正电子发射计算机断层显像/18F-多巴胺受体显像和血浆18F-多巴放射性测定早期诊断帕金森病的实验研究
作者：王荣福 C Loc'h B Mazire
单位：北京医科大学第一医院核医学科，北京 100034；C Loc'h B Mazière：法国原子能研究院SHFJ
关键词：受体；多巴胺；多巴；诊断应用；体层摄影术；发射型计算机；帕金森病；诊断
北京医科大学学报990123 摘 要 目的：从受体水平上为早期诊断和研究帕金森病(Parkinson disease, PD)提供依据。方法：对2只正常对照猴和12只MPTP猴进行正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography, PET)脑多巴胺受体显像，并在注药后不同时间测定血浆未代谢18F-多巴。结果：MPTP猴不论有无锥体外系症状或体征，PET受体影像纹状体放射性分布较对照组皆明显减淡或缺损，示踪剂在纹状体特异性结合时间-放射性曲线呈明显减低。在各个时间点测得血浆未代谢18F-多巴皆高于对照组。结论：PET/18F-多巴胺受体显像和血浆18F-多巴放射性测定可用于临床型和亚临床型PD及其同类疾病的早期诊断和研究。
, 百拇医药
中国图书资料分类法分类号 R742.5
Experimental studies of early diagnosis of
parkinson disease using positron emission tomography/18F-dopamine receptor imaging
and measurement of 18 F-dopa radioactivity in plasma
WANG Rong-Fu#, C Loc'h, B Mazière.
(#Department of Nuclear Medicine, the First Hospital , Beijing Medical University, Beijing 100034)
, 百拇医药
MeSH Receptors, dopamine Dopa/diag use Tomography, emission-computed Parkinson disease/diag
ABSTRACT Objective: To provide evidence for the early diagnosis and research for Parkinson disease (PD) from the receptor level. Methods: 2 controls and 12 1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine (MPTP) -treated monkeys were performed with positron emission tomography (PET) cerebral dopamine receptor imaging, and the unchanged 18 F-dopa in plasma was measured at different intervals after administration. Results: In MPTP-treated monkeys with or without the development of extrapyramidal signs and symptoms, the data obtained with PET receptor imaging demonstrated an evident diminution or defect of 18 F-dopa radioactive accumulation on striatum compared with the controls, and an apparent reduction of specifically bound radiotracer on striatum time-radioactivity curve. The unchanged 18 F-dopa in plasma determined at various intervals in MPTP-treated monkeys was higher than that in the controls. Conclusion: The proposed approach can be used in the early diagnosis and research for clinical and subclinical PD and the similar disorders as well.
, http://www.100md.com
(J Beijing Med Univ, 1999,31:76-78)
近年来，由于各种放射性标记配体问世，正电子发射型计算机断层显像(positron emission tomography, PET)脑神经受体显像引起人们极大兴趣，其中对多巴胺受体显像研究比较活跃，并取得了一定成果[1,2]。PET/18F-多巴用于动物和人脑多巴胺显像国外已有报道，但显像的同时测定血浆未代谢18F-多巴对亚临床型帕金森病(Parkinson disease, PD)作出早期诊断，尚未见报道。本工作用以上两种方法，通过1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP，一种具有高度选择性损害多巴胺神经元的化学毒性物质)制作模型(以下简称MPTP猴)[3]进行研究，探讨从受体水平早期诊断PD的可能性。
, http://www.100md.com
1 材料与方法
实验对象：猴子(10～15 kg)由法国原子能研究所(CEA，Saclay)动物部提供，所有动物实验按照法国或欧共体有关动物实验操作规程进行。2只对照猴，11只实验猴经静脉注射0.5 mg.kg-1 MPTP后3个月均无PD症状和体征出现，1只经静脉注射12.5 mg*kg-1 MPTP次日出现PD症状和体征。
试剂和显像仪器：所用的化学试剂均购于Aldrich公司。显像仪器用西门子公司带飞行时间(ECAT/B935)PET。
18F-多巴制备：L-多巴购于Sigma公司。发射正电子核素18F(T1/2=110 min)由本核医学中心(SHFJ-CEA，Orsay)放射化学实验室用加速器生产。6-18F-多巴制备根据Adam等[4]方法并加以改良，用18F-乙酰经亲电子氟化反应获取放化纯度大于99%和高比活度(37～74 TBq.mmol-1)18F-多巴，其各种理化性能和药理作用均符合美国药典要求。
, http://www.100md.com
显像和血浆18F-多巴放射性测量方法：实验动物空腹6 h，静注50 mg苯巴比妥钠麻醉后将头部固定在PET检查床上。充分暴露双侧股静脉并放置插管，由一侧股静脉快速注入200MBq18F-多巴后即刻连续采集10帧(每帧90 s)，9帧(每帧5 min)，6帧(每帧10 min)头部显像。影像经处理、重建获得断层图像，并通过计算机在纹状体设置感兴趣区(region of interest, ROI)，将计数换算成放射性浓度(Bq.ml-1)，从而获得纹状体ROI 18F-多巴胺特异性结合时间-放射性曲线。同时由另一侧股静脉分别在注药后5、10、20、30、45和60 min取2 ml血、经抗凝、离心、分别吸取0.2 ml血浆经固相抽提法(solid-phase extraction, SPE)或薄层层析法(thin layer chromatography, TLC)测定未代谢18F-多巴的放射性占未经处理0.2 ml血中总放射性的百分比[5]。每一时间点的测量结果均为3个样品的平均值。
, 百拇医药
2 结果
静脉注射后60 min对照猴的PET断层影像可见脑内富集多巴胺受体的纹状体内放射性浓集，分布均匀，两侧对称，轮廓清晰(图1A)。纹状体内 18F-多巴胺结合时间-放射性曲线示注药后18F-多巴浓度达2.5×104 Bq.ml-1，继而略降低，尔后曲线处于较恒定状态(1.9×104 Bq.ml-1)。
11只无PD症状和体征的MPTP猴的PET影像皆表现为纹状体放射性较对照猴明显减少，影像轮廓不清楚(图1B)。其中ROI 18F-多巴胺时间-放射性曲线明显低下。注药后纹状体ROI18F-多巴胺仅为1.7×104 Bq.ml-1，随后逐渐下降，仅为8.7×103 Bq.ml-1。
, 百拇医药
图1 对照猴(A)和MPTP猴(亚临床型，B)
脑多巴胺受体断层影像
Figure 1 Cerebral dopamine receptor tomography for
controls (A) and MPTP-treated monkeys (subclinical type, B)
1只有PD症状和体征的MPTP猴纹状体的放射性分布较无症状的MPTP猴明显减低，几乎呈缺如。
对照猴和MPTP猴注射后不同间隔血浆中未代谢18F-多巴胺的情况见表1。可见注药后对照和MPTP猴血浆中未代谢18F-多巴胺放射性存在差别。MPTP猴血浆中未代谢18F-多巴胺放射性在各个时间点均较对照组高，其中1只有PD症状和体征的MPTP猴更为明显。这些结果与PET显示纹状体放射性分布、纹状体ROI 18F-多巴胺与受体特异性结合分布呈负相关(Y=98.2-14.2X,r=-0.997)。
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3 讨论
1979年Eckelman等人提出了放射性核素受体显像理论，揭开了核医学神经受体显像的新篇章。1979年Comar等[6]和1983年Wagner等[7]先后分别用11C-Flumitrazepan和11C-Spiperone成功地进行了猴子苯并二氮杂
和人体中枢神经系统多巴胺D2受体PET显像。迄今由于示踪剂和核显像仪器发展，核医学在神经受体显像领域占据了独特优势，国外已广泛用于临床研究。PET多巴胺受体显像已广泛用于评价、观察动物和人脑突触前多巴胺功能变化，大量有关18F-多巴胺代谢动力学及生理数学模型的研究进展使该技术日趋完善和成熟，为临床研究提供了重要的方法。本研究中1只有PD症状和体征的MPTP猴的PET影像示纹状体放射性分布较对照明显减淡、影像轮廓模糊、示踪剂以比较快的速度从纹状体多巴胺受体特异性结合部位清除。11只无症状MPTP猴给药后3个月PET影像示纹状体放射性分布较对照明显减淡，这组猴PET影像之间比较未见明显区别，可能与严格控制投给MPTP剂量和显像条件有关。这一结果表明，PET多巴胺受体显像可以无创性早期发现亚临床PD病人，为治疗决策提供依据。
, 百拇医药
表1 对照猴和MPTP猴在不同时间点测得血浆中
未代谢18F-多巴放射性(
±s)
Table 1 Measurement of unchanged 18F-dopa radioactivity
in plasma at intervals after injection
in controls and MPTP-treated monkeys(±s)
/% t/min
, 百拇医药
Control
(n=2)
Monkey without
PD(n=11)
Monkey with
PD(n=1)
5
72.5±1.3
82.1±1.6
95.3
10
52.2±0.5
, 百拇医药
63.5±0.5
81.4
20
32.1±0.8
45.4±1.3
68.7
30
24.7±0.5
34.9±1.7
46.2
45
18.3±1.8
25.2±2.5
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35.4
60
14.2±0.3
23.5±3.0
25.6
t,intervals postinjection.
18F-多巴为L-多巴的类似物，它能透过血脑屏障进入脑内，在纹状体经摄取、储存、释放以及与多巴胺受体进行特异性结合而发挥生理效应。根据6-18F-多巴在纹状体摄取和清除速率及其在中枢和外周血中代谢变化的规律，可直接或间接了解中枢神经系统多巴胺受体功能和活力，从而有助于对累及多巴胺系统脑功能活动疾患的诊断。本研究发现，12只MPTP猴在不同时间点测定的血浆未代谢 18F-多巴放射性均较对照组高，表明除1只接受较大剂量MPTP(12.5 mg*kg-1)猴外，其余11只猴(0.5 mg*kg-1体重)在毒性环境下尽管未出现锥体外系的症状和体征，但黑质纹状体多巴胺通路代谢功能已经紊乱，导致纹状体多巴胺受体数目、密度和功能减低，从而表现对18F-多巴胺摄取速率减少、清除加快，即特异性结合减少。可见在进行脑受体显像的同时，测定血浆未代谢放射性配体的变化，可获取更多有关脑受体特异性结合参数。单独测定也可作为一种初筛方法。本实验采用TLC和SPE两种方法测定动物血浆未代谢18F-多巴胺放射性，两种结果具有良好的相关性(r=0.961)[8]。由于SPE方法更为简便、快速、结果可靠，可望代替昂贵、费时的高压液相，并在PET神经受体显像的同时提供附加信息[9]。本技术现已成为法国核医学中心(CEA-DVS-SHJF，Orsay)临床研究的常规方法[10]。
, http://www.100md.com
(本研究在法国原子能研究院SHFJ完成。)
参考文献
1 Volkow ND, Fowler JS, Gatley SJ, et al. PET evaluation of the dopamine system of the human brain. J Nucl Med, 1996,37:1242-1256
2 Ginovart N, Lundin A, Farde L, et al. PET study of the pre-and post-synaptic dopaminergic markers for the neurodegenerative process in Huntington's disease. Brain, 1997,120:503-514
3 Doudet DJ, Miyake H, Mclellan CA, et al. 6-18F-Dopa and clinically normal MPTP-treated rhesus monkeys. Exp Brain Res, 1989,78:69-80
, http://www.100md.com
4 Adam MJ, Jivan S. Synthesis and purification of L-6-[18F]fluorodopa. Appl Radiat Isot, 1988,39:1203-1208
5 Loc'h C, Wang RF, Mazière B. Measurement of 18F-Fluoro-Dopa metabolism in plasma using radio-TLC analysis. J Labelled Compds Radiopharma, 1993,32(Suppl):535-536
6 Comar D, Mazière M, Codot JM, et al. Visualization of 11C-Flumitrazepan displacement in the brain of live baboon. Nature, 1979,280:329-331
, http://www.100md.com
7 Wagner HN, Burns HD, Dannals RF, et al. Imaging DA receptors in the human brain by PET. Science, 1983,221:1264-1266
8 Wang RF, Loc'h C, Mazière B. Estimation of combinated radio-analytical technique with brain PET study in determining 18F-DOPA metabolism in man. BJR, 1993,66(Suppl):35
9 Wang RF, Loc'h C, Mazière B. Determination of unchanged [18F]DOPA in human and non-human primate plasma during PET studies: A new solid-phase extraction method comparable to radio-thin-layer chromatography analysis. J Chromatogr B, 1997,693:265-270
10 Delforge J, Pappata S, Samson Y, et al. In vivo quantification of benzodiazepine receptors in human brain. J Nucl Med, 1993,34(Suppl):109
(1998-04-06收稿), http://www.100md.com
单位：北京医科大学第一医院核医学科，北京 100034；C Loc'h B Mazière：法国原子能研究院SHFJ
关键词：受体；多巴胺；多巴；诊断应用；体层摄影术；发射型计算机；帕金森病；诊断
北京医科大学学报990123 摘 要 目的：从受体水平上为早期诊断和研究帕金森病(Parkinson disease, PD)提供依据。方法：对2只正常对照猴和12只MPTP猴进行正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography, PET)脑多巴胺受体显像，并在注药后不同时间测定血浆未代谢18F-多巴。结果：MPTP猴不论有无锥体外系症状或体征，PET受体影像纹状体放射性分布较对照组皆明显减淡或缺损，示踪剂在纹状体特异性结合时间-放射性曲线呈明显减低。在各个时间点测得血浆未代谢18F-多巴皆高于对照组。结论：PET/18F-多巴胺受体显像和血浆18F-多巴放射性测定可用于临床型和亚临床型PD及其同类疾病的早期诊断和研究。
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中国图书资料分类法分类号 R742.5
Experimental studies of early diagnosis of
parkinson disease using positron emission tomography/18F-dopamine receptor imaging
and measurement of 18 F-dopa radioactivity in plasma
WANG Rong-Fu#, C Loc'h, B Mazière.
(#Department of Nuclear Medicine, the First Hospital , Beijing Medical University, Beijing 100034)
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MeSH Receptors, dopamine Dopa/diag use Tomography, emission-computed Parkinson disease/diag
ABSTRACT Objective: To provide evidence for the early diagnosis and research for Parkinson disease (PD) from the receptor level. Methods: 2 controls and 12 1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine (MPTP) -treated monkeys were performed with positron emission tomography (PET) cerebral dopamine receptor imaging, and the unchanged 18 F-dopa in plasma was measured at different intervals after administration. Results: In MPTP-treated monkeys with or without the development of extrapyramidal signs and symptoms, the data obtained with PET receptor imaging demonstrated an evident diminution or defect of 18 F-dopa radioactive accumulation on striatum compared with the controls, and an apparent reduction of specifically bound radiotracer on striatum time-radioactivity curve. The unchanged 18 F-dopa in plasma determined at various intervals in MPTP-treated monkeys was higher than that in the controls. Conclusion: The proposed approach can be used in the early diagnosis and research for clinical and subclinical PD and the similar disorders as well.
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(J Beijing Med Univ, 1999,31:76-78)
近年来，由于各种放射性标记配体问世，正电子发射型计算机断层显像(positron emission tomography, PET)脑神经受体显像引起人们极大兴趣，其中对多巴胺受体显像研究比较活跃，并取得了一定成果[1,2]。PET/18F-多巴用于动物和人脑多巴胺显像国外已有报道，但显像的同时测定血浆未代谢18F-多巴对亚临床型帕金森病(Parkinson disease, PD)作出早期诊断，尚未见报道。本工作用以上两种方法，通过1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP，一种具有高度选择性损害多巴胺神经元的化学毒性物质)制作模型(以下简称MPTP猴)[3]进行研究，探讨从受体水平早期诊断PD的可能性。
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1 材料与方法
实验对象：猴子(10～15 kg)由法国原子能研究所(CEA，Saclay)动物部提供，所有动物实验按照法国或欧共体有关动物实验操作规程进行。2只对照猴，11只实验猴经静脉注射0.5 mg.kg-1 MPTP后3个月均无PD症状和体征出现，1只经静脉注射12.5 mg*kg-1 MPTP次日出现PD症状和体征。
试剂和显像仪器：所用的化学试剂均购于Aldrich公司。显像仪器用西门子公司带飞行时间(ECAT/B935)PET。
18F-多巴制备：L-多巴购于Sigma公司。发射正电子核素18F(T1/2=110 min)由本核医学中心(SHFJ-CEA，Orsay)放射化学实验室用加速器生产。6-18F-多巴制备根据Adam等[4]方法并加以改良，用18F-乙酰经亲电子氟化反应获取放化纯度大于99%和高比活度(37～74 TBq.mmol-1)18F-多巴，其各种理化性能和药理作用均符合美国药典要求。
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显像和血浆18F-多巴放射性测量方法：实验动物空腹6 h，静注50 mg苯巴比妥钠麻醉后将头部固定在PET检查床上。充分暴露双侧股静脉并放置插管，由一侧股静脉快速注入200MBq18F-多巴后即刻连续采集10帧(每帧90 s)，9帧(每帧5 min)，6帧(每帧10 min)头部显像。影像经处理、重建获得断层图像，并通过计算机在纹状体设置感兴趣区(region of interest, ROI)，将计数换算成放射性浓度(Bq.ml-1)，从而获得纹状体ROI 18F-多巴胺特异性结合时间-放射性曲线。同时由另一侧股静脉分别在注药后5、10、20、30、45和60 min取2 ml血、经抗凝、离心、分别吸取0.2 ml血浆经固相抽提法(solid-phase extraction, SPE)或薄层层析法(thin layer chromatography, TLC)测定未代谢18F-多巴的放射性占未经处理0.2 ml血中总放射性的百分比[5]。每一时间点的测量结果均为3个样品的平均值。
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2 结果
静脉注射后60 min对照猴的PET断层影像可见脑内富集多巴胺受体的纹状体内放射性浓集，分布均匀，两侧对称，轮廓清晰(图1A)。纹状体内 18F-多巴胺结合时间-放射性曲线示注药后18F-多巴浓度达2.5×104 Bq.ml-1，继而略降低，尔后曲线处于较恒定状态(1.9×104 Bq.ml-1)。
11只无PD症状和体征的MPTP猴的PET影像皆表现为纹状体放射性较对照猴明显减少，影像轮廓不清楚(图1B)。其中ROI 18F-多巴胺时间-放射性曲线明显低下。注药后纹状体ROI18F-多巴胺仅为1.7×104 Bq.ml-1，随后逐渐下降，仅为8.7×103 Bq.ml-1。
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图1 对照猴(A)和MPTP猴(亚临床型，B)
脑多巴胺受体断层影像
Figure 1 Cerebral dopamine receptor tomography for
controls (A) and MPTP-treated monkeys (subclinical type, B)
1只有PD症状和体征的MPTP猴纹状体的放射性分布较无症状的MPTP猴明显减低，几乎呈缺如。
对照猴和MPTP猴注射后不同间隔血浆中未代谢18F-多巴胺的情况见表1。可见注药后对照和MPTP猴血浆中未代谢18F-多巴胺放射性存在差别。MPTP猴血浆中未代谢18F-多巴胺放射性在各个时间点均较对照组高，其中1只有PD症状和体征的MPTP猴更为明显。这些结果与PET显示纹状体放射性分布、纹状体ROI 18F-多巴胺与受体特异性结合分布呈负相关(Y=98.2-14.2X,r=-0.997)。
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3 讨论
1979年Eckelman等人提出了放射性核素受体显像理论，揭开了核医学神经受体显像的新篇章。1979年Comar等[6]和1983年Wagner等[7]先后分别用11C-Flumitrazepan和11C-Spiperone成功地进行了猴子苯并二氮杂
和人体中枢神经系统多巴胺D2受体PET显像。迄今由于示踪剂和核显像仪器发展，核医学在神经受体显像领域占据了独特优势，国外已广泛用于临床研究。PET多巴胺受体显像已广泛用于评价、观察动物和人脑突触前多巴胺功能变化，大量有关18F-多巴胺代谢动力学及生理数学模型的研究进展使该技术日趋完善和成熟，为临床研究提供了重要的方法。本研究中1只有PD症状和体征的MPTP猴的PET影像示纹状体放射性分布较对照明显减淡、影像轮廓模糊、示踪剂以比较快的速度从纹状体多巴胺受体特异性结合部位清除。11只无症状MPTP猴给药后3个月PET影像示纹状体放射性分布较对照明显减淡，这组猴PET影像之间比较未见明显区别，可能与严格控制投给MPTP剂量和显像条件有关。这一结果表明，PET多巴胺受体显像可以无创性早期发现亚临床PD病人，为治疗决策提供依据。, 百拇医药
表1 对照猴和MPTP猴在不同时间点测得血浆中
未代谢18F-多巴放射性(
±s)Table 1 Measurement of unchanged 18F-dopa radioactivity
in plasma at intervals after injection
in controls and MPTP-treated monkeys(
±s)/% t/min
, 百拇医药
Control
(n=2)
Monkey without
PD(n=11)
Monkey with
PD(n=1)
5
72.5±1.3
82.1±1.6
95.3
10
52.2±0.5
, 百拇医药
63.5±0.5
81.4
20
32.1±0.8
45.4±1.3
68.7
30
24.7±0.5
34.9±1.7
46.2
45
18.3±1.8
25.2±2.5
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35.4
60
14.2±0.3
23.5±3.0
25.6
t,intervals postinjection.
18F-多巴为L-多巴的类似物，它能透过血脑屏障进入脑内，在纹状体经摄取、储存、释放以及与多巴胺受体进行特异性结合而发挥生理效应。根据6-18F-多巴在纹状体摄取和清除速率及其在中枢和外周血中代谢变化的规律，可直接或间接了解中枢神经系统多巴胺受体功能和活力，从而有助于对累及多巴胺系统脑功能活动疾患的诊断。本研究发现，12只MPTP猴在不同时间点测定的血浆未代谢 18F-多巴放射性均较对照组高，表明除1只接受较大剂量MPTP(12.5 mg*kg-1)猴外，其余11只猴(0.5 mg*kg-1体重)在毒性环境下尽管未出现锥体外系的症状和体征，但黑质纹状体多巴胺通路代谢功能已经紊乱，导致纹状体多巴胺受体数目、密度和功能减低，从而表现对18F-多巴胺摄取速率减少、清除加快，即特异性结合减少。可见在进行脑受体显像的同时，测定血浆未代谢放射性配体的变化，可获取更多有关脑受体特异性结合参数。单独测定也可作为一种初筛方法。本实验采用TLC和SPE两种方法测定动物血浆未代谢18F-多巴胺放射性，两种结果具有良好的相关性(r=0.961)[8]。由于SPE方法更为简便、快速、结果可靠，可望代替昂贵、费时的高压液相，并在PET神经受体显像的同时提供附加信息[9]。本技术现已成为法国核医学中心(CEA-DVS-SHJF，Orsay)临床研究的常规方法[10]。
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(本研究在法国原子能研究院SHFJ完成。)
参考文献
1 Volkow ND, Fowler JS, Gatley SJ, et al. PET evaluation of the dopamine system of the human brain. J Nucl Med, 1996,37:1242-1256
2 Ginovart N, Lundin A, Farde L, et al. PET study of the pre-and post-synaptic dopaminergic markers for the neurodegenerative process in Huntington's disease. Brain, 1997,120:503-514
3 Doudet DJ, Miyake H, Mclellan CA, et al. 6-18F-Dopa and clinically normal MPTP-treated rhesus monkeys. Exp Brain Res, 1989,78:69-80
, http://www.100md.com
4 Adam MJ, Jivan S. Synthesis and purification of L-6-[18F]fluorodopa. Appl Radiat Isot, 1988,39:1203-1208
5 Loc'h C, Wang RF, Mazière B. Measurement of 18F-Fluoro-Dopa metabolism in plasma using radio-TLC analysis. J Labelled Compds Radiopharma, 1993,32(Suppl):535-536
6 Comar D, Mazière M, Codot JM, et al. Visualization of 11C-Flumitrazepan displacement in the brain of live baboon. Nature, 1979,280:329-331
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7 Wagner HN, Burns HD, Dannals RF, et al. Imaging DA receptors in the human brain by PET. Science, 1983,221:1264-1266
8 Wang RF, Loc'h C, Mazière B. Estimation of combinated radio-analytical technique with brain PET study in determining 18F-DOPA metabolism in man. BJR, 1993,66(Suppl):35
9 Wang RF, Loc'h C, Mazière B. Determination of unchanged [18F]DOPA in human and non-human primate plasma during PET studies: A new solid-phase extraction method comparable to radio-thin-layer chromatography analysis. J Chromatogr B, 1997,693:265-270
10 Delforge J, Pappata S, Samson Y, et al. In vivo quantification of benzodiazepine receptors in human brain. J Nucl Med, 1993,34(Suppl):109
(1998-04-06收稿), http://www.100md.com