癌症放化疗中对正常组织保护的研究进展
作者：陈克能 徐光炜
单位：100036 北京大学临床肿瘤学院暨北京肿瘤医院
关键词：
中华放射医学与防护杂志000533 对正常组织保护的探索起源于对核武器安全防护的需要。由癌症治疗诱发的第二原发癌也已逐渐被认识[1]。癌症治疗中保护正常组织与杀灭癌组织一样重要，而限制癌症放、化疗剂量的主要因素是正常组织的耐受性。因而，寻找提高正常组织对放化疗耐受的药物(保护剂)是当今癌症研究的重要内容。本文作者就此作一综述。
一、氨基硫醇类保护剂
1.磷酸硫醇类
这类化合物研究的最多也是迄今最好的保护剂，早期集中在氨基硫醇半胱氨酸及其衍生物，因毒性大，无临床使用价值。磷酸氨基硫醇半胱氨酸的出现使之有了转机。磷酸对-SH基的覆盖减弱了毒性，且具有选择性保护正常组织的特点。其中又以WR-2721(又名Amifostine氨磷定)为主要代表。
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WR-2721在磷酸激酶作用下脱去磷酸基暴露-SH 基后生产的WR-1065是其功能物质。放、化疗前使用WR-2721可对抗胃肠坏死，肾脏、神经系统、心脏、肺脏及软组织的毒性，减轻放射损伤及射线对组织的诱变和致癌[2-6]作用。WR-1065及其代谢物WR-151326在体外对中子裂变诱导的细胞恶性转化有保护作用，其剂量减低因子(DRF)分别达3.23和1.79。DRF是指产生一定生物效应所需的放射剂量之比，例如，在50%生存率时有保护剂和无保护剂时的放射剂量之比。这一事实表明此类物质或许可降低放射治疗相关肿瘤的发生[2]。另有一化合物WR-77913(S-3氨基-2羟丙基磷酸硫醇)，它的毒性较低，放射前30 min～2 h给大鼠用药可抑制放射诱导的白内障，且认为与WR-2721有协同作用[7]。
WR-2721还可降低化疗毒性。用卡铂和/或5-Fu前给药200 mg/kg可降低造血系统的毒性[8-10]。List[8]等用WR-2721预处理人骨髓细胞后，再分别用亚致死量的多种细胞毒药物处理骨髓，发现有明显的保护作用，其机理是该药能刺激骨髓祖细胞的增殖。
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2.作用机理
WR-2721类化合物的主要作用机理是对自由基的清除。放化疗都可产生使细胞死亡、诱变、转化和癌变的自由基。WR-2721在体外可抑制Fenton反应所产生的自由基[11]。Savoye[12]利用超螺旋DNA质粒和限制性片断证明，在厌氧环境中WR-1065通过清除羟自由基和供氢化学修复发挥作用。WR-1065的氧化物WR-33278通过诱导DNA在液态中的浓缩结晶包装降低放射损伤。Littlefield认为WR-1065的保护作用除了对OH-自由基的清除外，可能的作用机理尚包括降低氧张，通过供氢和释放谷胱甘肽(GSH)修复损伤DNA。WR-2721使小鼠骨髓细胞周期延迟以修复潜在的致死性损伤。GSH在影响细胞对放化疗敏感性方面有重要作用，体内试验已表明WR-2721的保护作用与GSH水平相关，但在体外调节GSH并没有改变WR-1065保护放射诱变的作用[2]。低温是WR-2721另一作用机理。给小鼠腹腔注射WR-2721 525 mg/kg,30 min后小鼠体温从37℃降至32℃，2.5 h后降至27℃，24 h后方能恢复。而WR-2721 200 mg/kg时，体温下降较小，最低至34℃。
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WR-2721和WR-1065抑制DNA与铂结合而发挥作用。实验证实正常组织可选择性吸收WR-2721。WR-2721有效成分WR-1065在正常组织中的分布明显高于肿瘤组织。正常组织良好的血供、磷酸激酶活性的pH值有利于WR-2721去磷酸化生成WR-1065。加之，正常细胞对药物的的吸收是主动转运过程，而药物在肿瘤细胞中则是被动扩散，这些因素均能促进细胞对WR-1065的吸收。因此，WR-2721可避免正常组织中顺铂引起的DNA损伤而对肿瘤组织无此作用。
3.临床研究
对进展期癌症病人的Ⅰ、Ⅱ期临床试验表明，放、化疗前给予WR-2721其总体耐受性较好，一过性的副作用包括恶心呕吐、打喷嚏、面部发红、嗜唾、低血压、低血钙及偶发的过敏反应，其中低血压严重时须终止治疗。Liu对进展期直肠癌病人放疗时给予WR-2721 340 mg/m2，避免了迟发皮肤粘膜、膀胱和骨盆等结构的毒性反应。McDonald对头颈肿瘤行分割放疗时用WR-2721 100 mg/m2或200 mg/m2，未见任何明显的毒性反应，能加速放疗后唾液腺功能的恢复，放疗后15～18个月即可恢复到正常的45%。
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化疗(如烷化剂类、铂类、蒽环类抗生素、紫杉醇等)前投以WR-2721对骨髓、肾脏、心脏、小肠和肺等很多正常组织具有保护作用且不降低抗肿瘤作用。Kemp[13]用WR-2721 910 mg/m2、顺铂100 mg/m2+环磷酰胺1 000 mg/m2，每3周一次，6个周期，因该方案有良好的耐受，使治疗措施得以完成，因而肿瘤得到很好控制，其副反应为一过性恶心呕吐和低血压，极少出现肾毒性和神经毒性。当然，有学者指出WR-2721是否对各种肿瘤的各种疗法均有保护正常组织的作用尚需探讨。此外，由于WR-2721本身及其减毒剂的价格昂贵，使它的应用受到限制。
4.联合用药
迄今尚无作用超过WR-2721的药物。因此，探讨作用机理不同、毒性不同的药物联用，以获得对正常组织的最佳保护和最低毒副反应。2-巯基嘌呤甘氢酸(MPG)是一种合成的氨基硫醇类化合物，DRF为1.4。当给药剂量为20 mg/kg时本身无毒性且能降低WR-2721的毒性。当与低剂量(150 mg/kg)的WR-2721合用时对骨髓保护有协同作用。接受全身照射的小鼠联合用药后GSH水平与单用WR-2721者相比水平高、持续时间长。某些天然化合物和植物提取物与WR-2721联用具有类似的效果。Patchen[14]发现天然葡聚多糖的DRF仅为1.2～1.3，与WR-2721联用(200 mg/kg)后DRF可达1.5，加硒后DRF高达1.64。该作者还证实给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)后，小鼠脾脏和骨髓中被WR-2721保护的干细胞和祖细胞加速造血系统恢复。小剂量的天冬氨酸锌可提高WR-2721及其他硫醇类化合物(如Cysteamine和AET)的作用，其作用机理为锌复合物维持了硫醇的稳定性。Ganasoundari[11]发现药用鳊植物Ocimum Sanctum的叶子提取物(无毒剂量，10 mg/kg ×5)在提高WR-2721对染色体保护作用的同时，避免了WR-2721本身对染色体的延迟性毒性。这表明某些虽然低效但无毒的保护剂与WR-2721联用可达到增效减毒的作用。
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二、非硫醇类保护剂
本世纪90年代人们开始关注非硫醇类特别是生物反应调节剂和抗氧化剂作为保护剂的研究，研究较多的包括细胞因子、天然多糖类、二十烷酸盐类、人工免疫调节剂、氧化氮类、维生素类、饮食中的抗氧化剂和植物提取物。
1.细胞因子
细胞因子是一类重要的正常组织保护剂，特别是对放、化疗所致的骨髓毒性。白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可避免放、化疗对骨髓细胞的致死作用。IL-12和干细胞因子(SCF)对受照射后的小鼠有保护作用。转化生长因子β(TGF-β)和巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-1 α)对化疗有保护作用。Dalmau[15]认为细胞因子中IL-1、IL-2和SCF因可加快干细胞周期而对电离辐射有保护作用；而TNF-α，TGF-β，干扰素(INF-γ)和MIP-1 α等则因抑制细胞周期对细胞周期依赖药物有保护作用。此外，IL-1和TNF-α还通过激活某些生化途径来避免放化疗导致的损伤。细胞因子的作用机理包括DNA损伤修复、中和清除氧自由基、排出或/和降解药物的毒性。给接受全身照射的小鼠提前20 h给予C-Kit配体和IL-1，可提高骨髓干细胞对射线的抵抗力，避免造血系统死亡[16]。但细胞因子的DRFs仅为1.1～1.3，加之，本身的毒性等因素其临床价值仍值得商榷。近期Cao[17]等发现IL-15可预防化疗药CPT-11所致的迟发性腹泻，并能降低死亡率。
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2.植物多糖
Patchen[14]给接受致死性照射的小鼠于照射前20 h注射从酵母Saccharomyces cervisiae分离出来的多糖，可提高小鼠生存率。葡聚糖也可加快多能红系干细胞(CFUs)、定型粘细胞-巨噬细胞、巨噬细胞和红系祖细胞的再生。DRF为1.2-1.3，与WR-2721联用可提高其保护作用。
3.前列腺素E2(PGE2)
PGE2及其合成物米索前列醇保护骨髓干细胞和小肠，并能提高小鼠生存率。其中又以后者作用为好。PGE2的作用机理尚不十分清楚。Sankaranarayanan[18]等发现，小鼠照射前使用PGE2、PGE1和米索前列醇可降低染色体在V79球状体处的畸变和精原细胞内染色体的相互易位，认为前列腺素类可能是通过DNA修复过程起保护作用。
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该类化合物系一种合成的免疫调节剂，能对抗放化疗毒副作用，其机理为能部分防止DNA双链断裂和提高骨髓细胞及脾细胞的DNA修复[19]。
5.氮氧化物
Tempol是一种哌啶氧自由基，其作用机理与抗氧化物酶超氧化物岐化酶相似，可保护哺乳动物的细胞对抗辐射导致的细胞毒性。Tempamine和3-氨基甲基PROXYL的作用较Tempol为强，其保护机理可能和Tempamine与DNA的紧密结合有关。与硫醇类化合物相似，氨基的存在可提高氮氧化物的保护作用，这表明硝基在放射防护中的重要作用，但其具体作用机理仍不清楚。Tempol可提高大鼠胸腺细胞对抗化学诱导的凋亡，可使细胞间GSH水平接近抑制凋亡浓度的事实提示有抗氧化剂的作用机制[20]。人工合成的此类物质尚有Temapace和Troxyl，也显示了抗氧化放射保护作用[21]。
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6.AcSDKP(酰-氮-丝氮酸-天冬氨酸-赖氨酸-脯氮酸)
AcSDKP是一种四肽化合物，干扰细胞周期G1/S期时相，可在放射损伤中保护小鼠红系祖细胞[22]，加速狗全身照射后造血系统的恢复[23]。当照射中和照射后给予AcSDKP和生长因子时，小鼠对抗辐射的作用有明显提高[22]。
7.抗氧化维生素类
这类化合物能很好地降低放射损伤。小低剂量无毒性的Vitamine C(1.5 μg于3 μl盐水中)可提高小鼠精原细胞对抗125I的Auger电子线损伤，DEF=2.3。Probucal是具有抗氧化特性的脂质调节剂，当局部、静脉或管饲给药后可避免大鼠小肠粘膜的急性放射损伤，但日常饮食补充则无此作用。饮食中的抗氧化成分如抗坏血酸、Vitamine E对小鼠淋巴细胞和骨髓细胞有保护作用，但β-胡萝卜素则无此作用。Harapanhalli等发现当有内源性辐射物存在时(如，柠檬酸210Po发射的α粒子)，大豆油可保护小鼠的精原细胞并能提高其生存率。Cremophor是聚乙二醇化合物，给接受接近致死量照射的小鼠前1 d静脉用药能提高骨髓细胞的再生能力，其作用机理可能是激活了附属细胞和/或附属因子[24]。
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8.黄酮类化合物和其他植物酚类
这类化合物是很好的抗氧化剂，可能有辐射保护作用。Ocimum Sanctum(印度圣罗勒)含有黄酮类化合物，其叶子提取物水溶液可提高受致死剂量照射小鼠的生存率，其最佳剂量50 mg/kg时LD50约为1/100，DRF1.3[25]。体外试验还表明该物质尚能避免辐射诱导的小鼠染色体畸变及良好的自由基清除作用[26]。这一剂量对染色体的保护作用相当于WR-2721 400 mg/kg的作用，且无类似于WR-2721毒性[11]。
综上所述，60年代合成的磷酸氨基硫醇(WR-2721)仍是目前最有效的保护剂，但其自身的毒性限制了常规应用。80年代包括生物反应调变剂和抗氧化剂等非硫醇类保护剂相继问世，并发现某些作用较弱的保护剂可使WR-2721的作用提高、毒性降低。但联合用药应选择不损害WR-2721对正常组织的优先保护作用。值得一提的是，Epperly[27]等已将基因治疗引入正常组织保护的研究。应加强在天然产物、日常饮食、药用植物中寻找有放射保护物质的研究。
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基金项目：北京市1999年度科技新星计划及国家博士后专项基金资助(954813600)
参考文献
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(收稿日期:1999-11-10), 百拇医药
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中华放射医学与防护杂志000533 对正常组织保护的探索起源于对核武器安全防护的需要。由癌症治疗诱发的第二原发癌也已逐渐被认识[1]。癌症治疗中保护正常组织与杀灭癌组织一样重要，而限制癌症放、化疗剂量的主要因素是正常组织的耐受性。因而，寻找提高正常组织对放化疗耐受的药物(保护剂)是当今癌症研究的重要内容。本文作者就此作一综述。
一、氨基硫醇类保护剂
1.磷酸硫醇类
这类化合物研究的最多也是迄今最好的保护剂，早期集中在氨基硫醇半胱氨酸及其衍生物，因毒性大，无临床使用价值。磷酸氨基硫醇半胱氨酸的出现使之有了转机。磷酸对-SH基的覆盖减弱了毒性，且具有选择性保护正常组织的特点。其中又以WR-2721(又名Amifostine氨磷定)为主要代表。
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WR-2721在磷酸激酶作用下脱去磷酸基暴露-SH 基后生产的WR-1065是其功能物质。放、化疗前使用WR-2721可对抗胃肠坏死，肾脏、神经系统、心脏、肺脏及软组织的毒性，减轻放射损伤及射线对组织的诱变和致癌[2-6]作用。WR-1065及其代谢物WR-151326在体外对中子裂变诱导的细胞恶性转化有保护作用，其剂量减低因子(DRF)分别达3.23和1.79。DRF是指产生一定生物效应所需的放射剂量之比，例如，在50%生存率时有保护剂和无保护剂时的放射剂量之比。这一事实表明此类物质或许可降低放射治疗相关肿瘤的发生[2]。另有一化合物WR-77913(S-3氨基-2羟丙基磷酸硫醇)，它的毒性较低，放射前30 min～2 h给大鼠用药可抑制放射诱导的白内障，且认为与WR-2721有协同作用[7]。
WR-2721还可降低化疗毒性。用卡铂和/或5-Fu前给药200 mg/kg可降低造血系统的毒性[8-10]。List[8]等用WR-2721预处理人骨髓细胞后，再分别用亚致死量的多种细胞毒药物处理骨髓，发现有明显的保护作用，其机理是该药能刺激骨髓祖细胞的增殖。
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2.作用机理
WR-2721类化合物的主要作用机理是对自由基的清除。放化疗都可产生使细胞死亡、诱变、转化和癌变的自由基。WR-2721在体外可抑制Fenton反应所产生的自由基[11]。Savoye[12]利用超螺旋DNA质粒和限制性片断证明，在厌氧环境中WR-1065通过清除羟自由基和供氢化学修复发挥作用。WR-1065的氧化物WR-33278通过诱导DNA在液态中的浓缩结晶包装降低放射损伤。Littlefield认为WR-1065的保护作用除了对OH-自由基的清除外，可能的作用机理尚包括降低氧张，通过供氢和释放谷胱甘肽(GSH)修复损伤DNA。WR-2721使小鼠骨髓细胞周期延迟以修复潜在的致死性损伤。GSH在影响细胞对放化疗敏感性方面有重要作用，体内试验已表明WR-2721的保护作用与GSH水平相关，但在体外调节GSH并没有改变WR-1065保护放射诱变的作用[2]。低温是WR-2721另一作用机理。给小鼠腹腔注射WR-2721 525 mg/kg,30 min后小鼠体温从37℃降至32℃，2.5 h后降至27℃，24 h后方能恢复。而WR-2721 200 mg/kg时，体温下降较小，最低至34℃。
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WR-2721和WR-1065抑制DNA与铂结合而发挥作用。实验证实正常组织可选择性吸收WR-2721。WR-2721有效成分WR-1065在正常组织中的分布明显高于肿瘤组织。正常组织良好的血供、磷酸激酶活性的pH值有利于WR-2721去磷酸化生成WR-1065。加之，正常细胞对药物的的吸收是主动转运过程，而药物在肿瘤细胞中则是被动扩散，这些因素均能促进细胞对WR-1065的吸收。因此，WR-2721可避免正常组织中顺铂引起的DNA损伤而对肿瘤组织无此作用。
3.临床研究
对进展期癌症病人的Ⅰ、Ⅱ期临床试验表明，放、化疗前给予WR-2721其总体耐受性较好，一过性的副作用包括恶心呕吐、打喷嚏、面部发红、嗜唾、低血压、低血钙及偶发的过敏反应，其中低血压严重时须终止治疗。Liu对进展期直肠癌病人放疗时给予WR-2721 340 mg/m2，避免了迟发皮肤粘膜、膀胱和骨盆等结构的毒性反应。McDonald对头颈肿瘤行分割放疗时用WR-2721 100 mg/m2或200 mg/m2，未见任何明显的毒性反应，能加速放疗后唾液腺功能的恢复，放疗后15～18个月即可恢复到正常的45%。
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化疗(如烷化剂类、铂类、蒽环类抗生素、紫杉醇等)前投以WR-2721对骨髓、肾脏、心脏、小肠和肺等很多正常组织具有保护作用且不降低抗肿瘤作用。Kemp[13]用WR-2721 910 mg/m2、顺铂100 mg/m2+环磷酰胺1 000 mg/m2，每3周一次，6个周期，因该方案有良好的耐受，使治疗措施得以完成，因而肿瘤得到很好控制，其副反应为一过性恶心呕吐和低血压，极少出现肾毒性和神经毒性。当然，有学者指出WR-2721是否对各种肿瘤的各种疗法均有保护正常组织的作用尚需探讨。此外，由于WR-2721本身及其减毒剂的价格昂贵，使它的应用受到限制。
4.联合用药
迄今尚无作用超过WR-2721的药物。因此，探讨作用机理不同、毒性不同的药物联用，以获得对正常组织的最佳保护和最低毒副反应。2-巯基嘌呤甘氢酸(MPG)是一种合成的氨基硫醇类化合物，DRF为1.4。当给药剂量为20 mg/kg时本身无毒性且能降低WR-2721的毒性。当与低剂量(150 mg/kg)的WR-2721合用时对骨髓保护有协同作用。接受全身照射的小鼠联合用药后GSH水平与单用WR-2721者相比水平高、持续时间长。某些天然化合物和植物提取物与WR-2721联用具有类似的效果。Patchen[14]发现天然葡聚多糖的DRF仅为1.2～1.3，与WR-2721联用(200 mg/kg)后DRF可达1.5，加硒后DRF高达1.64。该作者还证实给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)后，小鼠脾脏和骨髓中被WR-2721保护的干细胞和祖细胞加速造血系统恢复。小剂量的天冬氨酸锌可提高WR-2721及其他硫醇类化合物(如Cysteamine和AET)的作用，其作用机理为锌复合物维持了硫醇的稳定性。Ganasoundari[11]发现药用鳊植物Ocimum Sanctum的叶子提取物(无毒剂量，10 mg/kg ×5)在提高WR-2721对染色体保护作用的同时，避免了WR-2721本身对染色体的延迟性毒性。这表明某些虽然低效但无毒的保护剂与WR-2721联用可达到增效减毒的作用。
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二、非硫醇类保护剂
本世纪90年代人们开始关注非硫醇类特别是生物反应调节剂和抗氧化剂作为保护剂的研究，研究较多的包括细胞因子、天然多糖类、二十烷酸盐类、人工免疫调节剂、氧化氮类、维生素类、饮食中的抗氧化剂和植物提取物。
1.细胞因子
细胞因子是一类重要的正常组织保护剂，特别是对放、化疗所致的骨髓毒性。白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可避免放、化疗对骨髓细胞的致死作用。IL-12和干细胞因子(SCF)对受照射后的小鼠有保护作用。转化生长因子β(TGF-β)和巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-1 α)对化疗有保护作用。Dalmau[15]认为细胞因子中IL-1、IL-2和SCF因可加快干细胞周期而对电离辐射有保护作用；而TNF-α，TGF-β，干扰素(INF-γ)和MIP-1 α等则因抑制细胞周期对细胞周期依赖药物有保护作用。此外，IL-1和TNF-α还通过激活某些生化途径来避免放化疗导致的损伤。细胞因子的作用机理包括DNA损伤修复、中和清除氧自由基、排出或/和降解药物的毒性。给接受全身照射的小鼠提前20 h给予C-Kit配体和IL-1，可提高骨髓干细胞对射线的抵抗力，避免造血系统死亡[16]。但细胞因子的DRFs仅为1.1～1.3，加之，本身的毒性等因素其临床价值仍值得商榷。近期Cao[17]等发现IL-15可预防化疗药CPT-11所致的迟发性腹泻，并能降低死亡率。
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2.植物多糖
Patchen[14]给接受致死性照射的小鼠于照射前20 h注射从酵母Saccharomyces cervisiae分离出来的多糖，可提高小鼠生存率。葡聚糖也可加快多能红系干细胞(CFUs)、定型粘细胞-巨噬细胞、巨噬细胞和红系祖细胞的再生。DRF为1.2-1.3，与WR-2721联用可提高其保护作用。
3.前列腺素E2(PGE2)
PGE2及其合成物米索前列醇保护骨髓干细胞和小肠，并能提高小鼠生存率。其中又以后者作用为好。PGE2的作用机理尚不十分清楚。Sankaranarayanan[18]等发现，小鼠照射前使用PGE2、PGE1和米索前列醇可降低染色体在V79球状体处的畸变和精原细胞内染色体的相互易位，认为前列腺素类可能是通过DNA修复过程起保护作用。
, 百拇医药 4.三氯乙烯碲酸铵(AS101)
该类化合物系一种合成的免疫调节剂，能对抗放化疗毒副作用，其机理为能部分防止DNA双链断裂和提高骨髓细胞及脾细胞的DNA修复[19]。
5.氮氧化物
Tempol是一种哌啶氧自由基，其作用机理与抗氧化物酶超氧化物岐化酶相似，可保护哺乳动物的细胞对抗辐射导致的细胞毒性。Tempamine和3-氨基甲基PROXYL的作用较Tempol为强，其保护机理可能和Tempamine与DNA的紧密结合有关。与硫醇类化合物相似，氨基的存在可提高氮氧化物的保护作用，这表明硝基在放射防护中的重要作用，但其具体作用机理仍不清楚。Tempol可提高大鼠胸腺细胞对抗化学诱导的凋亡，可使细胞间GSH水平接近抑制凋亡浓度的事实提示有抗氧化剂的作用机制[20]。人工合成的此类物质尚有Temapace和Troxyl，也显示了抗氧化放射保护作用[21]。
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6.AcSDKP(酰-氮-丝氮酸-天冬氨酸-赖氨酸-脯氮酸)
AcSDKP是一种四肽化合物，干扰细胞周期G1/S期时相，可在放射损伤中保护小鼠红系祖细胞[22]，加速狗全身照射后造血系统的恢复[23]。当照射中和照射后给予AcSDKP和生长因子时，小鼠对抗辐射的作用有明显提高[22]。
7.抗氧化维生素类
这类化合物能很好地降低放射损伤。小低剂量无毒性的Vitamine C(1.5 μg于3 μl盐水中)可提高小鼠精原细胞对抗125I的Auger电子线损伤，DEF=2.3。Probucal是具有抗氧化特性的脂质调节剂，当局部、静脉或管饲给药后可避免大鼠小肠粘膜的急性放射损伤，但日常饮食补充则无此作用。饮食中的抗氧化成分如抗坏血酸、Vitamine E对小鼠淋巴细胞和骨髓细胞有保护作用，但β-胡萝卜素则无此作用。Harapanhalli等发现当有内源性辐射物存在时(如，柠檬酸210Po发射的α粒子)，大豆油可保护小鼠的精原细胞并能提高其生存率。Cremophor是聚乙二醇化合物，给接受接近致死量照射的小鼠前1 d静脉用药能提高骨髓细胞的再生能力，其作用机理可能是激活了附属细胞和/或附属因子[24]。
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8.黄酮类化合物和其他植物酚类
这类化合物是很好的抗氧化剂，可能有辐射保护作用。Ocimum Sanctum(印度圣罗勒)含有黄酮类化合物，其叶子提取物水溶液可提高受致死剂量照射小鼠的生存率，其最佳剂量50 mg/kg时LD50约为1/100，DRF1.3[25]。体外试验还表明该物质尚能避免辐射诱导的小鼠染色体畸变及良好的自由基清除作用[26]。这一剂量对染色体的保护作用相当于WR-2721 400 mg/kg的作用，且无类似于WR-2721毒性[11]。
综上所述，60年代合成的磷酸氨基硫醇(WR-2721)仍是目前最有效的保护剂，但其自身的毒性限制了常规应用。80年代包括生物反应调变剂和抗氧化剂等非硫醇类保护剂相继问世，并发现某些作用较弱的保护剂可使WR-2721的作用提高、毒性降低。但联合用药应选择不损害WR-2721对正常组织的优先保护作用。值得一提的是，Epperly[27]等已将基因治疗引入正常组织保护的研究。应加强在天然产物、日常饮食、药用植物中寻找有放射保护物质的研究。
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基金项目：北京市1999年度科技新星计划及国家博士后专项基金资助(954813600)
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(收稿日期:1999-11-10), 百拇医药