卵巢抑制素与卵巢肿瘤
作者：刘召芬 江森
单位：250012 济南，山东医科大学附属医院妇产科[刘召芬(现在山东省千佛山医院妇产科)，江森]
关键词：
中华妇产科杂志980523 近年来发现，卵巢抑制素(inhibin，简称抑制素)具有多种生理作用，且与临床有密切的关系。卵巢癌患者血中抑制素水平升高，与卵巢癌的生物学行为、预后和对治疗的效果密切相关，血中抑制素还可作为诊断和治疗过程中监测病情的标记物。
抑制素首先是由Cullagh等[1]于1932年提出的，当时认为雄性动物的睾丸中可产生一种调节促性腺激素分泌的非甾体激素。这类物质于1985年以后陆续从猪、牛卵巢滤泡液或羊睾丸液中分离出来并鉴定为抑制素、激活素(activin)及卵泡抑素(follistatin，FS)。本文将近年来对抑制素的结构、表达部位、生理作用、血中浓度以及与卵巢癌关系的研究进展作一综述。
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一、抑制素的存在部位及其结构
抑制素是由卵泡颗粒细胞产生的，是一种通过脑垂体抑制卵泡刺激素(FSH)分泌的卵巢激素。抑制素存在于人的睾丸提取物、睾丸液、精液、卵泡液或卵巢的提取物，以及粒层细胞及睾丸sertoli细胞的培养液中[2，3]。免疫组化和原位杂交技术已经证明颗粒细胞是抑制素的主要来源，然而，最近的研究结果表明，抑制素亚单位mRNA不仅表达于性腺组织，而且在性腺外组织，如胎盘、垂体、肾上腺、骨髓、肾、髓质及脑组织中表达[4，5]。抑制素是分子量为31 000的异二聚体糖蛋白，由1个共同的α-亚基通过二硫键与βA亚基形成抑制素A(αβA)或与βB亚基形成抑制素B(αβB)，是转化生长因子超家族的成员[1]。DNA序列分析显示α-亚单位基因是由2个外显子和1个1.7～2.1kb的内显子编码：第1个外显子编码单个的肽和前体的氨基端部分，第2个外显子编码大部分的前体序列和成熟的α-亚单位。βA亚单位基因包括1个约10kb的内显子和两个外显子：第1个外显子编码单个肽和前体的氨基端部分，而第2个外显子编码大部分前体和成熟的βA亚单位。β亚单位具有高度的种属特异性。亚单位是各自基因的产物，决定其基因表达的翻译基础各不相同。抑制素蛋白和独立的β亚单位在结构上与转化生长因子β相似，而转化生长因子是参与一系列细胞过程(包括细胞死亡、增殖、分化)的原型因子。
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二、抑制素的生理作用
(一)抑制素的抑制基础
抑制素的抑制基础与促性腺激素释放激素(GnRH)刺激的FSH的合成和释放有关，而对黄体生成素(LH)、促甲状腺素(TSH)、泌乳素(PRL)作用不大。抑制素似乎特异地快速降低FSH-α mRNA的水平，而适当地降低FSH-β mRNA水平。近年的体外研究表明，抑制素抑制GnRH引起的垂体GnRH受体水平的升调作用[6]。抑制素和FS协同抑制FSH的分泌，而激动素则中和其作用。
(二)性腺内的作用
抑制素在卵巢内发挥局部作用。高度纯化的猪抑制素抑制FSH，刺激鼠颗粒细胞雌激素的产生，而用牛的抑制素观察，却没有这种作用[6]，抑制素通过调节卵泡膜细胞雄激素的产生，促进卵泡的成熟。抑制素的剂量、用药时间、途径、卵泡成熟状态、中和结合蛋白的存在、特殊受体的利用以及激活素与抑制素的比值都对抑制素的效应有影响[7]。
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(三)性腺外的作用
激动素和抑制素各自发挥刺激和抑制作用。在人红白血病细胞系、K562和克隆形成的人红细胞系及多潜能性干细胞系中诱导和抑制血红蛋白聚集。抑制素和激活素调节鼠胸腺细胞和3T3成纤维细胞摄入3H胸苷。βAmRNA在人骨髓细胞上的表达及其与转化生长因子b结构类似，表明抑制素对血细胞形成、分化具有一定的作用。近年来的资料证实，中枢神经系统来源的βA亚单位对哺乳诱导催产素的产生有作用[6]。
三、抑制素分泌的调节
FSH及一系列的生长因子、激素和药物制剂对抑制素的产生有影响。FSH、LH可促进抑制素的产生。雌激素和雄激素通过增加FSH的作用促进抑制素分泌；hCG促进抑制素的产生，生长抑制因子-1(IGF-1)、胰岛素、cAMP类似物和FS促进抑制素分泌，而表皮生长因子和GnRH抑制抑制素的分泌[6]。
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四、抑制素在血中的浓度
抑制素浓度的测定多采用放射免疫法。虽然抑制素在月经的不同时期及不同的病理情况下浓度不同，但多以其浓度>130U/L作为异常。血中抑制素的浓度应与卵巢局部的浓度相对应，在正常月经周期，抑制素的分泌呈周期性变化。抑制素在早、中卵泡期低，在排卵前升高达峰值，与促性腺激素峰值一致；在黄体期稍下降，且先于LH的黄体中期的峰值，黄体期抑制素血浆浓度是排卵前的2～3倍，在黄体后期水平下降[6]。在围绝经期，当FSH升高时，抑制素不能测出。然而，当FSH在正常月经范围内，抑制素也在正常月经的卵泡和黄体期水平，而且随着年龄的增加，抑制素逐渐下降。因此，抑制素对卵泡的数量和质量测定是一个生物学标记[7]。绝经期后妇女血中能测出抑制素。在正常妊娠期间，抑制素水平随妊娠月份的增加而增加，足月时达最高水平，产后迅速下降，且女胎的母血水平高于男胎的母血水平。病理妊娠如先兆子痫、多胎妊娠时，抑制素水平高于正常妊娠者水平，妊娠期抑制素主要来源于胎盘滋养层，因此，检测血抑制素对滋养细胞疾病、病理妊娠及胎盘功能有助于诊断及预测。葡萄胎时血中抑制素水平升高，清除葡萄胎组织后血中浓度下降且较hCG更敏感，故可用于对此类患者预后的评价[8]。
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五、抑制素与卵巢肿瘤的关系
多数资料证明卵巢粒层细胞肿瘤患者血中抑制素浓度升高，手术切除肿瘤后其浓度下降[9，10]，而肿瘤复发时血中浓度升高，且先于临床出现征象前5～24个月[11]。抑制素可作为粒层细胞肿瘤的标记物，用于肿瘤的诊断、化疗、手术效果及肿瘤复发的预测。对GnRH治疗有效的晚期粒层细胞瘤患者，血中抑制素浓度降低。绝经后支持-间质细胞瘤患者血中抑制素升高，与粒层细胞瘤类似[12]。
抑制素在绝经后卵巢粘液性囊腺癌(包括交界性粘液性囊腺瘤)患者中的异常升高率为82%，在卵巢浆液性癌及透明细胞癌患者中异常升高率分别为17%、19%，在非卵巢恶性肿瘤中异常升高率为7%，卵巢良性肿瘤患者中异常升高率为27%[12]，正常绝经后妇女血中抑制素异常升高率为20%[12～14]。卵巢上皮性癌患者中抑制素异常升高率为60%，而浆液性癌、子宫内膜样癌和粘液性囊腺癌等组织均不分泌抑制素。抑制素是由肿瘤本身产生还是由残存的正常卵巢组织产生还未被证实。
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抑制素与FIGO分期呈负相关性。肿块大、临床分期晚的肿瘤，抑制素水平低、预后差。抑制素水平高的卵巢上皮性癌患者的平均生存时间为4.6年，而抑制素水平不高的患者平均生存时间是0.9年。抑制素水平高的患者平均生存时间是对照组的5.1倍[13]。
Healy等[15]报告，13例卵巢粘液性囊腺癌患者中，12例抑制素水平升高，而这12例中只有6例CA125>35U/L，而非粘液性上皮癌65例患者中，只有9例抑制素水平升高，所有患者于术后1周，抑制素水平降至130U/L以下。
抑制素在卵巢癌尤其是粘液性囊腺癌患者中升高。而CA125往往在卵巢非粘液性囊腺癌尤其是浆液性卵巢癌患者中升高。因此，CA125和抑制素具有互补性，二者联合测定可提高卵巢癌术前诊断的敏感性。
卵巢肿瘤组织免疫组织化学检测显示：卵巢粘液性囊腺癌及粒层细胞瘤的细胞胞浆中，抑制素A及其α-亚单位染色阳性，而浆液性卵巢癌、透明细胞癌和1例转移至卵巢的大肠癌组织中，抑制素A及其α-亚单位染色阴性。染色阳性患者血清中的抑制素浓度也明显高于染色阴性患者[16]。
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Matzuk等[17]证实，缺乏抑制素α-亚单位的纯合子小鼠在3周内发生了性腺肿瘤，当卵巢肿瘤或卵巢被切除后，发生了肾上腺瘤。因此，作者认为α-亚单位是肿瘤抑制因子。α-亚单位及有关的蛋白质在卵巢癌的发生中是重要的因素。
尽管抑制素在卵巢癌中产生的部位还未被证实，但进展期卵巢癌或绝经后妇女卵巢癌产生抑制素，被认为是抵抗升高的促性腺激素的防御机制，因为促性腺激素促进卵巢癌细胞的生长。抑制素或α-亚单位对卵巢癌的诊断、预后、治疗(手术及化疗)效果的监测可能是一个有用的标记物。
参考文献
1 Cullagh MC, Gual DR. Endocrine activity of the tests. Science, 1932,76:19-20.
2 邵公权.卵巢抑制素及其生理意义.国外医学妇产科学分册，1987，3：138-141.
, 百拇医药
3 Woodruff TK, Mather JP. Inhibin， activin and the female reproductive axis. Annu Rev Physiol, 1995,57:219-44.
4 Burger HG. Inhibin as a tumour marker. Clin Endocrinol, 1994,41:151-153.
5 Meunier H, Rivier C, Evanus R, et al. Gonad and extragonadal expression of inhibin and subunits in various tissues predicts diverse function. Proc Natl Acad Sci USA, 1988,85:247-51.
6 Ling N, Depaolo LV, Bicsak TA, et al. Noval ovarian regulatory peptides: inhibin, activin, and fillistatin. Clin Obstet Gynecol, 1990,85:247-702.
, 百拇医药
7 Burger HG. Diagnostic role of follicle stimulating hormone (FSH) measurements during the menopausal transition: an analysis of FSH oestradiol and inhibin. Eur J Endocrinol, 1994,130:38-40.
8 Khalil A, Kaufmann RC, Wortsman J, et al. Inhibin in normal and abnormal pregnancy maternal serum concertration and partial characterization. Am J Obstet Gynecol, 1995,172:1019-1025.
9 Lappohn R, Burger H, Bouma J, et al. Inhibin as a marker for granulosa-cell tumours. N Engl J Med, 1989,321:790-793.
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10 Buryer HG. Inhibin as a tumour marker. Clin Endocrinol, 1994,41:151-153.
11 Lappohn CE, Burger HG, Bouma J, et al. Inhibin as a marker for granulosa cell tumor. Obstet Gynecol Scand, 1992, 71(Suppl):61-65.
12 Burger HG. What do inhibin measurements tell a clinician Today? Ann Med, 1992,24:419-421.
13 Blaakaer J, Micic S, Morris ID, et al. Immunoreactive inhibin-production in postmenopausa women with malignant epithelial ovarian tumors. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 1993,52:105-110.
, 百拇医药
14 Healy DL, Burger HG, Mamers P, et al. Elevated serum inhibin concentrations in post-menopausal women with ovarian tumors. N Engl J Med, 1993,329:1538-1542.
15 Healy DL, Mamers P, Bangah M. Clinical and pathophysiological aspects of inhibin. Human Reproduction, 1993,8(Supple):138-140.
16 Gurusinghe CJ, Healy DL, Jobling T, et al. Inhibin and activin are demonstrable by immunohistochemistry in ovarian tumor tissue. Gynecol Oncol, 1995,57:27-32.
17 Matzuk MM. Fimegold MJ. The meaning of inhibin in mice. Nature, 1992,360:313-316.
(收稿：1997-05-18 修回：1998-01-28), 百拇医药
单位：250012 济南，山东医科大学附属医院妇产科[刘召芬(现在山东省千佛山医院妇产科)，江森]
关键词：
中华妇产科杂志980523 近年来发现，卵巢抑制素(inhibin，简称抑制素)具有多种生理作用，且与临床有密切的关系。卵巢癌患者血中抑制素水平升高，与卵巢癌的生物学行为、预后和对治疗的效果密切相关，血中抑制素还可作为诊断和治疗过程中监测病情的标记物。
抑制素首先是由Cullagh等[1]于1932年提出的，当时认为雄性动物的睾丸中可产生一种调节促性腺激素分泌的非甾体激素。这类物质于1985年以后陆续从猪、牛卵巢滤泡液或羊睾丸液中分离出来并鉴定为抑制素、激活素(activin)及卵泡抑素(follistatin，FS)。本文将近年来对抑制素的结构、表达部位、生理作用、血中浓度以及与卵巢癌关系的研究进展作一综述。
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一、抑制素的存在部位及其结构
抑制素是由卵泡颗粒细胞产生的，是一种通过脑垂体抑制卵泡刺激素(FSH)分泌的卵巢激素。抑制素存在于人的睾丸提取物、睾丸液、精液、卵泡液或卵巢的提取物，以及粒层细胞及睾丸sertoli细胞的培养液中[2，3]。免疫组化和原位杂交技术已经证明颗粒细胞是抑制素的主要来源，然而，最近的研究结果表明，抑制素亚单位mRNA不仅表达于性腺组织，而且在性腺外组织，如胎盘、垂体、肾上腺、骨髓、肾、髓质及脑组织中表达[4，5]。抑制素是分子量为31 000的异二聚体糖蛋白，由1个共同的α-亚基通过二硫键与βA亚基形成抑制素A(αβA)或与βB亚基形成抑制素B(αβB)，是转化生长因子超家族的成员[1]。DNA序列分析显示α-亚单位基因是由2个外显子和1个1.7～2.1kb的内显子编码：第1个外显子编码单个的肽和前体的氨基端部分，第2个外显子编码大部分的前体序列和成熟的α-亚单位。βA亚单位基因包括1个约10kb的内显子和两个外显子：第1个外显子编码单个肽和前体的氨基端部分，而第2个外显子编码大部分前体和成熟的βA亚单位。β亚单位具有高度的种属特异性。亚单位是各自基因的产物，决定其基因表达的翻译基础各不相同。抑制素蛋白和独立的β亚单位在结构上与转化生长因子β相似，而转化生长因子是参与一系列细胞过程(包括细胞死亡、增殖、分化)的原型因子。
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二、抑制素的生理作用
(一)抑制素的抑制基础
抑制素的抑制基础与促性腺激素释放激素(GnRH)刺激的FSH的合成和释放有关，而对黄体生成素(LH)、促甲状腺素(TSH)、泌乳素(PRL)作用不大。抑制素似乎特异地快速降低FSH-α mRNA的水平，而适当地降低FSH-β mRNA水平。近年的体外研究表明，抑制素抑制GnRH引起的垂体GnRH受体水平的升调作用[6]。抑制素和FS协同抑制FSH的分泌，而激动素则中和其作用。
(二)性腺内的作用
抑制素在卵巢内发挥局部作用。高度纯化的猪抑制素抑制FSH，刺激鼠颗粒细胞雌激素的产生，而用牛的抑制素观察，却没有这种作用[6]，抑制素通过调节卵泡膜细胞雄激素的产生，促进卵泡的成熟。抑制素的剂量、用药时间、途径、卵泡成熟状态、中和结合蛋白的存在、特殊受体的利用以及激活素与抑制素的比值都对抑制素的效应有影响[7]。
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(三)性腺外的作用
激动素和抑制素各自发挥刺激和抑制作用。在人红白血病细胞系、K562和克隆形成的人红细胞系及多潜能性干细胞系中诱导和抑制血红蛋白聚集。抑制素和激活素调节鼠胸腺细胞和3T3成纤维细胞摄入3H胸苷。βAmRNA在人骨髓细胞上的表达及其与转化生长因子b结构类似，表明抑制素对血细胞形成、分化具有一定的作用。近年来的资料证实，中枢神经系统来源的βA亚单位对哺乳诱导催产素的产生有作用[6]。
三、抑制素分泌的调节
FSH及一系列的生长因子、激素和药物制剂对抑制素的产生有影响。FSH、LH可促进抑制素的产生。雌激素和雄激素通过增加FSH的作用促进抑制素分泌；hCG促进抑制素的产生，生长抑制因子-1(IGF-1)、胰岛素、cAMP类似物和FS促进抑制素分泌，而表皮生长因子和GnRH抑制抑制素的分泌[6]。
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四、抑制素在血中的浓度
抑制素浓度的测定多采用放射免疫法。虽然抑制素在月经的不同时期及不同的病理情况下浓度不同，但多以其浓度>130U/L作为异常。血中抑制素的浓度应与卵巢局部的浓度相对应，在正常月经周期，抑制素的分泌呈周期性变化。抑制素在早、中卵泡期低，在排卵前升高达峰值，与促性腺激素峰值一致；在黄体期稍下降，且先于LH的黄体中期的峰值，黄体期抑制素血浆浓度是排卵前的2～3倍，在黄体后期水平下降[6]。在围绝经期，当FSH升高时，抑制素不能测出。然而，当FSH在正常月经范围内，抑制素也在正常月经的卵泡和黄体期水平，而且随着年龄的增加，抑制素逐渐下降。因此，抑制素对卵泡的数量和质量测定是一个生物学标记[7]。绝经期后妇女血中能测出抑制素。在正常妊娠期间，抑制素水平随妊娠月份的增加而增加，足月时达最高水平，产后迅速下降，且女胎的母血水平高于男胎的母血水平。病理妊娠如先兆子痫、多胎妊娠时，抑制素水平高于正常妊娠者水平，妊娠期抑制素主要来源于胎盘滋养层，因此，检测血抑制素对滋养细胞疾病、病理妊娠及胎盘功能有助于诊断及预测。葡萄胎时血中抑制素水平升高，清除葡萄胎组织后血中浓度下降且较hCG更敏感，故可用于对此类患者预后的评价[8]。
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五、抑制素与卵巢肿瘤的关系
多数资料证明卵巢粒层细胞肿瘤患者血中抑制素浓度升高，手术切除肿瘤后其浓度下降[9，10]，而肿瘤复发时血中浓度升高，且先于临床出现征象前5～24个月[11]。抑制素可作为粒层细胞肿瘤的标记物，用于肿瘤的诊断、化疗、手术效果及肿瘤复发的预测。对GnRH治疗有效的晚期粒层细胞瘤患者，血中抑制素浓度降低。绝经后支持-间质细胞瘤患者血中抑制素升高，与粒层细胞瘤类似[12]。
抑制素在绝经后卵巢粘液性囊腺癌(包括交界性粘液性囊腺瘤)患者中的异常升高率为82%，在卵巢浆液性癌及透明细胞癌患者中异常升高率分别为17%、19%，在非卵巢恶性肿瘤中异常升高率为7%，卵巢良性肿瘤患者中异常升高率为27%[12]，正常绝经后妇女血中抑制素异常升高率为20%[12～14]。卵巢上皮性癌患者中抑制素异常升高率为60%，而浆液性癌、子宫内膜样癌和粘液性囊腺癌等组织均不分泌抑制素。抑制素是由肿瘤本身产生还是由残存的正常卵巢组织产生还未被证实。
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抑制素与FIGO分期呈负相关性。肿块大、临床分期晚的肿瘤，抑制素水平低、预后差。抑制素水平高的卵巢上皮性癌患者的平均生存时间为4.6年，而抑制素水平不高的患者平均生存时间是0.9年。抑制素水平高的患者平均生存时间是对照组的5.1倍[13]。
Healy等[15]报告，13例卵巢粘液性囊腺癌患者中，12例抑制素水平升高，而这12例中只有6例CA125>35U/L，而非粘液性上皮癌65例患者中，只有9例抑制素水平升高，所有患者于术后1周，抑制素水平降至130U/L以下。
抑制素在卵巢癌尤其是粘液性囊腺癌患者中升高。而CA125往往在卵巢非粘液性囊腺癌尤其是浆液性卵巢癌患者中升高。因此，CA125和抑制素具有互补性，二者联合测定可提高卵巢癌术前诊断的敏感性。
卵巢肿瘤组织免疫组织化学检测显示：卵巢粘液性囊腺癌及粒层细胞瘤的细胞胞浆中，抑制素A及其α-亚单位染色阳性，而浆液性卵巢癌、透明细胞癌和1例转移至卵巢的大肠癌组织中，抑制素A及其α-亚单位染色阴性。染色阳性患者血清中的抑制素浓度也明显高于染色阴性患者[16]。
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Matzuk等[17]证实，缺乏抑制素α-亚单位的纯合子小鼠在3周内发生了性腺肿瘤，当卵巢肿瘤或卵巢被切除后，发生了肾上腺瘤。因此，作者认为α-亚单位是肿瘤抑制因子。α-亚单位及有关的蛋白质在卵巢癌的发生中是重要的因素。
尽管抑制素在卵巢癌中产生的部位还未被证实，但进展期卵巢癌或绝经后妇女卵巢癌产生抑制素，被认为是抵抗升高的促性腺激素的防御机制，因为促性腺激素促进卵巢癌细胞的生长。抑制素或α-亚单位对卵巢癌的诊断、预后、治疗(手术及化疗)效果的监测可能是一个有用的标记物。
参考文献
1 Cullagh MC, Gual DR. Endocrine activity of the tests. Science, 1932,76:19-20.
2 邵公权.卵巢抑制素及其生理意义.国外医学妇产科学分册，1987，3：138-141.
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3 Woodruff TK, Mather JP. Inhibin， activin and the female reproductive axis. Annu Rev Physiol, 1995,57:219-44.
4 Burger HG. Inhibin as a tumour marker. Clin Endocrinol, 1994,41:151-153.
5 Meunier H, Rivier C, Evanus R, et al. Gonad and extragonadal expression of inhibin and subunits in various tissues predicts diverse function. Proc Natl Acad Sci USA, 1988,85:247-51.
6 Ling N, Depaolo LV, Bicsak TA, et al. Noval ovarian regulatory peptides: inhibin, activin, and fillistatin. Clin Obstet Gynecol, 1990,85:247-702.
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7 Burger HG. Diagnostic role of follicle stimulating hormone (FSH) measurements during the menopausal transition: an analysis of FSH oestradiol and inhibin. Eur J Endocrinol, 1994,130:38-40.
8 Khalil A, Kaufmann RC, Wortsman J, et al. Inhibin in normal and abnormal pregnancy maternal serum concertration and partial characterization. Am J Obstet Gynecol, 1995,172:1019-1025.
9 Lappohn R, Burger H, Bouma J, et al. Inhibin as a marker for granulosa-cell tumours. N Engl J Med, 1989,321:790-793.
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10 Buryer HG. Inhibin as a tumour marker. Clin Endocrinol, 1994,41:151-153.
11 Lappohn CE, Burger HG, Bouma J, et al. Inhibin as a marker for granulosa cell tumor. Obstet Gynecol Scand, 1992, 71(Suppl):61-65.
12 Burger HG. What do inhibin measurements tell a clinician Today? Ann Med, 1992,24:419-421.
13 Blaakaer J, Micic S, Morris ID, et al. Immunoreactive inhibin-production in postmenopausa women with malignant epithelial ovarian tumors. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 1993,52:105-110.
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14 Healy DL, Burger HG, Mamers P, et al. Elevated serum inhibin concentrations in post-menopausal women with ovarian tumors. N Engl J Med, 1993,329:1538-1542.
15 Healy DL, Mamers P, Bangah M. Clinical and pathophysiological aspects of inhibin. Human Reproduction, 1993,8(Supple):138-140.
16 Gurusinghe CJ, Healy DL, Jobling T, et al. Inhibin and activin are demonstrable by immunohistochemistry in ovarian tumor tissue. Gynecol Oncol, 1995,57:27-32.
17 Matzuk MM. Fimegold MJ. The meaning of inhibin in mice. Nature, 1992,360:313-316.
(收稿：1997-05-18 修回：1998-01-28), 百拇医药