前列腺素、白三烯在羊水栓塞中的作用
作者：杨鉴 余艳红
单位：510515 广州，第一军医大学南方医院妇产科
关键词：
中华妇产科杂志981216 羊水栓塞(AFE)是产科最严重的并发症之一，Clark等[1]在1995年报道美国AFE的发病率大约在1∶8 000～80 000，死亡率高达80%以上，由AFE引起死亡的孕产妇数，约占孕产妇死亡总数的1/10，是孕产妇死亡的主要原因。由于AFE发病急骤、病程进展迅速、死亡率高，给该病的病因、临床发展过程、发病机理的研究带来困难。几十年来，人们进行了大量的临床观察和动物实验，对AFE有了一些新的认识，为预防和治疗提供了新的希望。
一、AFE时血液动力学的变化
由于AFE发病急骤，病情进展迅速，所以，详细、准确、完整的病理生理变化数据难以收集。在一些动物的AFE模型中出现明显的肺动脉高压、肺血管痉挛和肺血管阻力增加[2，3]，过去一直认为是由羊水中的有形成分机械性阻塞和刺激肺血管痉挛所致。但临床观察到的AFE患者血液动力学改变，主要是左心功能衰竭、心输出量下降、体循环血压降低、中心静脉压有不同程度的升高，肺动脉压仅有轻到中度升高，且肺动脉压的升高与肺毛细血管楔压的增加成比例[4，5]，这就不能用传统的肺血管痉挛和机械性阻塞机制来解释肺动脉高压，这些血液动力学变化似乎起源于左心功能衰竭。AFE时左心功能衰竭的原因不十分清楚，推测可能与低氧对心肌损害、冠脉血流下降至心肌缺血、羊水对心肌的直接影响等因素有关。AFE的动物实验和人临床血液动力学变化可能存在一致性，人发生AFE时，在血液动力学方面可能存在双相反应，当羊水刚进入肺血管时，引起肺血管痉挛，产生肺动脉高压，肺换气功能受影响，出现低血氧，使机体遭受严重的缺氧损害，这也可以解释为何AFE心肺复苏成功后，大约50%的患者出现中枢神经系统损害，甚至脑死亡[1]。由于肺动脉高压出现的时间短暂，动物实验大约在AFE后10到30分钟发生，而有记录的人AFE血液动力学变化最早是在症状发生70分钟以后，因此，难以捕捉到AFE一开始时的血液动力学变化，记录下来的可能是急性阶段过去后，继发于左心功能衰竭后的血液动力学变化。
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二、AFE的发生机理与花生四烯酸代谢产物的关系
AFE是指羊水进入母体血液循环后所引起的一系列严重症状的综合征。过去一直认为其发病机理是由于羊水和羊水中的有形成分进入母血循环，引起肺动脉广泛栓塞，肺动脉高压，继而出现心肺功能衰竭、凝血功能障碍。Clark等[1]在分析了几十年有关AFE的动物实验和临床病例报告以后，认为正常羊水进入母体循环可能并无危害。有文献报道，在妊娠的妇女血液循环中发现胎儿鳞状上皮细胞、毳毛等胎儿成分而无任何症状，且用羊水的上清液或无细胞成分的胎盘提取液同样可引起AFE的症状。因此，对AFE的发病机理提出新的见解，认为只有当含有异常成分的羊水进入母体血循环或母体对羊水产生特殊反应时，方可引起AFE的症状，而这些所谓的异常羊水，指羊水中可能含有的生物活性物质，他认为可能是因为羊水中含有白三烯、前列腺素、血栓素等花生四烯酸的代谢物进入母体血循环后，导致机体出现严重的病理生理改变，或者是极少数的人对羊水中的抗原成分产生特殊的反应，使母体出现严重的血液动力学变化，包括左心功能衰竭，肺血管损伤，凝血功能异常[6，7]。
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AFE的发病中有一个短暂的时间，其临床过程、血液动力学变化、实验室检测与过敏性或中毒性休克有惊人的相似之处。中毒性或过敏性休克都是因为外来物质进入循环(细菌内毒素或特殊的抗原)，直接或间接导致各种不同的内源性介质释放，释放的介质引起不同的生理功能紊乱，包括：心功能减退、心输出量下降；肺动脉高压；弥漫性血管内凝血，这些表现在AFE中均可见到。在人AFE中，已观察到花生四烯酸的代谢产物有能力引起相似的生理和血液动力学变化。个体对外来抗原的反应在决定临床症状的严重程度中起了重要作用，妇女妊娠男性胎儿，更易患AFE，且AFE的病人中，有41%曾经有药物过敏史或尸解证实有过敏样反应。这些研究提示了过敏反应产生的介质白三烯等，在AFE发病机理中起了重要作用，因此Clark等把羊水栓塞称为过敏样反应[1，8，9]。
(一)前列腺素与AFE
Kitzmiller用分娩时的羊水注入猫体内，引起AFE的症状，而用妊娠的羊水注入却不会出现任何反应，这一现象引起了人们对羊水中所含物质产生兴趣，推测羊水中含有某种物质或羊水进入血中，能刺激机体产生某种物质，这种物质能引起暂时、但严重的肺动脉高压，接着因其负性肌力，出现继发性体循环血压下降和心输出量减少，同时它还能影响肺血管的完整性，引起肺血管漏出，出现肺水肿，以及具有促凝血酶活性或引起血小板聚集导致血管内凝血。人们认为，花生四烯酸的代谢产物——前列腺素和白三烯具有上述效应。
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临产和分娩期羊水和血液中前列腺素增多，其原因一方面是蜕膜组织中合成前列腺素的原料增加，进而使前列腺素生成增多，另一方面可能与前列腺素的灭活减少有关。前列腺素的生理、病理作用非常复杂，小剂量的花生四烯酸生成前列环素(PGI2)，能使血管扩张，对维持肺血管的低阻力状态起重要作用，大剂量的花生四烯酸，使血小板产生血栓烷(TXA2)，从而使血管收缩，增加毛细血管的通透性和介导白三烯收缩肺血管及增加肺毛细血管通透性的效应，它还可使血小板聚集，促使血栓形成。有学者将TXA2的衍生物——碳环TXA2注入猫体内后，引起全身血管阻力上升，心输出量显著下降，因此，认为血栓烷参与中毒性和过敏性休克时的病理生理改变。
目前，一些动物实验提供了AFE的发生与前列腺素之间的紧密联系，认为AFE时肺部的病理改变如肺动脉高压、肺水肿，是由前列腺及其代谢物血栓烷所致。有文献报道，用环氧酶的抑制剂布洛芬减少前列腺素和血栓烷的生成，可减轻动物AFE时的肺动脉高压和肺水肿[10]。但AFE时前列腺素的来源有待进一步明确，Kitamiller认为，是由于羊水中高浓度的前列腺素进入母体循环后，引发一系列病理生理变化，产生AFE，而国内学者在离体状态下用羊水与血细胞培养，发现培养后血中PGI2和TXA2明显升高，在培养时加入布洛芬则能抑制前列腺素的生成，证实羊水能诱发血细胞产生前列腺素[11]。
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(二)白三烯与AFE
花生四烯酸和有关的多价不饱和脂肪酸可在环氧酶的催化下形成前列腺素，也可在脂氧酶(此酶仅见于肺组织、血小板和白细胞内)的催化下形成白三烯类化合物，包括LTC4、D4、E4，又称为慢反应物质。且后一条合成途径，不被环氧酶抑制剂如消炎痛、布洛芬所阻断，反而，在环氧酶抑制剂的作用下，脂氧酶催化的白三烯合成增强。白三烯的特点是能使支气管平滑肌强烈而持久地收缩。此外，还能增加毛细血管的通透性和促进粘膜分泌。当机体受到各种刺激如抗原抗体反应，会引起白三烯释放，认为它是过敏反应的重要介质，可导致过敏性哮喘或过敏性休克。
有文献报道，把生物合成的LTC4注入动物右心房，可引起平均动脉压迅速但短暂的升高，接着出现长期而持久的低血压状态。肺动脉压、右心房压和左心房压都受到相应的影响。开始阶段的反应与白三烯的收缩血管作用有关，而后继发出现的体循环血压下降似乎不是由于血管管径改变及血管扩张所至，因为在这个阶段，测量的外周血管阻力仍然是升高的，这个阶段的变化可能是由于白三烯的负性肌力作用，影响了心脏动力使心输出量显著下降，再加上白三烯使血管壁的通透性增高，血浆漏出，有效循环血量下降。白三烯使气管强烈收缩，肺的顺应性降低，跨肺压提高，这种对肺血管和肺功能的影响导致机体出现严重的低氧血症。
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Azegami等[12]用兔进行AFE实验，证明了白三烯在AFE中的作用，他们用人羊水成功地制作了AFE的动物模型。然后用生物检测和高效液相色普法，证实了原羊水组和羊水沉淀组中肺组织含有LTC4、D4，而对照组和羊水上清液组肺组织中检测不出LTC4、D4，且AFE症状的严重程度与LTC4、D4的峰值一致。在AFE前给予脂氧酶抑制剂，尽管动物仍出现AFE的症状但无一例动物死亡。由此可推断，羊水中含有刺激兔肺组织产生白三烯的物质，这个研究结果提示白三烯在AFE中起了重要作用。
(三)其它介质AFE
由于AFE的症状与过敏性休克相似，Dutta等用非那根治疗兔AFE可缓解症状，意味着参与过敏反应的介质也可能参与AFE的发生。肥大细胞脱颗粒是过敏反应的共同特征，脱颗粒时释放多种生物活性物质，除前列腺素和白三烯外，释放的其它介质如组胺、5-羟色胺等都有可能参与AFE的发生过程。
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目前，国内外许多学者非常关注细胞介质在AFE的作用，特别是花生四烯酸的代谢产物与AFE的关系，尽管现已有不少实验证实了这些介质与AFE的发生有重大联系，但羊水进入血循环后，明确地触发介质产生的机理，介质在AFE中扮演的确切角色，以及抑制前列腺素、白三烯合成的药物对AFE的预防和治疗作用仍有待进一步探讨。
参考文献
1 Clark SL, Hankins G, Dudley DA, et al. Amniotic fluid embolism: anaslysis of the national registry. Am J Obstet Gynecol, 1995,172:1158-1170.
2 Hankins G, Synder RR, Clark SL, et al. Acute hemodynamic and respiratory effects of amniotic fluid embolism in the pregnant goal. Am J Obstet Gynecol, 1993,168:1113-1130.
, http://www.100md.com
3 Clark SL, Cotton DB, Greenspoon J, et al. Centeral hemodynamic alteration in amniotic fluid embolism. Am J Obstet Gynecol, 1988,158:1124.
4 Did N, Bajawa T. Amniotic fluid embolism causing severe left ventricular dysfunction and death: case report and review of the literature. Cathet Cardiovasc Diagn, 1996,39:177-180.
5 Deblienx PM, Summer WR. Acute respiratory failure in pregnancy. Clin Obstet Gynecol, 1996,39:143.
, http://www.100md.com
6 Clark SL. New concepts of amniotic fluid embolism: a review. Obstet Gynecol Sur, 1990,45:360-268.
7 Martin RW. Amnioticfluid embolism. Clin Obstet Gynecol, 1996,39:101-106.
8 Benson MD, Lindberg RE. Amniotic fluid embolism, anaphylaxis and tryptase. Am J Obstet Gynecol, 1996,175:737.
9 Menson MD. Nonfatal amniotic fluid fluid embolism: three possible cases and a new clinic definition. Arch Fam Med, 1993,2:989-994.
, http://www.100md.com
10 余艳红，金志魁.羊水栓塞样血浆对离体肺循环的影响.中华妇产科杂志，1997，32：134-137.
11 YanHong YU, Mei Zhong. Induction effects of amniotic fluid on release of prostaglandins of bloods cells. Shock, 1997,8(Suppl):70.
12 Azegami M, Mori N. Amniotic fluid embolism and Leukotrienes. Am J Obstet Gynecol, 1986,155:1119-1123.
(收稿：1998-01-19 修回：1998-09-09)
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单位：510515 广州，第一军医大学南方医院妇产科
关键词：
中华妇产科杂志981216 羊水栓塞(AFE)是产科最严重的并发症之一，Clark等[1]在1995年报道美国AFE的发病率大约在1∶8 000～80 000，死亡率高达80%以上，由AFE引起死亡的孕产妇数，约占孕产妇死亡总数的1/10，是孕产妇死亡的主要原因。由于AFE发病急骤、病程进展迅速、死亡率高，给该病的病因、临床发展过程、发病机理的研究带来困难。几十年来，人们进行了大量的临床观察和动物实验，对AFE有了一些新的认识，为预防和治疗提供了新的希望。
一、AFE时血液动力学的变化
由于AFE发病急骤，病情进展迅速，所以，详细、准确、完整的病理生理变化数据难以收集。在一些动物的AFE模型中出现明显的肺动脉高压、肺血管痉挛和肺血管阻力增加[2，3]，过去一直认为是由羊水中的有形成分机械性阻塞和刺激肺血管痉挛所致。但临床观察到的AFE患者血液动力学改变，主要是左心功能衰竭、心输出量下降、体循环血压降低、中心静脉压有不同程度的升高，肺动脉压仅有轻到中度升高，且肺动脉压的升高与肺毛细血管楔压的增加成比例[4，5]，这就不能用传统的肺血管痉挛和机械性阻塞机制来解释肺动脉高压，这些血液动力学变化似乎起源于左心功能衰竭。AFE时左心功能衰竭的原因不十分清楚，推测可能与低氧对心肌损害、冠脉血流下降至心肌缺血、羊水对心肌的直接影响等因素有关。AFE的动物实验和人临床血液动力学变化可能存在一致性，人发生AFE时，在血液动力学方面可能存在双相反应，当羊水刚进入肺血管时，引起肺血管痉挛，产生肺动脉高压，肺换气功能受影响，出现低血氧，使机体遭受严重的缺氧损害，这也可以解释为何AFE心肺复苏成功后，大约50%的患者出现中枢神经系统损害，甚至脑死亡[1]。由于肺动脉高压出现的时间短暂，动物实验大约在AFE后10到30分钟发生，而有记录的人AFE血液动力学变化最早是在症状发生70分钟以后，因此，难以捕捉到AFE一开始时的血液动力学变化，记录下来的可能是急性阶段过去后，继发于左心功能衰竭后的血液动力学变化。
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二、AFE的发生机理与花生四烯酸代谢产物的关系
AFE是指羊水进入母体血液循环后所引起的一系列严重症状的综合征。过去一直认为其发病机理是由于羊水和羊水中的有形成分进入母血循环，引起肺动脉广泛栓塞，肺动脉高压，继而出现心肺功能衰竭、凝血功能障碍。Clark等[1]在分析了几十年有关AFE的动物实验和临床病例报告以后，认为正常羊水进入母体循环可能并无危害。有文献报道，在妊娠的妇女血液循环中发现胎儿鳞状上皮细胞、毳毛等胎儿成分而无任何症状，且用羊水的上清液或无细胞成分的胎盘提取液同样可引起AFE的症状。因此，对AFE的发病机理提出新的见解，认为只有当含有异常成分的羊水进入母体血循环或母体对羊水产生特殊反应时，方可引起AFE的症状，而这些所谓的异常羊水，指羊水中可能含有的生物活性物质，他认为可能是因为羊水中含有白三烯、前列腺素、血栓素等花生四烯酸的代谢物进入母体血循环后，导致机体出现严重的病理生理改变，或者是极少数的人对羊水中的抗原成分产生特殊的反应，使母体出现严重的血液动力学变化，包括左心功能衰竭，肺血管损伤，凝血功能异常[6，7]。
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AFE的发病中有一个短暂的时间，其临床过程、血液动力学变化、实验室检测与过敏性或中毒性休克有惊人的相似之处。中毒性或过敏性休克都是因为外来物质进入循环(细菌内毒素或特殊的抗原)，直接或间接导致各种不同的内源性介质释放，释放的介质引起不同的生理功能紊乱，包括：心功能减退、心输出量下降；肺动脉高压；弥漫性血管内凝血，这些表现在AFE中均可见到。在人AFE中，已观察到花生四烯酸的代谢产物有能力引起相似的生理和血液动力学变化。个体对外来抗原的反应在决定临床症状的严重程度中起了重要作用，妇女妊娠男性胎儿，更易患AFE，且AFE的病人中，有41%曾经有药物过敏史或尸解证实有过敏样反应。这些研究提示了过敏反应产生的介质白三烯等，在AFE发病机理中起了重要作用，因此Clark等把羊水栓塞称为过敏样反应[1，8，9]。
(一)前列腺素与AFE
Kitzmiller用分娩时的羊水注入猫体内，引起AFE的症状，而用妊娠的羊水注入却不会出现任何反应，这一现象引起了人们对羊水中所含物质产生兴趣，推测羊水中含有某种物质或羊水进入血中，能刺激机体产生某种物质，这种物质能引起暂时、但严重的肺动脉高压，接着因其负性肌力，出现继发性体循环血压下降和心输出量减少，同时它还能影响肺血管的完整性，引起肺血管漏出，出现肺水肿，以及具有促凝血酶活性或引起血小板聚集导致血管内凝血。人们认为，花生四烯酸的代谢产物——前列腺素和白三烯具有上述效应。
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临产和分娩期羊水和血液中前列腺素增多，其原因一方面是蜕膜组织中合成前列腺素的原料增加，进而使前列腺素生成增多，另一方面可能与前列腺素的灭活减少有关。前列腺素的生理、病理作用非常复杂，小剂量的花生四烯酸生成前列环素(PGI2)，能使血管扩张，对维持肺血管的低阻力状态起重要作用，大剂量的花生四烯酸，使血小板产生血栓烷(TXA2)，从而使血管收缩，增加毛细血管的通透性和介导白三烯收缩肺血管及增加肺毛细血管通透性的效应，它还可使血小板聚集，促使血栓形成。有学者将TXA2的衍生物——碳环TXA2注入猫体内后，引起全身血管阻力上升，心输出量显著下降，因此，认为血栓烷参与中毒性和过敏性休克时的病理生理改变。
目前，一些动物实验提供了AFE的发生与前列腺素之间的紧密联系，认为AFE时肺部的病理改变如肺动脉高压、肺水肿，是由前列腺及其代谢物血栓烷所致。有文献报道，用环氧酶的抑制剂布洛芬减少前列腺素和血栓烷的生成，可减轻动物AFE时的肺动脉高压和肺水肿[10]。但AFE时前列腺素的来源有待进一步明确，Kitamiller认为，是由于羊水中高浓度的前列腺素进入母体循环后，引发一系列病理生理变化，产生AFE，而国内学者在离体状态下用羊水与血细胞培养，发现培养后血中PGI2和TXA2明显升高，在培养时加入布洛芬则能抑制前列腺素的生成，证实羊水能诱发血细胞产生前列腺素[11]。
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(二)白三烯与AFE
花生四烯酸和有关的多价不饱和脂肪酸可在环氧酶的催化下形成前列腺素，也可在脂氧酶(此酶仅见于肺组织、血小板和白细胞内)的催化下形成白三烯类化合物，包括LTC4、D4、E4，又称为慢反应物质。且后一条合成途径，不被环氧酶抑制剂如消炎痛、布洛芬所阻断，反而，在环氧酶抑制剂的作用下，脂氧酶催化的白三烯合成增强。白三烯的特点是能使支气管平滑肌强烈而持久地收缩。此外，还能增加毛细血管的通透性和促进粘膜分泌。当机体受到各种刺激如抗原抗体反应，会引起白三烯释放，认为它是过敏反应的重要介质，可导致过敏性哮喘或过敏性休克。
有文献报道，把生物合成的LTC4注入动物右心房，可引起平均动脉压迅速但短暂的升高，接着出现长期而持久的低血压状态。肺动脉压、右心房压和左心房压都受到相应的影响。开始阶段的反应与白三烯的收缩血管作用有关，而后继发出现的体循环血压下降似乎不是由于血管管径改变及血管扩张所至，因为在这个阶段，测量的外周血管阻力仍然是升高的，这个阶段的变化可能是由于白三烯的负性肌力作用，影响了心脏动力使心输出量显著下降，再加上白三烯使血管壁的通透性增高，血浆漏出，有效循环血量下降。白三烯使气管强烈收缩，肺的顺应性降低，跨肺压提高，这种对肺血管和肺功能的影响导致机体出现严重的低氧血症。
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Azegami等[12]用兔进行AFE实验，证明了白三烯在AFE中的作用，他们用人羊水成功地制作了AFE的动物模型。然后用生物检测和高效液相色普法，证实了原羊水组和羊水沉淀组中肺组织含有LTC4、D4，而对照组和羊水上清液组肺组织中检测不出LTC4、D4，且AFE症状的严重程度与LTC4、D4的峰值一致。在AFE前给予脂氧酶抑制剂，尽管动物仍出现AFE的症状但无一例动物死亡。由此可推断，羊水中含有刺激兔肺组织产生白三烯的物质，这个研究结果提示白三烯在AFE中起了重要作用。
(三)其它介质AFE
由于AFE的症状与过敏性休克相似，Dutta等用非那根治疗兔AFE可缓解症状，意味着参与过敏反应的介质也可能参与AFE的发生。肥大细胞脱颗粒是过敏反应的共同特征，脱颗粒时释放多种生物活性物质，除前列腺素和白三烯外，释放的其它介质如组胺、5-羟色胺等都有可能参与AFE的发生过程。
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目前，国内外许多学者非常关注细胞介质在AFE的作用，特别是花生四烯酸的代谢产物与AFE的关系，尽管现已有不少实验证实了这些介质与AFE的发生有重大联系，但羊水进入血循环后，明确地触发介质产生的机理，介质在AFE中扮演的确切角色，以及抑制前列腺素、白三烯合成的药物对AFE的预防和治疗作用仍有待进一步探讨。
参考文献
1 Clark SL, Hankins G, Dudley DA, et al. Amniotic fluid embolism: anaslysis of the national registry. Am J Obstet Gynecol, 1995,172:1158-1170.
2 Hankins G, Synder RR, Clark SL, et al. Acute hemodynamic and respiratory effects of amniotic fluid embolism in the pregnant goal. Am J Obstet Gynecol, 1993,168:1113-1130.
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3 Clark SL, Cotton DB, Greenspoon J, et al. Centeral hemodynamic alteration in amniotic fluid embolism. Am J Obstet Gynecol, 1988,158:1124.
4 Did N, Bajawa T. Amniotic fluid embolism causing severe left ventricular dysfunction and death: case report and review of the literature. Cathet Cardiovasc Diagn, 1996,39:177-180.
5 Deblienx PM, Summer WR. Acute respiratory failure in pregnancy. Clin Obstet Gynecol, 1996,39:143.
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6 Clark SL. New concepts of amniotic fluid embolism: a review. Obstet Gynecol Sur, 1990,45:360-268.
7 Martin RW. Amnioticfluid embolism. Clin Obstet Gynecol, 1996,39:101-106.
8 Benson MD, Lindberg RE. Amniotic fluid embolism, anaphylaxis and tryptase. Am J Obstet Gynecol, 1996,175:737.
9 Menson MD. Nonfatal amniotic fluid fluid embolism: three possible cases and a new clinic definition. Arch Fam Med, 1993,2:989-994.
, http://www.100md.com
10 余艳红，金志魁.羊水栓塞样血浆对离体肺循环的影响.中华妇产科杂志，1997，32：134-137.
11 YanHong YU, Mei Zhong. Induction effects of amniotic fluid on release of prostaglandins of bloods cells. Shock, 1997,8(Suppl):70.
12 Azegami M, Mori N. Amniotic fluid embolism and Leukotrienes. Am J Obstet Gynecol, 1986,155:1119-1123.
(收稿：1998-01-19 修回：1998-09-09)
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