复方氧氟沙星滴鼻液的研制及稳定性试验
作者：支爱玉 黄素慧 李东
单位：支爱玉(温州医学院附属第一医院，浙江 温州 325000)；黄素慧(苍南县人民医院，浙江 温州 325800)；李东(温州医学院 检验医学系，浙江 温州 325000)
关键词：氧氟沙星；替硝唑；滴鼻液
温州医学院学报000243 [摘 要] 目的:研制一种广谱、高效、低毒的新型滴鼻剂。 方法:采用溶解法配制复方氧氟沙星滴鼻液，用线性回归法测定其稳定性。 结果:复方氧氟沙星滴鼻液治疗鼻炎、副鼻窦炎有效率达96.9%，制剂有效期为3年。结论:此滴鼻液疗效良好，制剂稳定，刺激性小。
[中图分类号] R944.1 [文献标识码] B [文章编号] 1000-2138(2000)02-0169-02
目前用于治疗鼻炎、副鼻窦炎的滴鼻液种类较单一，常用的呋麻滴鼻剂抗菌力不强，且易引起过敏反应或多发性神经炎等[1]。鉴于鼻咽部感染以金黄色葡萄球菌为主且多伴有厌氧菌感染，我们以氧氟沙星和替硝唑为主药，研制了复方氧氟沙星滴鼻液，用于治疗鼻炎、副鼻窦炎，取得明显的疗效。
, 百拇医药
1 仪器和药物
1.1 仪器 UV-2201自记录式紫外可见分光光度计(日本岛津)；电热恒温水浴锅(上海医疗器械五厂)；隔水式电热恒温培养箱(嘉兴新塍电器厂)。
1.2 药物 氧氟沙星(江苏昆山制药厂)；替硝唑(广西河池制药厂)。
2 处方及制备工艺
2.1 处方 氧氟沙星3.0g，替硝唑3.0g，醋酸溶液(1mol/L)3.5ml，氯化钠8g，加蒸镏水至1L。
2.2 制备 称取氧氟沙星置烧杯中，加入1mol/L醋酸溶液调成糊状，加入800ml沸水搅拌溶解，趁热加入替硝唑、氯化钠搅拌溶解，放冷过滤，由滤器加蒸镏水至全量，搅匀即得。
3 含量测定
, 百拇医药
3.1 测定波长的选择 将氧氟沙星和替哨唑分别溶解在
3.5mmol/L的醋酸溶液中，在UV-2201分光光度计中扫描，得吸收光谱。从光谱图中可知：氧氟沙星在293.7nm处有最大吸收峰，替硝唑的等吸收波长为338.0nm；替硝唑的最大吸收峰为317.4nm，氧氟沙星的等吸收波长为242.9nm；滴鼻液中其他成分在此范围内无吸收。故选定氧氟沙星测定波长为293.7nm，参比波长为338.0nm；替硝唑测定波长为317.4nm，参比波长为242.9nm。
3.2 工作曲线制备 称取氧氟沙星100mg，替硝唑100mg，分别置于1000ml量瓶中，用3.5mmol/L醋酸溶解并稀释至刻度，分别取上述试液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0ml于50ml量瓶中，加3.5mmol/L醋酸溶液至刻度。用UV-2201分光光度计在波长293.7、338.0、317.4、242.9nm处测定吸光度。令氧氟沙星△A1=A293.7nm-A338nm；替硝唑△A2=A317.4nm-A242.9nm。以△A为Y，试药浓度为X，计算回归方程：氧氟沙星Y=0.0662 X-0.0053， r=0.9999；替硝唑 Y=0.0217 X-0.0017， r=0.9999
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3.3 样品测定方法 在50ml量瓶中加入复方氧氟沙星滴鼻液1.0ml,用3.5mmol/L醋酸溶液稀释至刻度，混匀后取2.0ml置25ml量瓶中，再以3.5mmol/L醋酸稀释至刻度。用UV-2201分光光度计在波长 293.7、338.0、317.4、242.9nm处测定吸光度。计算△A1、△A2，并代入各自回归方程求出含量。
3.4 回收率试验 模拟处方比例制成模拟液，按样品测定方法测定，计算回收率。氧氟沙星平均回收率为99.5%，CV为1.2%(n=4)；替硝唑平均回收率为100.3%，CV为0.97%(n=4)。
4 稳定性试验
4.1 留样观察 将复方氧氟沙星滴鼻液置于实验温度(25℃，0℃)条件下，1周后观察，结果无颜色变化、结晶析出。
4.2 有效期观察 采用初均速法[2]，取复方氧氟沙星滴鼻液30支，分6组分别置于不同温度恒温水浴锅内加热一定时间，取出冰浴冷却后按测定方法测定各自含量，结果见表1。
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表1 不同温度氧氟沙星分解的影响 序号
温度(℃)
1/T
时间(h)
相对含量(%)
1
60
0.003003
18
99.89
2
70
0.002915
, 百拇医药
16
99.86
3
75
0.002873
16
99.80
4
80
0.002832
14
99.74
5
, http://www.100md.com
85
0.002793
13
99.67
6
90
0.002754
12
99.53
初均速根据V0i=(C0-Ci)/t计算。C0为加热前药物含量，Ci为恒温加热t小时后的药物含量，t为加热时间(h),根据表中数据计算不同温度下的初均速，将1gV0i对1/T进行直线回归，方程为1gV0i=7.5898-3285.36/T,r=0.9859,推算出室温有效期为3年。
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5 刺激性实验
将复方氧氟沙星滴鼻液和其赋形剂分别滴入家兔鼻子，每小时滴1次，连续滴5次，24小时后处死兔子，解剖观察鼻粘膜，结果均无充血、红肿现象。
6 体外抑菌试验
取21株金黄色葡萄球菌(其中20株从临床标本分离，1株为ATCC 25923标准菌株)，用微量肉汤稀释法测定复方氧氟沙星滴鼻液的最低抑菌浓度，测得最低抑菌浓度为
0.5μg/L±0.1μg/L(
±s)，显示复方氧氟沙星滴鼻液对金黄色葡萄球菌的体外抑菌试验敏感。
7 临床应用
7.1 病例选择 选择慢性鼻炎及慢性副鼻窦炎105例，随机分成两组，其中复方氧氟沙星滴鼻液组(A组)65例，呋麻滴鼻剂组(B组)40例。
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7.2 治疗方法 每日滴鼻4次，每次3～4滴，2周为一个疗程，共3个疗程。
7.3 疗效标准及治疗结果 治愈：脓涕及鼻塞消失，低试阴性，好转：脓涕消失、鼻塞明显好转、但低试仍有少量粘性分泌物，无效：临床症状无改变。治疗结果表明复方氧氟沙星滴鼻液组治愈例数明显优于呋麻滴鼻剂组(P<0.05)，结果见表2。
表2 复方氧氟沙星滴鼻液组和呋麻滴鼻剂组疗效比较
总例数
治愈例数
好转例数
无效例数
A组
65
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46
17
2
B组
40
19
16
5
8 讨论8.1 氧氟沙星微溶于水，按文献[3]溶解氧氟沙星制成的溶液用于滴鼻刺激性较大，病人不愿使用。经反复试验，将氧氟沙星与1mol/L醋酸溶液搅成糊状，用沸水溶解，制成溶液几乎无刺激性，病人乐于接受，且pH值稳定在6.0左右，不用调节pH值即符合滴鼻液的酸碱范围。
8.2 鼻咽部以金黄色葡萄球菌感染为主，目前常用的呋麻滴鼻液抗菌作用不强，抗菌谱也较窄，且易引起过敏反应或多发性神经炎[1]。因此本处方选用抗菌新药氧氟沙星为主药，它不仅对金葡萄有很强的抗菌力，且具有广谱、高效、低毒等特性。据报道，鼻炎和副鼻窦炎患者分泌物厌氧菌培养阳性率达61%，可见厌氧菌感染率也很高，替硝唑对厌氧菌有特效，故将氧氟沙星与替硝唑联合用药。
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8.3 氧氟沙星、替硝唑紫外吸收光谱重叠，故本文采用双波长分光光度法同时测定滴鼻液中的氧氟沙星和替硝唑两组分含量，方法简便，结果满意。
作者简介：支爱玉(1967-)，女，浙江平阳人，温州医学院附属第一医院药剂科主管药师。
参考文献
[1] 赵蓉蓉，董成化，郭诗玖，等.新麻滴鼻剂的抗菌作用及稳定性研究[J].中国药学杂志，1990，2(12)：725.
[2] 庞贻慧，鲁纯素.药物稳定性预测方法[M].北京：人民卫生出版社，1984.76.
[3] 中华人民共和国卫生部.中国医院制剂规范[M].第2版.北京：中国医药科技出版社，1995.175.
收稿日期：1999-04-30
修回日期：2000-01-17, http://www.100md.com
单位：支爱玉(温州医学院附属第一医院，浙江 温州 325000)；黄素慧(苍南县人民医院，浙江 温州 325800)；李东(温州医学院 检验医学系，浙江 温州 325000)
关键词：氧氟沙星；替硝唑；滴鼻液
温州医学院学报000243 [摘 要] 目的:研制一种广谱、高效、低毒的新型滴鼻剂。 方法:采用溶解法配制复方氧氟沙星滴鼻液，用线性回归法测定其稳定性。 结果:复方氧氟沙星滴鼻液治疗鼻炎、副鼻窦炎有效率达96.9%，制剂有效期为3年。结论:此滴鼻液疗效良好，制剂稳定，刺激性小。
[中图分类号] R944.1 [文献标识码] B [文章编号] 1000-2138(2000)02-0169-02
目前用于治疗鼻炎、副鼻窦炎的滴鼻液种类较单一，常用的呋麻滴鼻剂抗菌力不强，且易引起过敏反应或多发性神经炎等[1]。鉴于鼻咽部感染以金黄色葡萄球菌为主且多伴有厌氧菌感染，我们以氧氟沙星和替硝唑为主药，研制了复方氧氟沙星滴鼻液，用于治疗鼻炎、副鼻窦炎，取得明显的疗效。
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1 仪器和药物
1.1 仪器 UV-2201自记录式紫外可见分光光度计(日本岛津)；电热恒温水浴锅(上海医疗器械五厂)；隔水式电热恒温培养箱(嘉兴新塍电器厂)。
1.2 药物 氧氟沙星(江苏昆山制药厂)；替硝唑(广西河池制药厂)。
2 处方及制备工艺
2.1 处方 氧氟沙星3.0g，替硝唑3.0g，醋酸溶液(1mol/L)3.5ml，氯化钠8g，加蒸镏水至1L。
2.2 制备 称取氧氟沙星置烧杯中，加入1mol/L醋酸溶液调成糊状，加入800ml沸水搅拌溶解，趁热加入替硝唑、氯化钠搅拌溶解，放冷过滤，由滤器加蒸镏水至全量，搅匀即得。
3 含量测定
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3.1 测定波长的选择 将氧氟沙星和替哨唑分别溶解在
3.5mmol/L的醋酸溶液中，在UV-2201分光光度计中扫描，得吸收光谱。从光谱图中可知：氧氟沙星在293.7nm处有最大吸收峰，替硝唑的等吸收波长为338.0nm；替硝唑的最大吸收峰为317.4nm，氧氟沙星的等吸收波长为242.9nm；滴鼻液中其他成分在此范围内无吸收。故选定氧氟沙星测定波长为293.7nm，参比波长为338.0nm；替硝唑测定波长为317.4nm，参比波长为242.9nm。
3.2 工作曲线制备 称取氧氟沙星100mg，替硝唑100mg，分别置于1000ml量瓶中，用3.5mmol/L醋酸溶解并稀释至刻度，分别取上述试液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0ml于50ml量瓶中，加3.5mmol/L醋酸溶液至刻度。用UV-2201分光光度计在波长293.7、338.0、317.4、242.9nm处测定吸光度。令氧氟沙星△A1=A293.7nm-A338nm；替硝唑△A2=A317.4nm-A242.9nm。以△A为Y，试药浓度为X，计算回归方程：氧氟沙星Y=0.0662 X-0.0053， r=0.9999；替硝唑 Y=0.0217 X-0.0017， r=0.9999
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3.3 样品测定方法 在50ml量瓶中加入复方氧氟沙星滴鼻液1.0ml,用3.5mmol/L醋酸溶液稀释至刻度，混匀后取2.0ml置25ml量瓶中，再以3.5mmol/L醋酸稀释至刻度。用UV-2201分光光度计在波长 293.7、338.0、317.4、242.9nm处测定吸光度。计算△A1、△A2，并代入各自回归方程求出含量。
3.4 回收率试验 模拟处方比例制成模拟液，按样品测定方法测定，计算回收率。氧氟沙星平均回收率为99.5%，CV为1.2%(n=4)；替硝唑平均回收率为100.3%，CV为0.97%(n=4)。
4 稳定性试验
4.1 留样观察 将复方氧氟沙星滴鼻液置于实验温度(25℃，0℃)条件下，1周后观察，结果无颜色变化、结晶析出。
4.2 有效期观察 采用初均速法[2]，取复方氧氟沙星滴鼻液30支，分6组分别置于不同温度恒温水浴锅内加热一定时间，取出冰浴冷却后按测定方法测定各自含量，结果见表1。
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表1 不同温度氧氟沙星分解的影响 序号
温度(℃)
1/T
时间(h)
相对含量(%)
1
60
0.003003
18
99.89
2
70
0.002915
, 百拇医药
16
99.86
3
75
0.002873
16
99.80
4
80
0.002832
14
99.74
5
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85
0.002793
13
99.67
6
90
0.002754
12
99.53
初均速根据V0i=(C0-Ci)/t计算。C0为加热前药物含量，Ci为恒温加热t小时后的药物含量，t为加热时间(h),根据表中数据计算不同温度下的初均速，将1gV0i对1/T进行直线回归，方程为1gV0i=7.5898-3285.36/T,r=0.9859,推算出室温有效期为3年。
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5 刺激性实验
将复方氧氟沙星滴鼻液和其赋形剂分别滴入家兔鼻子，每小时滴1次，连续滴5次，24小时后处死兔子，解剖观察鼻粘膜，结果均无充血、红肿现象。
6 体外抑菌试验
取21株金黄色葡萄球菌(其中20株从临床标本分离，1株为ATCC 25923标准菌株)，用微量肉汤稀释法测定复方氧氟沙星滴鼻液的最低抑菌浓度，测得最低抑菌浓度为
0.5μg/L±0.1μg/L(
±s)，显示复方氧氟沙星滴鼻液对金黄色葡萄球菌的体外抑菌试验敏感。7 临床应用
7.1 病例选择 选择慢性鼻炎及慢性副鼻窦炎105例，随机分成两组，其中复方氧氟沙星滴鼻液组(A组)65例，呋麻滴鼻剂组(B组)40例。
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7.2 治疗方法 每日滴鼻4次，每次3～4滴，2周为一个疗程，共3个疗程。
7.3 疗效标准及治疗结果 治愈：脓涕及鼻塞消失，低试阴性，好转：脓涕消失、鼻塞明显好转、但低试仍有少量粘性分泌物，无效：临床症状无改变。治疗结果表明复方氧氟沙星滴鼻液组治愈例数明显优于呋麻滴鼻剂组(P<0.05)，结果见表2。
表2 复方氧氟沙星滴鼻液组和呋麻滴鼻剂组疗效比较
总例数
治愈例数
好转例数
无效例数
A组
65
, 百拇医药
46
17
2
B组
40
19
16
5
8 讨论8.1 氧氟沙星微溶于水，按文献[3]溶解氧氟沙星制成的溶液用于滴鼻刺激性较大，病人不愿使用。经反复试验，将氧氟沙星与1mol/L醋酸溶液搅成糊状，用沸水溶解，制成溶液几乎无刺激性，病人乐于接受，且pH值稳定在6.0左右，不用调节pH值即符合滴鼻液的酸碱范围。
8.2 鼻咽部以金黄色葡萄球菌感染为主，目前常用的呋麻滴鼻液抗菌作用不强，抗菌谱也较窄，且易引起过敏反应或多发性神经炎[1]。因此本处方选用抗菌新药氧氟沙星为主药，它不仅对金葡萄有很强的抗菌力，且具有广谱、高效、低毒等特性。据报道，鼻炎和副鼻窦炎患者分泌物厌氧菌培养阳性率达61%，可见厌氧菌感染率也很高，替硝唑对厌氧菌有特效，故将氧氟沙星与替硝唑联合用药。
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8.3 氧氟沙星、替硝唑紫外吸收光谱重叠，故本文采用双波长分光光度法同时测定滴鼻液中的氧氟沙星和替硝唑两组分含量，方法简便，结果满意。
作者简介：支爱玉(1967-)，女，浙江平阳人，温州医学院附属第一医院药剂科主管药师。
参考文献
[1] 赵蓉蓉，董成化，郭诗玖，等.新麻滴鼻剂的抗菌作用及稳定性研究[J].中国药学杂志，1990，2(12)：725.
[2] 庞贻慧，鲁纯素.药物稳定性预测方法[M].北京：人民卫生出版社，1984.76.
[3] 中华人民共和国卫生部.中国医院制剂规范[M].第2版.北京：中国医药科技出版社，1995.175.
收稿日期：1999-04-30
修回日期：2000-01-17, http://www.100md.com