颞下颌关节紊乱病关节液中转化生长因子β1的检测
作者：方平科 马绪臣 马大龙 张震康 傅开元
单位：方平科 马绪臣 张震康 傅开元 北京医科大学口腔医学院口腔颌面外科，北京 100081；马大龙 基础医学院免疫学系
关键词：颞下颌关节疾病；骨关节炎；滑液；化学；转化生长因子；分析
北京医科大学学报990422 摘 要 目的：研究转化生长因子β1(transforming growth factor-β1， TGF-β1)在颞下颌关节紊乱病病因及发病机制中的作用。方法：采用夹心法酶联免疫吸附测定法对31侧颞下颌关节紊乱病患者及7侧健康志愿者的关节液进行了TGF-β1的检测。结果：7侧健康志愿者关节的关节液中未能检测到TGF-β1的存在。结构紊乱类14侧中只有4侧呈阳性结果，而骨关节病类17侧中有16侧检测到TGF-β1的存在，二者的差异具有显著性。健康志愿者的关节液中TGF-β1水平与颞下颌关节紊乱病患者关节液TGF-β1水平差异也呈显著性。结论：TGF-β1在颞下颌关节紊乱病尤其是骨关节病类的病因及发病机制中可能起着重要作用。
, 百拇医药
中国图书资料分类法分类号 R782.6
Detection of transforming growth factor-β1 in the synovial fluid
of patients with temporomandibular disorders
FANG Ping-Ke#, MA Xu-Chen, MA Da-Long, ZHANG Zhen-Kang, FU Kai-Yuan
(#Department of Oral and Maxillofacial Surgery, School of Stomatology, Beijing Medical University, Beijing 100081)
ABSTRACT Objective： To examine the presence of transforming growth factor-β1 (TGF-β1) in the synovial fluid (SF) of patients with temporomandibular disorders (TMD). Methods：The synovial fluid samples were obtained from 14 temporomandibular joints (TMJ) of 12 patients with TMJ internal derangement (ID) and 17 TMJ of 15 patients with TMJ osteoarthrosis (OA). 7 synovial fluid samples of TMJ of 4 asymptomatic donors served as normal controls. The concentration of TGF-β1 was detected with the sensitive and specific sandwich enzyme-linked immunosorbent assay (Sandwich-ELISA). Results： TGF-β1 could not be detected in 7 normal controls, whereas the TGF-β1 concentration in SF of patients with ID and OA was detectable. The level of TGF-β1 in TMD SF was significantly different from those of normal controls. Although 16 out of 17 samples of OA had the detectable level, only 4 out of 14 samples of ID displayed detectable level of TGF-β1. The TGF-β1 level of SF of patients with ID and those of OA were significantly different. Conclusion： These results demonstrate that TGF-β1 probably plays an important role in the etiology and pathogenesis of osteoarthritis.
, 百拇医药
MeSH Temporomandibular joint diseases Osteoarthritis Synovial fluid/chem Transforming growth factor/anal
转化生长因子β1(transforming growth factor-β1， TGF-β1)是TGF-β超家族的重要成员。在细胞外基质蛋白质表达方面，TGF-β1通过上调纤维连接蛋白、胶原(Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅹ、Ⅺ型)、蛋白多糖、肌腱蛋白、骨连接蛋白、骨桥蛋白、血小板反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1)及组织金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases, TIMP)的合成以及下调胶原酶、基质溶素、纤溶酶原激活物(plasminogen activator, PA)的合成来增加细胞外基质的合成[1～3]。
, 百拇医药
为研究TGF-β1在颞下颌关节紊乱病病因及发病机制中的作用，本研究采用了高敏感度、高特异性的夹心法酶联免疫吸附测定(Sandwich-ELISA)测量了TGF-β1在颞下颌关节骨关节病(temporomandibular joint osteoarthrosis, TMJ OA)滑液(synovial fluid, SF)中的存在，并探讨TGF-β1与骨关节病中骨质改变的关系。
1 材料与方法
1.1 收集关节液
31侧颞下颌关节紊乱病的SF取自我院颞下颌关节病诊治中心进行关节造影及关节镜手术的27例患者，7侧对照组关节液取自4名健康志愿者。疾病分类标准采用马绪臣等[4]提出的分类方法。诊断依据临床检查及X线检查结果(包括髁突经咽侧位片、许勒位片及关节造影检查)。全部病例均行常规关节上腔穿刺，回吸无血，注入2 ml无菌生理盐水，连续注入、冲洗、回吸3次，获得关节冲洗液1.0～1.8 ml，离心(1 000 r/min，30 min)后取上清，于-70 ℃冻存待测。
, 百拇医药
1.2 激活TGF-β1
取样品40 μl放入0.5 ml的薄壁透明管中，加入40 μl 2.5 mol.L-1乙酸与10 mol.L-1尿素的混合液，混匀，室温下静置10 min，以便彻底激活TGF-β1。然后用40 μl含有2.7 mol.L-1 NaOH的6 mol.L-1 HEPES中和。最后每管中加入测定稀释液RD6M 360 μl，混匀后待测。
1.3 Sandwich-ELISA测定样品中TGF-β1浓度
实验操作严格按照Quantikine Human TGF-β1 Immunoassay Kit (R&D systems, Inc., minnea-polis, MN)操作程序进行：首先将标准品进行溶解并倍比稀释;然后将预备好的标准品、样品(38侧，其中含31侧患者样品，7侧健康对照样品)用8道移液器移入预先包被有TGF-β可溶性Ⅱ型受体的微孔板中，每孔200 μl，每个标准品、样品设两个重复孔；用不含标准品及样品的测定稀释液RD6M作为零对照(两个重复孔)。室温下静置3 h，洗涤3次。然后，加200 μl的酶标抗体(偶联辣根过氧化物酶的抗TGF-β1 多克隆抗体)，室温下静置1.5 h，洗涤3次。再加200 μl的底物溶液(过氧化氢和四甲基联苯胺)，室温下静置20 min后加入50 μl 1 mol.L-1 H2SO4终止反应，30 min内用ELISA阅读计(Bio-Rad, Richmond, CA)测光密度D值(测定波长450 nm，参考波长570 nm)。试剂盒的最低检测质量浓度小于7 ng.L-1。
, http://www.100md.com
1.4 结果分析
取各标准品、样品及零对照重复孔的D平均值，然后将标准品、样品的D平均值分别减去零对照的平均值，得出各标准品、样品的D值。以X轴表示质量浓度，Y轴表示D值，将标准品的X值及Y值描绘在图上，取其直线部分，求出回归方程。将各样品的D值代入回归方程，求出质量浓度值。再把该值乘以稀释倍数12，得出关节冲洗液原始质量浓度。所有数值均采用
±s的表示方式；两组样本间比较采用Mann-Whitney U检验(Mann-Whitney U test)。
2 结果
2.1 临床资料
本研究的样品包括27例TMD患者31侧的SF及4名健康志愿者7侧的SF，共计31例38侧关节SF。其中结构紊乱类12例(14侧)：包括可复性关节盘前移位8例(9侧)，年龄21～58岁，平均33.25岁；不可复性关节盘前移位4例(5侧)，年龄17～45岁，平均26.25岁。X线片显示，所有结构紊乱类均无骨质改变。骨关节病类15例(17侧)：单纯关节盘穿孔者2例(3侧)，年龄分别为59、21岁，无骨质破坏；有明确骨关节病改变者13例(14侧)，年龄21～55岁，平均38岁，其中伴有关节盘穿孔者3例(3侧)；伴有结构紊乱者10例(11侧)。平片示骨质破坏吸收者3例(3侧)，示骨质增生者10例(11侧)。健康志愿者的双侧关节无任何临床症状及体征。
, 百拇医药
2.2 TGF-β1质量浓度测量
健康志愿者的滑液中不能检测到TGF-β1的存在，TMD患者关节液中TGF-β1的平均水平为(100±109) ng.L-1。TMD患者关节液的TGF-β1水平与健康志愿者滑液中TGF-β1水平之间的差异具有显著性(P<0.01)。图1显示了TGF-β1在TMJ结构紊乱及骨关节病患者滑液中的质量浓度变化。颞下颌关节结构紊乱患者的TGF-β1水平为(48±88) ng.L-1(n=14)，颞下颌关节骨关节病患者的TGF-β1水平为(144±108) ng/L-1 (n=17)；两者的差异具有显著性(P<0.01)。
3 讨论
在本研究中，我们首次检测了颞下颌关节病患者滑液中TGF-β1表达情况。
, 百拇医药
图1 TMJ结构紊乱和骨关节病患者滑液TGF-β1的浓度
Figure 1 The TGF-β1 levels in the SF of individual
patients with TMJ ID and OA
TGF-β对多种细胞类型都具有很强的增殖、分化、粘附等方面的调节效应。近年来的研究表明，TGF-β的生物学效应主要取决于下面的各个环节：(1)配体的存在形式，如是活性形式的或是潜在活性形式的TGF-β；(2)TGF-β受体的表达情况。在已知的Ⅰ-Ⅸ种类型受体中，Ⅰ和Ⅱ型是研究得最多而且最为透彻的两类受体，二者均为跨膜的丝氨酸/苏氨酸激酶，在TGF-β的信号传导中起着不可缺少的作用。该信号传导系统不同于已经发现的其它任何一种信号传导系统[5]；(3)SMADs及其它下游的信号传导分子[6～8]。这些分子的过度表达、表达不足或突变均可导致许多细胞的恶性转化[5～9]。尽管我们的初步研究表明，在颞下颌关节骨关节病SF中存在着低水平的TGF-β1，但是，大量的信号传导事件仍需进一步阐明。
, 百拇医药
研究发现，骨关节病组患者SF中17侧有16侧存在可检测的TGF-β1水平，而结构紊乱患者中14侧仅有4侧存在可检测的TGF-β1。个别结构紊乱患者存在较高水平TGF-β1的原因尚不明了。可能的解释为单纯依靠X线片来诊断骨关节病是不够的，即部分X线诊断为结构紊乱的患者, 很可能实际上已经是早期甚至是进展期的骨关节病患者。另外，还有人推测关节内压力的改变导致软骨细胞内TGF-β的释放，而释放的TGF-β对于维持胶原结构的内稳态起重要作用[10]。因此，结构紊乱组中TGF-β1升高的患者，很可能是软骨已发生破坏，而X线无法检出的骨关节病患者。
目前，骨关节病的诊断主要依赖于临床及影像诊断。然而许多患者在影像能够作出诊断之前，骨关节病已经发生、发展了很长时间。因此，寻找一种非侵袭性的探测亚临床骨关节病、评估疾病进展、检查治疗反应及估计预后的方法，将具有重要的临床意义。以往，人们主要寻找与软骨组成有关的标志，如硫酸角质素降解片段等。近年来，随着分子免疫学的飞速发展，细胞因子在骨关节病中的作用很快引起重视。在颞下颌关节骨关节病方面, 已有IL-1、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子在SF中被检出的报告，并初步揭示出他们与疾病的关系。TGF-β1作为一种免疫调节细胞因子，在许多方面不仅具有拮抗、抑制或调节促炎细胞因子的作用，而且起着维持软骨细胞内稳态的作用。它的检出在阐明颞下颌关节骨关节病的病因及发病机制方面具有重要意义。因此，TGF-β1有可能成为颞下颌关节骨关节病乃至整个骨关节病的重要诊断标志之一。
, http://www.100md.com
国家自然科学基金(39500163)资助项目。
参考文献
1 Massagué J. The transforming growth factor-β family. Annu Rev Cell Biol, 1990,6:598-641
2 Lotz M, Blanco FJ, von Kempis J, et al. Cytokine regulation of chondrocyte functions. J Rheumatol, 1995,22(suppl 43):104-108
3 Feldmann M, Brennan FM, Maini RN. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu Rev Immunol, 1996,14:397-440
, http://www.100md.com
4 马绪臣，张震康.颞下颌关节紊乱综合征的命名和诊断分类.中华口腔医学杂志， 1998,33:238-240
5 Attisano L, Wrana JL, López-Casillas F, et al. TGF-β receptors and actions. Biochem Biophys Acta, 1994,1222:71-80
6 Attisano L, Wrana JL. Signal transduction by members of transforming growth factor-β superfamily. Cytokine Growth Factor Rev, 1996,7:327-339
7 Derynck R, Feng XH. TGF-β receptor signaling. Biochem Biophys Acta, 1997,1333:F105-150
, 百拇医药
8 Padgett RW, Savage C, Das P. Genetic and biochemical analysis of TGF-β signal transduction. Cytokine Growth Factor Rev, 1997,8:1-9
9 Heldin C-H, Miyazono K, ten Dijke P. TGF-β signalling from cell membrane to nucleus through SMAD proteins. Nature, 1997,390:465-471
10 Venn G, Billingham MEJ, Hardingham TE. Increased proteoglycan synthesis in cartilage in experimental canine osteoarthritis does not reflect a permanent change in chondrocyte phenotype. Arthritis Rheum, 1995,38:525-532
(1998-08-28收稿), 百拇医药
单位：方平科 马绪臣 张震康 傅开元 北京医科大学口腔医学院口腔颌面外科，北京 100081；马大龙 基础医学院免疫学系
关键词：颞下颌关节疾病；骨关节炎；滑液；化学；转化生长因子；分析
北京医科大学学报990422 摘 要 目的：研究转化生长因子β1(transforming growth factor-β1， TGF-β1)在颞下颌关节紊乱病病因及发病机制中的作用。方法：采用夹心法酶联免疫吸附测定法对31侧颞下颌关节紊乱病患者及7侧健康志愿者的关节液进行了TGF-β1的检测。结果：7侧健康志愿者关节的关节液中未能检测到TGF-β1的存在。结构紊乱类14侧中只有4侧呈阳性结果，而骨关节病类17侧中有16侧检测到TGF-β1的存在，二者的差异具有显著性。健康志愿者的关节液中TGF-β1水平与颞下颌关节紊乱病患者关节液TGF-β1水平差异也呈显著性。结论：TGF-β1在颞下颌关节紊乱病尤其是骨关节病类的病因及发病机制中可能起着重要作用。
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中国图书资料分类法分类号 R782.6
Detection of transforming growth factor-β1 in the synovial fluid
of patients with temporomandibular disorders
FANG Ping-Ke#, MA Xu-Chen, MA Da-Long, ZHANG Zhen-Kang, FU Kai-Yuan
(#Department of Oral and Maxillofacial Surgery, School of Stomatology, Beijing Medical University, Beijing 100081)
ABSTRACT Objective： To examine the presence of transforming growth factor-β1 (TGF-β1) in the synovial fluid (SF) of patients with temporomandibular disorders (TMD). Methods：The synovial fluid samples were obtained from 14 temporomandibular joints (TMJ) of 12 patients with TMJ internal derangement (ID) and 17 TMJ of 15 patients with TMJ osteoarthrosis (OA). 7 synovial fluid samples of TMJ of 4 asymptomatic donors served as normal controls. The concentration of TGF-β1 was detected with the sensitive and specific sandwich enzyme-linked immunosorbent assay (Sandwich-ELISA). Results： TGF-β1 could not be detected in 7 normal controls, whereas the TGF-β1 concentration in SF of patients with ID and OA was detectable. The level of TGF-β1 in TMD SF was significantly different from those of normal controls. Although 16 out of 17 samples of OA had the detectable level, only 4 out of 14 samples of ID displayed detectable level of TGF-β1. The TGF-β1 level of SF of patients with ID and those of OA were significantly different. Conclusion： These results demonstrate that TGF-β1 probably plays an important role in the etiology and pathogenesis of osteoarthritis.
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MeSH Temporomandibular joint diseases Osteoarthritis Synovial fluid/chem Transforming growth factor/anal
转化生长因子β1(transforming growth factor-β1， TGF-β1)是TGF-β超家族的重要成员。在细胞外基质蛋白质表达方面，TGF-β1通过上调纤维连接蛋白、胶原(Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅹ、Ⅺ型)、蛋白多糖、肌腱蛋白、骨连接蛋白、骨桥蛋白、血小板反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1)及组织金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases, TIMP)的合成以及下调胶原酶、基质溶素、纤溶酶原激活物(plasminogen activator, PA)的合成来增加细胞外基质的合成[1～3]。
, 百拇医药
为研究TGF-β1在颞下颌关节紊乱病病因及发病机制中的作用，本研究采用了高敏感度、高特异性的夹心法酶联免疫吸附测定(Sandwich-ELISA)测量了TGF-β1在颞下颌关节骨关节病(temporomandibular joint osteoarthrosis, TMJ OA)滑液(synovial fluid, SF)中的存在，并探讨TGF-β1与骨关节病中骨质改变的关系。
1 材料与方法
1.1 收集关节液
31侧颞下颌关节紊乱病的SF取自我院颞下颌关节病诊治中心进行关节造影及关节镜手术的27例患者，7侧对照组关节液取自4名健康志愿者。疾病分类标准采用马绪臣等[4]提出的分类方法。诊断依据临床检查及X线检查结果(包括髁突经咽侧位片、许勒位片及关节造影检查)。全部病例均行常规关节上腔穿刺，回吸无血，注入2 ml无菌生理盐水，连续注入、冲洗、回吸3次，获得关节冲洗液1.0～1.8 ml，离心(1 000 r/min，30 min)后取上清，于-70 ℃冻存待测。
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1.2 激活TGF-β1
取样品40 μl放入0.5 ml的薄壁透明管中，加入40 μl 2.5 mol.L-1乙酸与10 mol.L-1尿素的混合液，混匀，室温下静置10 min，以便彻底激活TGF-β1。然后用40 μl含有2.7 mol.L-1 NaOH的6 mol.L-1 HEPES中和。最后每管中加入测定稀释液RD6M 360 μl，混匀后待测。
1.3 Sandwich-ELISA测定样品中TGF-β1浓度
实验操作严格按照Quantikine Human TGF-β1 Immunoassay Kit (R&D systems, Inc., minnea-polis, MN)操作程序进行：首先将标准品进行溶解并倍比稀释;然后将预备好的标准品、样品(38侧，其中含31侧患者样品，7侧健康对照样品)用8道移液器移入预先包被有TGF-β可溶性Ⅱ型受体的微孔板中，每孔200 μl，每个标准品、样品设两个重复孔；用不含标准品及样品的测定稀释液RD6M作为零对照(两个重复孔)。室温下静置3 h，洗涤3次。然后，加200 μl的酶标抗体(偶联辣根过氧化物酶的抗TGF-β1 多克隆抗体)，室温下静置1.5 h，洗涤3次。再加200 μl的底物溶液(过氧化氢和四甲基联苯胺)，室温下静置20 min后加入50 μl 1 mol.L-1 H2SO4终止反应，30 min内用ELISA阅读计(Bio-Rad, Richmond, CA)测光密度D值(测定波长450 nm，参考波长570 nm)。试剂盒的最低检测质量浓度小于7 ng.L-1。
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1.4 结果分析
取各标准品、样品及零对照重复孔的D平均值，然后将标准品、样品的D平均值分别减去零对照的平均值，得出各标准品、样品的D值。以X轴表示质量浓度，Y轴表示D值，将标准品的X值及Y值描绘在图上，取其直线部分，求出回归方程。将各样品的D值代入回归方程，求出质量浓度值。再把该值乘以稀释倍数12，得出关节冲洗液原始质量浓度。所有数值均采用
±s的表示方式；两组样本间比较采用Mann-Whitney U检验(Mann-Whitney U test)。2 结果
2.1 临床资料
本研究的样品包括27例TMD患者31侧的SF及4名健康志愿者7侧的SF，共计31例38侧关节SF。其中结构紊乱类12例(14侧)：包括可复性关节盘前移位8例(9侧)，年龄21～58岁，平均33.25岁；不可复性关节盘前移位4例(5侧)，年龄17～45岁，平均26.25岁。X线片显示，所有结构紊乱类均无骨质改变。骨关节病类15例(17侧)：单纯关节盘穿孔者2例(3侧)，年龄分别为59、21岁，无骨质破坏；有明确骨关节病改变者13例(14侧)，年龄21～55岁，平均38岁，其中伴有关节盘穿孔者3例(3侧)；伴有结构紊乱者10例(11侧)。平片示骨质破坏吸收者3例(3侧)，示骨质增生者10例(11侧)。健康志愿者的双侧关节无任何临床症状及体征。
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2.2 TGF-β1质量浓度测量
健康志愿者的滑液中不能检测到TGF-β1的存在，TMD患者关节液中TGF-β1的平均水平为(100±109) ng.L-1。TMD患者关节液的TGF-β1水平与健康志愿者滑液中TGF-β1水平之间的差异具有显著性(P<0.01)。图1显示了TGF-β1在TMJ结构紊乱及骨关节病患者滑液中的质量浓度变化。颞下颌关节结构紊乱患者的TGF-β1水平为(48±88) ng.L-1(n=14)，颞下颌关节骨关节病患者的TGF-β1水平为(144±108) ng/L-1 (n=17)；两者的差异具有显著性(P<0.01)。
3 讨论
在本研究中，我们首次检测了颞下颌关节病患者滑液中TGF-β1表达情况。
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图1 TMJ结构紊乱和骨关节病患者滑液TGF-β1的浓度
Figure 1 The TGF-β1 levels in the SF of individual
patients with TMJ ID and OA
TGF-β对多种细胞类型都具有很强的增殖、分化、粘附等方面的调节效应。近年来的研究表明，TGF-β的生物学效应主要取决于下面的各个环节：(1)配体的存在形式，如是活性形式的或是潜在活性形式的TGF-β；(2)TGF-β受体的表达情况。在已知的Ⅰ-Ⅸ种类型受体中，Ⅰ和Ⅱ型是研究得最多而且最为透彻的两类受体，二者均为跨膜的丝氨酸/苏氨酸激酶，在TGF-β的信号传导中起着不可缺少的作用。该信号传导系统不同于已经发现的其它任何一种信号传导系统[5]；(3)SMADs及其它下游的信号传导分子[6～8]。这些分子的过度表达、表达不足或突变均可导致许多细胞的恶性转化[5～9]。尽管我们的初步研究表明，在颞下颌关节骨关节病SF中存在着低水平的TGF-β1，但是，大量的信号传导事件仍需进一步阐明。
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研究发现，骨关节病组患者SF中17侧有16侧存在可检测的TGF-β1水平，而结构紊乱患者中14侧仅有4侧存在可检测的TGF-β1。个别结构紊乱患者存在较高水平TGF-β1的原因尚不明了。可能的解释为单纯依靠X线片来诊断骨关节病是不够的，即部分X线诊断为结构紊乱的患者, 很可能实际上已经是早期甚至是进展期的骨关节病患者。另外，还有人推测关节内压力的改变导致软骨细胞内TGF-β的释放，而释放的TGF-β对于维持胶原结构的内稳态起重要作用[10]。因此，结构紊乱组中TGF-β1升高的患者，很可能是软骨已发生破坏，而X线无法检出的骨关节病患者。
目前，骨关节病的诊断主要依赖于临床及影像诊断。然而许多患者在影像能够作出诊断之前，骨关节病已经发生、发展了很长时间。因此，寻找一种非侵袭性的探测亚临床骨关节病、评估疾病进展、检查治疗反应及估计预后的方法，将具有重要的临床意义。以往，人们主要寻找与软骨组成有关的标志，如硫酸角质素降解片段等。近年来，随着分子免疫学的飞速发展，细胞因子在骨关节病中的作用很快引起重视。在颞下颌关节骨关节病方面, 已有IL-1、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子在SF中被检出的报告，并初步揭示出他们与疾病的关系。TGF-β1作为一种免疫调节细胞因子，在许多方面不仅具有拮抗、抑制或调节促炎细胞因子的作用，而且起着维持软骨细胞内稳态的作用。它的检出在阐明颞下颌关节骨关节病的病因及发病机制方面具有重要意义。因此，TGF-β1有可能成为颞下颌关节骨关节病乃至整个骨关节病的重要诊断标志之一。
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国家自然科学基金(39500163)资助项目。
参考文献
1 Massagué J. The transforming growth factor-β family. Annu Rev Cell Biol, 1990,6:598-641
2 Lotz M, Blanco FJ, von Kempis J, et al. Cytokine regulation of chondrocyte functions. J Rheumatol, 1995,22(suppl 43):104-108
3 Feldmann M, Brennan FM, Maini RN. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu Rev Immunol, 1996,14:397-440
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4 马绪臣，张震康.颞下颌关节紊乱综合征的命名和诊断分类.中华口腔医学杂志， 1998,33:238-240
5 Attisano L, Wrana JL, López-Casillas F, et al. TGF-β receptors and actions. Biochem Biophys Acta, 1994,1222:71-80
6 Attisano L, Wrana JL. Signal transduction by members of transforming growth factor-β superfamily. Cytokine Growth Factor Rev, 1996,7:327-339
7 Derynck R, Feng XH. TGF-β receptor signaling. Biochem Biophys Acta, 1997,1333:F105-150
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8 Padgett RW, Savage C, Das P. Genetic and biochemical analysis of TGF-β signal transduction. Cytokine Growth Factor Rev, 1997,8:1-9
9 Heldin C-H, Miyazono K, ten Dijke P. TGF-β signalling from cell membrane to nucleus through SMAD proteins. Nature, 1997,390:465-471
10 Venn G, Billingham MEJ, Hardingham TE. Increased proteoglycan synthesis in cartilage in experimental canine osteoarthritis does not reflect a permanent change in chondrocyte phenotype. Arthritis Rheum, 1995,38:525-532
(1998-08-28收稿), 百拇医药