level of plasma soluble CD44S、CD44v6、v7-v8 variant and the genesis and the metastasis of four types of lung carcinomas(SCC、ADC、SCLC、BAC).Methods：Concentration of plasma soluble CD44S and CD44v6、CD44v7-v8 in 59 lung cancer patients was measured with self-established enzyme combinat immune cross methods.Results：sCD44v6 concentration of primary lung carcinoma(52 cases)and secondary lung carcinoma(7 cases)were significantly higher than that of normal control group(P<0.001)and that of chronic pneumonia group(P<0.05). However, no significant difference was noted between the primary non-metastasis group(22 cases)and the primary metastasis group (30 cases).sCD44S level of the non-metastasis SCC was significantly lower than nomal(P<0.05)and BAC(P<0.05).sCD44v6 of four types of lung carcinomas were all significantly higher than that of normal control, express the topotaxis that BAC level was lower SCC and ADC,SCC and ADC were lower SCLC level.There is significant differcnce between BAC level and SCLC level (P<0.05). sCD44v7-v8 is of no significant importance in lung carcinoma .Conclusion：sCD44 v6 is closely related to the malignant profiferation and the metastasis of lung carcinoma. sCD44v6 may be used as a valuable index to the early diagnosis、 evaluation of treatment,observation of metastasis and relapse in lung carcinoma.
, http://www.100md.com
Key words： plasma; sCD44; Lung carcinoma; genesis; metastasis; immunoenzymatic staining
CD44标准型及其基因拼接变构体在肿瘤的发生、发展，尤其是肿瘤转移中的作用是肯定的[1]。以往已有不少研究者对肿瘤细胞组织表达CD44的水平及其变化做过系列研究。有关血液中可溶性 CD44的表达水平与恶性肿瘤的发生、发展及转移的相关性尚不清楚。本研究以肺癌为对象，通过对血浆中可溶性CD44标准型(sCD44S)及v6变构体(sCD44v6)和v7-v8变构体(sCD44v7-v8)指标的定量分析，探讨其相关意义。
1 材料和方法
1.1 材料来源 肺癌组：共59例，39例选自本院附属第一医院呼吸内科， 20例选自温州市肿瘤医院内科，59例均经病理证实。正常成人对照组：30例，30～45周岁，选自温州市中心血站。肺慢性炎症对照组：10例，选自本院附属第一医院呼吸内科。
, 百拇医药
1.2 血浆收集方法 晨空腹静脉取全血 0.5ml，用 EDTA-K2抗凝(要求无溶血，非高脂血)，全血标本在2小时内离心分离血浆，-20℃冻存待测。
1.3 主要试剂 鼠抗人纯化的CD44标准型单抗(美国pharmingen公司产品)，鼠抗人纯化的CD44v6单抗和CD44v7-v8单抗(德国Bender Med Systems产品)，ALKPHOS标记二抗(美国phar-mingen公司产品)均购自深圳晶美生物工程有限公司。sCD44S和sCD44v6、sCD44v7-v8参考制品由本研究中心用60份18～22周岁健康人血浆混和制成，其OD值1.0时的浓度为20U/ml，小管分装置-70℃冻存。
1.4 检测方法 采用我们自己建立的用于检测体液中痕量蛋白的酶联免疫杂交分光光度法,即改良的Western Blot法。其步骤是先用单克隆抗体捕获体液中的欲检蛋白，再用碱性磷酸酶标记二抗特异结合欲检的免疫复合物，经过分离、纯化和浓缩后检测试液中碱性磷酸酶的含量。本方法灵敏度为0.05U/ml，重现性指标批内CV4.2%，批间CV7.9%，线性范围比国外同类产品更大(与德国 Bender Med Systems sCD44S ELISA试剂盒比较)，与ELISA法的相关分析，r=0.836，P<0.01，表明两种方法呈正相关关系。实验数据从752分光光度计上读取。
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1.5 统计学处理方法 数据用方差分析和t检验。
2 结果
2.1 肺癌组及对照组的血浆S指标、v6指标和v7-v8指标的检测水平 在选择肺癌病例中，常见肺癌合并肺慢性炎症的情况，故设立肺慢性炎症对照组，以排除其对肺癌检测的影响，结果见表1。
2.2 不同组织类型的肺癌sCD44检测结果。
2.2.1 sCD44S指标的检测结果：在未转移组显示，鳞癌显著低于肺泡癌(P<0.05)。鳞癌与正常组比较显著偏低(P<0.05)，四型肺癌的未转移组与转移组比较，差异均不显著(P>0.05)，见表2。
表1 肺癌及慢性肺疾患血浆sCD44检测结果及比较(
±s) 单位(U/ml) 组 别
, http://www.100md.com
例数
sCD44S
sCD44v6
sCD44v7-v8
正常对照组
30
19.74±8.16
12.10±6.56
25.43±7.11
原发性肺癌未转移组
22
17.37±9.23
, http://www.100md.com
29.73±12.97**△
28.24±15.00
原发性肺癌转移组
30
27.57±35.13
33.70±16.68**△△
23.53±12.73
转移性肺癌组
7
19.06±12.11
32.27±21.92**
, 百拇医药
36.86±23.23
肺慢性炎症组
10
13.20±4.51
17.63±9.85
22.62±13.16
经方差分析v6组:F＝12.19,P<0.01，与正常组比较:* P<0.05， ** P<0.01， 与炎症组比较:△ P<0.05， △△ P<0.01 表2 四型肺癌血浆sCD44SS检测结果 单位(U/ml) 组织分类
未转移
已转移
例数±s
, http://www.100md.com
例数±s
鳞癌
9
12.75±5.97
11
36.79±55.30
腺癌
6
17.18±8.21
13
22.71±16.60
, 百拇医药 小细胞癌
4
23.47±14.84
3
26.39±9.01
肺泡癌
3
23.49±6.96
3
15.95±6.45
2.2.2 sCD44v6指标的检测结果：在未转移组显示肺泡癌显著低于小细胞未分化癌(P<0.05)，四类肺癌的未转移组与转移组比较，差异均无显著性(P均>0.05)，见表3。
, http://www.100md.com
2.2.3 sCD44v7-v8的检测结果：四型肺癌的未转移组与转移组比较差异均无显著性(P均>0.05),见表4。表3 四型肺癌血浆sCD44v6检测结果 单位(U/ml) 组织分类
未转移
已转移
例数±s
例数±s
鳞癌
9
28.08±12.50
, 百拇医药 11
30.27±13.35
腺癌
6
27.30±14.35
13
37.29±16.04
小细胞癌
4
42.58±10.64
3
47.98±29.10
肺泡癌
, http://www.100md.com
3
22.45±3.98
3
26.47±2.35
表4 四型肺癌血浆sCD44v7-v8检测结果 单位(U/ml) 组织分类
未转移
已转移
例数±s
例数±s
鳞癌
, 百拇医药
9
26.35±14.77
11
30.71±16.57
腺癌
6
24.70±6.48
13
20.55±8.99
小细胞癌
4
32.17±17.21
3
, 百拇医药
25.11±15.71
肺泡癌
3
35.74±27.7
3
17.52±3.39
3 讨论 选择血液为肿瘤研究的观察点，具有取材便捷、经济、无风险等诸多优点，多次检测能整体反映被观察指标的动态变化，与局部组织细胞的研究联合，有相辅相成的意义。分析本实验检测结果，结合以往已有许多报道在一些早期癌肿组织中 CD44v6的表达上调[1]。同时在研究中，我们也发现部分病例手术后或化疗药物使用后，血浆sCD44v6明显下调，表明肺癌患者血浆sCD44v6分子的表达剧增，与肺癌细胞的恶性增殖有关。
, 百拇医药 CD44v6在肿瘤转移中的作用，已一再被证实，已明确它与乳癌、胃癌、结肠癌的转移肯定有关。Wielenga[2]用免疫组化方法显示结肠癌转移组CD44v6的阳性细胞数及阳性程度明显比未转移癌组多和强。Matsumara[3]用RT-PCR、Southern blot分析结肠癌转移和未转移组CD44v6的阳性率未见差异。我们观察血浆中v6指标在未转移组与转移组中的区别，结果显示差异无显著性。在定量方法不存在检测线性范围太窄的前提下，CD44v6的多种生物学行为是造成这种无差异的主要原因。v6变构体与淋巴细胞的活化、增殖及胞内信号传导有关[1]，CD44v6 mRNA水平的交替拼接发生在肿瘤形成的早期[5]，与肿瘤细胞的恶性增殖有关。CD44v6可在肿瘤早期在有转移潜能的癌细胞中表达[1]，在肺癌发生转移的时期，虽然有肿瘤细胞sCD44v6高表达现象，但临床所见癌肿转移患者往往已有或多或少的治疗(手术或化疗、放疗等等)，使得血浆中v6指标的综合水平与未转移组比较差异无显著性。
, http://www.100md.com
对鳞癌、腺癌、小细胞未分化癌、肺泡癌做检测。结果表明血浆sCD44在不同类型肺癌中的表达水平差异有显著性。鳞癌S指标在四类肺癌中显著偏低，与临床所见鳞癌生长相对较缓慢一致。提示CD44S分泌减少是鳞癌生长缓慢的一个相关因素。在未转移组中，小细胞未分化癌的v6指标比肺泡癌有更高的表达，与临床所见肺泡癌转移较慢，而小细胞未分化癌转移较快相吻合，证实了CD44v6与肺癌转移密切相关。四类肺癌v6指标均显著高于对照组，表明CD44v6与肺癌的恶性增殖和转移相关。因此，可以认为血浆sCD44v6指标可用于肺癌的早期诊断、疗效评价及转移和复发的监测。
目前对sCD44v7-v8的功能了解甚少，本实验显示其似与四类原发性肺癌的发生和转移无关。
作者简介：何秋莎(1960-)，女，浙江温州人，实验师。
参考文献
[1] 欧启水.CD44与肿瘤关系研究进展.国外医学临床生物化学与检验学分册，1998，19(4)：161-163.
, 百拇医药
[2] Wielenga VJ, Heider KH, offerhaus GJ，et al. Expression of CD44 variant proteins in human cdorectal cancer is related to tumor progression. Cancer Res,1993,53:4754-4556.
[3] Matsumuva Y, Tarin D. Significance of CD44 gene products for cancer diagnosis and disease evaluation [see comm-ents]. Lancet,1992,340:1053-1058.
[4] Tarin D, Matsumura Y. Deranged CD44 gene activity in malignancy [editorial]. J Patho,1993,171:249-250.
[5] Hofmann M, Rudy W, Gunthert U，et al. A link between ras and metastatic behavior of tumor cells:ras induces CD44 promotor activity and leads to low-level expression of metastasis-specific variants of CD44 in cref cells.Cancer Ras,1993,53:1516-1521.
收稿日期：2000-01-04
修回日期：2000-04-10, 百拇医药
单位：(温州医学院 分子生物学研究中心,浙江 温州 325027)
关键词：血浆；sCD44；肺癌；发生；转移；免疫杂交法
温州医学院学报000208 [摘 要] 目的:探讨血浆中可溶性CD44标准型、v6和v7-v8变构体的表达水平与四类肺癌的发生和转移的关系。 方法:用我们自己建立的通用免疫杂交法定量测定59例肺癌患者血浆sCD44S、sCD44v6、sCD44v7-v8的含量。 结果:原发性肺癌(52例)和转移性肺癌(7例)的sCD44 v6表达水平明显高于正常对照组(P<0.001)和肺慢性炎症对照组(P<0.05)；原发性未转移组(22例)与原发性转移组(30例)比较，差异不显著(P>0.05)。未转移组鳞癌的 sCD44S检测水平低于正常水平(P<0.05)，与肺泡癌比较差异有显著性(P<0.05)。四类肺癌组sCD44v6均极显著高于正常组，肺泡癌与小细胞癌比较差异有显著性(P<0.05)。sCD44v7-v8在肺癌中无特别意义。结论:sCD44v6与肺癌的恶性增殖和转移密切相关，sCD44v6可作为肺癌的早期诊断，疗效评价，转移和复发的监测指标。
, http://www.100md.com
[中图分类号] R730.231;R73-37;R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1000-2138(2000)02-0109-03
Correlation between the expression of plasma soluble CD44S、v6、v7-v8 and the genesis and the metastasis of lung carcinoma
HE Qiu-sha CHEN Yan-fan GONG Yong-sheng
(Molecular Biology Research Centre of Wenzhou Medical College, 325027 P.R.China. Department of Lung and Heart, Wenzhou Medical Collge, 325027)
, http://www.100md.com
Abstract： Objective：To explore relationship between the level of plasma soluble CD44S、CD44v6、v7-v8 variant and the genesis and the metastasis of four types of lung carcinomas(SCC、ADC、SCLC、BAC).Methods：Concentration of plasma soluble CD44S and CD44v6、CD44v7-v8 in 59 lung cancer patients was measured with self-established enzyme combinat immune cross methods.Results：sCD44v6 concentration of primary lung carcinoma(52 cases)and secondary lung carcinoma(7 cases)were significantly higher than that of normal control group(P<0.001)and that of chronic pneumonia group(P<0.05). However, no significant difference was noted between the primary non-metastasis group(22 cases)and the primary metastasis group (30 cases).sCD44S level of the non-metastasis SCC was significantly lower than nomal(P<0.05)and BAC(P<0.05).sCD44v6 of four types of lung carcinomas were all significantly higher than that of normal control, express the topotaxis that BAC level was lower SCC and ADC,SCC and ADC were lower SCLC level.There is significant differcnce between BAC level and SCLC level (P<0.05). sCD44v7-v8 is of no significant importance in lung carcinoma .Conclusion：sCD44 v6 is closely related to the malignant profiferation and the metastasis of lung carcinoma. sCD44v6 may be used as a valuable index to the early diagnosis、 evaluation of treatment,observation of metastasis and relapse in lung carcinoma.
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Key words： plasma; sCD44; Lung carcinoma; genesis; metastasis; immunoenzymatic staining
CD44标准型及其基因拼接变构体在肿瘤的发生、发展，尤其是肿瘤转移中的作用是肯定的[1]。以往已有不少研究者对肿瘤细胞组织表达CD44的水平及其变化做过系列研究。有关血液中可溶性 CD44的表达水平与恶性肿瘤的发生、发展及转移的相关性尚不清楚。本研究以肺癌为对象，通过对血浆中可溶性CD44标准型(sCD44S)及v6变构体(sCD44v6)和v7-v8变构体(sCD44v7-v8)指标的定量分析，探讨其相关意义。
1 材料和方法
1.1 材料来源 肺癌组：共59例，39例选自本院附属第一医院呼吸内科， 20例选自温州市肿瘤医院内科，59例均经病理证实。正常成人对照组：30例，30～45周岁，选自温州市中心血站。肺慢性炎症对照组：10例，选自本院附属第一医院呼吸内科。
, 百拇医药
1.2 血浆收集方法 晨空腹静脉取全血 0.5ml，用 EDTA-K2抗凝(要求无溶血，非高脂血)，全血标本在2小时内离心分离血浆，-20℃冻存待测。
1.3 主要试剂 鼠抗人纯化的CD44标准型单抗(美国pharmingen公司产品)，鼠抗人纯化的CD44v6单抗和CD44v7-v8单抗(德国Bender Med Systems产品)，ALKPHOS标记二抗(美国phar-mingen公司产品)均购自深圳晶美生物工程有限公司。sCD44S和sCD44v6、sCD44v7-v8参考制品由本研究中心用60份18～22周岁健康人血浆混和制成，其OD值1.0时的浓度为20U/ml，小管分装置-70℃冻存。
1.4 检测方法 采用我们自己建立的用于检测体液中痕量蛋白的酶联免疫杂交分光光度法,即改良的Western Blot法。其步骤是先用单克隆抗体捕获体液中的欲检蛋白，再用碱性磷酸酶标记二抗特异结合欲检的免疫复合物，经过分离、纯化和浓缩后检测试液中碱性磷酸酶的含量。本方法灵敏度为0.05U/ml，重现性指标批内CV4.2%，批间CV7.9%，线性范围比国外同类产品更大(与德国 Bender Med Systems sCD44S ELISA试剂盒比较)，与ELISA法的相关分析，r=0.836，P<0.01，表明两种方法呈正相关关系。实验数据从752分光光度计上读取。
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1.5 统计学处理方法 数据用方差分析和t检验。
2 结果
2.1 肺癌组及对照组的血浆S指标、v6指标和v7-v8指标的检测水平 在选择肺癌病例中，常见肺癌合并肺慢性炎症的情况，故设立肺慢性炎症对照组，以排除其对肺癌检测的影响，结果见表1。
2.2 不同组织类型的肺癌sCD44检测结果。
2.2.1 sCD44S指标的检测结果：在未转移组显示，鳞癌显著低于肺泡癌(P<0.05)。鳞癌与正常组比较显著偏低(P<0.05)，四型肺癌的未转移组与转移组比较，差异均不显著(P>0.05)，见表2。
表1 肺癌及慢性肺疾患血浆sCD44检测结果及比较(
±s) 单位(U/ml) 组 别, http://www.100md.com
例数
sCD44S
sCD44v6
sCD44v7-v8
正常对照组
30
19.74±8.16
12.10±6.56
25.43±7.11
原发性肺癌未转移组
22
17.37±9.23
, http://www.100md.com
29.73±12.97**△
28.24±15.00
原发性肺癌转移组
30
27.57±35.13
33.70±16.68**△△
23.53±12.73
转移性肺癌组
7
19.06±12.11
32.27±21.92**
, 百拇医药
36.86±23.23
肺慢性炎症组
10
13.20±4.51
17.63±9.85
22.62±13.16
经方差分析v6组:F＝12.19,P<0.01，与正常组比较:* P<0.05， ** P<0.01， 与炎症组比较:△ P<0.05， △△ P<0.01 表2 四型肺癌血浆sCD44SS检测结果 单位(U/ml) 组织分类
未转移
已转移
例数
±s, http://www.100md.com
例数
±s鳞癌
9
12.75±5.97
11
36.79±55.30
腺癌
6
17.18±8.21
13
22.71±16.60
, 百拇医药 小细胞癌
4
23.47±14.84
3
26.39±9.01
肺泡癌
3
23.49±6.96
3
15.95±6.45
2.2.2 sCD44v6指标的检测结果：在未转移组显示肺泡癌显著低于小细胞未分化癌(P<0.05)，四类肺癌的未转移组与转移组比较，差异均无显著性(P均>0.05)，见表3。
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2.2.3 sCD44v7-v8的检测结果：四型肺癌的未转移组与转移组比较差异均无显著性(P均>0.05),见表4。表3 四型肺癌血浆sCD44v6检测结果 单位(U/ml) 组织分类
未转移
已转移
例数
±s例数
±s鳞癌
9
28.08±12.50
, 百拇医药 11
30.27±13.35
腺癌
6
27.30±14.35
13
37.29±16.04
小细胞癌
4
42.58±10.64
3
47.98±29.10
肺泡癌
, http://www.100md.com
3
22.45±3.98
3
26.47±2.35
表4 四型肺癌血浆sCD44v7-v8检测结果 单位(U/ml) 组织分类
未转移
已转移
例数
±s例数
±s鳞癌
, 百拇医药
9
26.35±14.77
11
30.71±16.57
腺癌
6
24.70±6.48
13
20.55±8.99
小细胞癌
4
32.17±17.21
3
, 百拇医药
25.11±15.71
肺泡癌
3
35.74±27.7
3
17.52±3.39
3 讨论 选择血液为肿瘤研究的观察点，具有取材便捷、经济、无风险等诸多优点，多次检测能整体反映被观察指标的动态变化，与局部组织细胞的研究联合，有相辅相成的意义。分析本实验检测结果，结合以往已有许多报道在一些早期癌肿组织中 CD44v6的表达上调[1]。同时在研究中，我们也发现部分病例手术后或化疗药物使用后，血浆sCD44v6明显下调，表明肺癌患者血浆sCD44v6分子的表达剧增，与肺癌细胞的恶性增殖有关。
, 百拇医药 CD44v6在肿瘤转移中的作用，已一再被证实，已明确它与乳癌、胃癌、结肠癌的转移肯定有关。Wielenga[2]用免疫组化方法显示结肠癌转移组CD44v6的阳性细胞数及阳性程度明显比未转移癌组多和强。Matsumara[3]用RT-PCR、Southern blot分析结肠癌转移和未转移组CD44v6的阳性率未见差异。我们观察血浆中v6指标在未转移组与转移组中的区别，结果显示差异无显著性。在定量方法不存在检测线性范围太窄的前提下，CD44v6的多种生物学行为是造成这种无差异的主要原因。v6变构体与淋巴细胞的活化、增殖及胞内信号传导有关[1]，CD44v6 mRNA水平的交替拼接发生在肿瘤形成的早期[5]，与肿瘤细胞的恶性增殖有关。CD44v6可在肿瘤早期在有转移潜能的癌细胞中表达[1]，在肺癌发生转移的时期，虽然有肿瘤细胞sCD44v6高表达现象，但临床所见癌肿转移患者往往已有或多或少的治疗(手术或化疗、放疗等等)，使得血浆中v6指标的综合水平与未转移组比较差异无显著性。
, http://www.100md.com
对鳞癌、腺癌、小细胞未分化癌、肺泡癌做检测。结果表明血浆sCD44在不同类型肺癌中的表达水平差异有显著性。鳞癌S指标在四类肺癌中显著偏低，与临床所见鳞癌生长相对较缓慢一致。提示CD44S分泌减少是鳞癌生长缓慢的一个相关因素。在未转移组中，小细胞未分化癌的v6指标比肺泡癌有更高的表达，与临床所见肺泡癌转移较慢，而小细胞未分化癌转移较快相吻合，证实了CD44v6与肺癌转移密切相关。四类肺癌v6指标均显著高于对照组，表明CD44v6与肺癌的恶性增殖和转移相关。因此，可以认为血浆sCD44v6指标可用于肺癌的早期诊断、疗效评价及转移和复发的监测。
目前对sCD44v7-v8的功能了解甚少，本实验显示其似与四类原发性肺癌的发生和转移无关。
作者简介：何秋莎(1960-)，女，浙江温州人，实验师。
参考文献
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收稿日期：2000-01-04
修回日期：2000-04-10, 百拇医药