47%枸橼酸钠注射液的制备及临床应用
作者：黄学荪 徐玉兰 王志强 王录平 韩保民 陈筠
单位：黄学荪 徐玉兰 王志强 王录平(温州医学院附属第一医院 制剂室，浙江 温州 325000)；韩保民 陈筠(中国人民解放军第118医院，浙江 温州 325000)
关键词：枸橼酸钠；注射液；含量测定；血液透析
温州医学院学报000234
[摘 要] 目的:研制枸橼酸钠注射液以及观察该制剂在临床的效果。 方法:按95版《中国药典》要求，建立该制剂的质量控制方法，并用非水溶剂法测定含量。30例次血液透析病人按规定的速度由动脉输入该药，观测临床指标。 结果:该制剂制备工艺简单，质量可靠，结果满意，临床上未见明显的不良反应。结论:目前血液透析应用最广泛的抗凝剂是肝素，但对于有严重出血倾向及围手术期的高危出血患者，肝素易引起或加重出血，而47%枸橼酸钠注射液恰能避免这一副作用，且制备该制剂原料易得，方法简单，值得临床推广应用。
, 百拇医药
[中图分类号] TQ460.6 [文献标识码] B [文章编号] 1000-2138(2000)02-0159-03
枸橼酸钠为一抗凝药物，在临床上作为复方枸橼酸钠注射液(血液保养液)的一种组分，用于输血时抗凝。目前，国内上海华山[1]、中山医院[2]报道了用高浓度的枸橼酸钠注射液用于肾内科血液透析、体外抗凝，以代替肝素，但尚无药物制备及质量控制方面的报道。作者参考文献[3]的有关对大输液质量指标下的要求及我们结合多年生产大输液的惯例及经验，研制成47%(1.6mol/L)的高浓度注射液，规格为500毫升/瓶，用于临床，不仅取得了满意的临床效果，而且避免了使用肝素带来的危险出血的副作用，现报道如下。
1 制备
1.1 处方 枸橼酸钠4705.6g(广东台山新宁制药厂，批号 920625)；注射用水制成10000ml(中国人民解放军118医院，批号 980902)。
, 百拇医药
1.2 制法 取枸橼酸钠溶于约6500ml的注射用水中，按配制量加0.1%～0.2%针用活性炭，搅拌，加热煮沸15分钟，稍冷滤过，自滤器上添加注射用水至全量，搅匀，中间品含量合格后，精滤，灌装，封口。以115℃ 30分钟热压灭菌，即得。
2 质量控制
2.1 性状 本品为无色或几乎无色的澄明液体。
2.2 鉴别
2.2.1 枸橼酸盐：供试品1ml稀释50倍，取稀释液2ml加稀H2SO4数滴，加热至沸，加高锰酸钾数滴，振摇，紫色即消失，溶液分成两份，一份中加HgSO4试液1滴，另一份中逐滴加入溴试液，均生成白色沉淀[4]。
2.2.2 钠盐：取上述稀释液2ml，加醋酸氧铀锌试液，即生成黄色沉淀[4]。
, 百拇医药
2.3 检查
2.3.1 pH值：7.60～7.70。
2.3.2 热原：取本品用注射用水稀释100倍，成为每1ml中含枸橼酸钠4.7mg的溶液，依法检查(chp.95版二部附录XID)，剂量按家兔体重每10ml/kg缓缓注入。符合文献[5]规定。
2.3.3 不溶性微粒：取本品1瓶，依法检查(chp.95版二部附录IXC)符合规定。
2.3.4 无菌：照无菌检查法项下的方法(chp.95版二部附录XIH)检查，符合规定。
2.3.5 其他：符合注射剂项下有关的各项规定(chp.95版二部附录IB)。
2.4 含量测定
, 百拇医药
2.4.1 枸橼酸钠回收率试验：按47%枸橼酸钠注射剂的处方精密配制，精密吸取本品5ml于50ml容量瓶中，稀释至刻度，精密吸取该稀释液2ml，置水浴上蒸干后，在105℃干燥30分钟，放冷，加醋酐10ml与结晶紫指示剂1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显示绿色，并将滴定结果用空白试验校正，每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于9.803mg C6H5Na3O7.2H2O[5]，测定结果见表1。
表1 枸橼酸钠回收率测量结果 加入量mg
测得量mg
回收率%
平均回收率%
, http://www.100md.com RSD%
85
83.8
98.6
90
90.6
100.7
95
96.9
102.0
99.8
1.6
100
, 百拇医药
98.1
98.1
105
104.4
99.4
2.4.2 枸橼酸钠含量测定：按“回收率试验”方法测定3个批号样品，结果见表2。表2 枸橼酸钠注射剂含量测定结果 批号
含量%
标示量进%
980903
48.08
102.3
981215
, 百拇医药
44.84
95.4
990301
45.64
97.1
3 临床应用3.1 应用 本制剂主要用于肾内科急慢性肾衰需要血液透析的患者，尤其适用于合并出血、有严重出血倾向及围手术期的高危出血患者。本院自1999年4月～1999年10月共应用9例(男6例，女3例)，30例次。使用时由输液泵以25～42ml/h，平均(35.33±3.11)ml/h的速度从透析血路的动脉端输入，一般病人整个透析的时间为4～5.5小时[2]。
3.2 疗效观察指标 血液透析时，我们分别把透析前、透析1小时、透析4小时的动静脉端激活凝血时间(ACT)以及透析前、透析4小时、透析结束后20小时的血浆Ca2+、pH、肌酐、尿素氮的值和临床症状(口唇麻木、抽搐、痉挛等)作为观察指标。
, 百拇医药
3.3 治疗结果 在30例次的透析中，均能顺利地完成，其中3例在透析时出现口唇麻木，给予调慢枸橼酸钠输入速度和静脉注射10%葡萄糖酸钙20ml后，症状缓解消退，均未出现抽搐、痉挛等明显低血钙症状。透析前的动脉端ACT平均为155"，透析1小时动、静脉端ACT分别为160"及152"，透析4小时其动、静脉端的ACT分别为153"及155"，经统计学处理，在透析前后ACT差异无显著性，这可能与我们采用含1.75mmol/L Ca2+的透析液有关。其余各项血清学指标与常规透析(用肝素作抗凝剂)相比差异均无显著性。
4 讨论
4.1 枸橼酸螯合血中游离Ca2+生成枸橼酸钙使Ca2+减少，阻止凝血酶原转化成凝血酶，从而起到抗凝作用。进入体内后，枸橼酸参与三羧酸循环而被迅速代谢，提供大量能量(ATP)。其最大优点在于体外循环抗凝效果确切，而无肝素的全身抗凝作用，有较高的临床使用价值。
, http://www.100md.com
4.2 本品为极高渗溶液，约为正常人体血浆渗透压的21倍，在使用过程中要严格控制静滴速度，以免发生抽搐、痉挛等低血钙症状。
4.3 枸橼酸钠的含量测定方法有：非水酸碱滴定法、中和法及离子交换树脂法。以非水法结果较准确，终点也易判断，但操作较为繁锁，整个分析过程操作要求较严格。
4.4 该制剂使用期暂定六个月，其稳定性试验有待进一步进行。
作者简介：黄学荪(1963-)，男，浙江温州人，主管药师。
参考文献
[1] 吴云生，徐慧，丁峰.枸橼酸钠溶液在血液透析中的应用[J].上海医药，1998，19(3)：21-22.
[2] 陈小波，徐元钊，廖履坦.枸橼酸抗凝血液透析[J].肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6(2)：141.
[3] 卫生部药典委员会.中国药典.二部[M].北京：化学工业出版社，1995.附录IB.
[4] 卫生部药典委员会.中国药典.二部[M].北京：化学工业出版社，1995.附录14.
[5] 卫生部药典委员会.中国药典.二部[M].北京：化学工业出版社，1995.449.
收稿日期：1999-07-21
修回日期：1999-09-23, http://www.100md.com
单位：黄学荪 徐玉兰 王志强 王录平(温州医学院附属第一医院 制剂室，浙江 温州 325000)；韩保民 陈筠(中国人民解放军第118医院，浙江 温州 325000)
关键词：枸橼酸钠；注射液；含量测定；血液透析
温州医学院学报000234
[摘 要] 目的:研制枸橼酸钠注射液以及观察该制剂在临床的效果。 方法:按95版《中国药典》要求，建立该制剂的质量控制方法，并用非水溶剂法测定含量。30例次血液透析病人按规定的速度由动脉输入该药，观测临床指标。 结果:该制剂制备工艺简单，质量可靠，结果满意，临床上未见明显的不良反应。结论:目前血液透析应用最广泛的抗凝剂是肝素，但对于有严重出血倾向及围手术期的高危出血患者，肝素易引起或加重出血，而47%枸橼酸钠注射液恰能避免这一副作用，且制备该制剂原料易得，方法简单，值得临床推广应用。
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[中图分类号] TQ460.6 [文献标识码] B [文章编号] 1000-2138(2000)02-0159-03
枸橼酸钠为一抗凝药物，在临床上作为复方枸橼酸钠注射液(血液保养液)的一种组分，用于输血时抗凝。目前，国内上海华山[1]、中山医院[2]报道了用高浓度的枸橼酸钠注射液用于肾内科血液透析、体外抗凝，以代替肝素，但尚无药物制备及质量控制方面的报道。作者参考文献[3]的有关对大输液质量指标下的要求及我们结合多年生产大输液的惯例及经验，研制成47%(1.6mol/L)的高浓度注射液，规格为500毫升/瓶，用于临床，不仅取得了满意的临床效果，而且避免了使用肝素带来的危险出血的副作用，现报道如下。
1 制备
1.1 处方 枸橼酸钠4705.6g(广东台山新宁制药厂，批号 920625)；注射用水制成10000ml(中国人民解放军118医院，批号 980902)。
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1.2 制法 取枸橼酸钠溶于约6500ml的注射用水中，按配制量加0.1%～0.2%针用活性炭，搅拌，加热煮沸15分钟，稍冷滤过，自滤器上添加注射用水至全量，搅匀，中间品含量合格后，精滤，灌装，封口。以115℃ 30分钟热压灭菌，即得。
2 质量控制
2.1 性状 本品为无色或几乎无色的澄明液体。
2.2 鉴别
2.2.1 枸橼酸盐：供试品1ml稀释50倍，取稀释液2ml加稀H2SO4数滴，加热至沸，加高锰酸钾数滴，振摇，紫色即消失，溶液分成两份，一份中加HgSO4试液1滴，另一份中逐滴加入溴试液，均生成白色沉淀[4]。
2.2.2 钠盐：取上述稀释液2ml，加醋酸氧铀锌试液，即生成黄色沉淀[4]。
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2.3 检查
2.3.1 pH值：7.60～7.70。
2.3.2 热原：取本品用注射用水稀释100倍，成为每1ml中含枸橼酸钠4.7mg的溶液，依法检查(chp.95版二部附录XID)，剂量按家兔体重每10ml/kg缓缓注入。符合文献[5]规定。
2.3.3 不溶性微粒：取本品1瓶，依法检查(chp.95版二部附录IXC)符合规定。
2.3.4 无菌：照无菌检查法项下的方法(chp.95版二部附录XIH)检查，符合规定。
2.3.5 其他：符合注射剂项下有关的各项规定(chp.95版二部附录IB)。
2.4 含量测定
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2.4.1 枸橼酸钠回收率试验：按47%枸橼酸钠注射剂的处方精密配制，精密吸取本品5ml于50ml容量瓶中，稀释至刻度，精密吸取该稀释液2ml，置水浴上蒸干后，在105℃干燥30分钟，放冷，加醋酐10ml与结晶紫指示剂1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显示绿色，并将滴定结果用空白试验校正，每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于9.803mg C6H5Na3O7.2H2O[5]，测定结果见表1。
表1 枸橼酸钠回收率测量结果 加入量mg
测得量mg
回收率%
平均回收率%
, http://www.100md.com RSD%
85
83.8
98.6
90
90.6
100.7
95
96.9
102.0
99.8
1.6
100
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98.1
98.1
105
104.4
99.4
2.4.2 枸橼酸钠含量测定：按“回收率试验”方法测定3个批号样品，结果见表2。表2 枸橼酸钠注射剂含量测定结果 批号
含量%
标示量进%
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48.08
102.3
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95.4
990301
45.64
97.1
3 临床应用3.1 应用 本制剂主要用于肾内科急慢性肾衰需要血液透析的患者，尤其适用于合并出血、有严重出血倾向及围手术期的高危出血患者。本院自1999年4月～1999年10月共应用9例(男6例，女3例)，30例次。使用时由输液泵以25～42ml/h，平均(35.33±3.11)ml/h的速度从透析血路的动脉端输入，一般病人整个透析的时间为4～5.5小时[2]。
3.2 疗效观察指标 血液透析时，我们分别把透析前、透析1小时、透析4小时的动静脉端激活凝血时间(ACT)以及透析前、透析4小时、透析结束后20小时的血浆Ca2+、pH、肌酐、尿素氮的值和临床症状(口唇麻木、抽搐、痉挛等)作为观察指标。
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3.3 治疗结果 在30例次的透析中，均能顺利地完成，其中3例在透析时出现口唇麻木，给予调慢枸橼酸钠输入速度和静脉注射10%葡萄糖酸钙20ml后，症状缓解消退，均未出现抽搐、痉挛等明显低血钙症状。透析前的动脉端ACT平均为155"，透析1小时动、静脉端ACT分别为160"及152"，透析4小时其动、静脉端的ACT分别为153"及155"，经统计学处理，在透析前后ACT差异无显著性，这可能与我们采用含1.75mmol/L Ca2+的透析液有关。其余各项血清学指标与常规透析(用肝素作抗凝剂)相比差异均无显著性。
4 讨论
4.1 枸橼酸螯合血中游离Ca2+生成枸橼酸钙使Ca2+减少，阻止凝血酶原转化成凝血酶，从而起到抗凝作用。进入体内后，枸橼酸参与三羧酸循环而被迅速代谢，提供大量能量(ATP)。其最大优点在于体外循环抗凝效果确切，而无肝素的全身抗凝作用，有较高的临床使用价值。
, http://www.100md.com
4.2 本品为极高渗溶液，约为正常人体血浆渗透压的21倍，在使用过程中要严格控制静滴速度，以免发生抽搐、痉挛等低血钙症状。
4.3 枸橼酸钠的含量测定方法有：非水酸碱滴定法、中和法及离子交换树脂法。以非水法结果较准确，终点也易判断，但操作较为繁锁，整个分析过程操作要求较严格。
4.4 该制剂使用期暂定六个月，其稳定性试验有待进一步进行。
作者简介：黄学荪(1963-)，男，浙江温州人，主管药师。
参考文献
[1] 吴云生，徐慧，丁峰.枸橼酸钠溶液在血液透析中的应用[J].上海医药，1998，19(3)：21-22.
[2] 陈小波，徐元钊，廖履坦.枸橼酸抗凝血液透析[J].肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6(2)：141.
[3] 卫生部药典委员会.中国药典.二部[M].北京：化学工业出版社，1995.附录IB.
[4] 卫生部药典委员会.中国药典.二部[M].北京：化学工业出版社，1995.附录14.
[5] 卫生部药典委员会.中国药典.二部[M].北京：化学工业出版社，1995.449.
收稿日期：1999-07-21
修回日期：1999-09-23, http://www.100md.com