绝经后骨质疏松防治研究中需要商讨的问题
作者：刘建立
单位：100853 北京，解放军总医院妇产科
关键词：
中华妇产科杂志990201 鉴于绝经后骨质疏松症可以预防，但尚无有效治疗的现状，各国都在继续研究最有效、安全、方便，以及经济的防治方法。我国自80年代后半期开始，在骨质疏松症的诊断及防治中取得了重大进展，然而在诊断标准及研究方法上存在分岐。为了便于归纳、总结我国各单位在不同地区、不同民族中，用不同方法进行防治研究的经验，建议在以下几个问题上进行商讨，以求在共识的基础上，携同推进我国骨质疏松症的防治工作。
一、骨质疏松症的诊断方法及诊断标准
骨质疏松症的特点是骨量减少、骨的微结构改变，致使骨脆性增加，易于发生骨折。由此，骨质疏松症的诊断依据应包含骨量、骨微结构及骨脆性的检查指标，方能全面判断骨折的危险性。因此，检查骨骼状况的方法很多，且仍在不断地发展与改进之中。目前还不能在活体行骨脆性检查，也不能普遍进行骨活体检查判断骨的微结构变化，骨量测定就成为判断骨折危险性及疗效的最直接方法。
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(一)骨量的概念
骨量应包括骨的矿物质量及有机质量。骨质疏松症的骨量改变，是矿物质及骨基质等比例地减少。目前测定骨量的方法，主要采用单光子吸收测量(SPA)、双能X线吸收测量(DXA)及定量计算机断层扫描(QCT)技术；定量超声测量仍在完善之中。SPA及DXA主要测定骨矿含量(BMC，mg/cm)及骨密度[BMD=BMC/骨宽度(BW)，mg/cm2]。QCT可分别测量椎体皮质及松质骨的BMD，以g/cm3表示。体外试验证实，骨强度的70%～80%由骨量决定。
妇女在绝经前骨量变化较小，此时的骨量可以代表她的骨峰值，绝经后重复测定骨量，可以计算其骨丢失率。骨峰值低及(或)骨丢失率大者，发生骨质疏松的可能性大。绝经后身体各部位的骨丢失速度可相差3～5倍，松质骨多的部位较皮质骨多的部位变化显著，故绝经后测定腰椎及桡骨远端较敏感。随年龄增加，股骨颈及桡骨中远1/3交界处的敏感性逐渐增加。
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(二)骨量与骨折危险性的关系
西方国家的研究证明，BMC降低1s，骨折的相对危险性增至1.5～2.5，或者说骨折的危险性增加2～3倍。骨量与骨折的关系在特定骨骼中的相关性较强，即腰椎骨量反映腰椎骨折的危险性较好，髋部骨量反映髋部骨折好，而反映其他部位骨折的相关性不准确。绝经后妇女的骨丢失以松质骨显著，故测量腰椎骨量的意义较大。
(三)骨量测定中应注意的问题
1.测定机器的准确度及精确度：(1)准确度：指测定值与真值的差别，用尸骨、骨灰重或体模与测定值比较而得出。所有机器都有准确性误差，因为椎间盘、骨赘、软组织(特别是主动脉)都包含在测定值之中。准确性误差小，则准确度高。因此，机器生产厂家应提供本机器的准确性误差及测定值的参考范围。(2)精确度：指重复测定的误差。在诊断骨质疏松症、判断骨丢失率及防治效果时，必须提出测定的精确度。杨定焯等用Lunar DPX-L型6973 DXA仪重复测定人、动物及腰椎体模，提出仪器的精确度为1%时，如采用95%可信限，BMD变化在±2.8%以上，如采用90%可信限，BMD变化在±2.0%以上才有意义。当骨丢失率或治疗后的增加率大于此值时，此机器可以测出，精确度差的机器则测不出此变化。因此，骨丢失率低或疗效不甚显著者，需要较长时间观察，观察时间越长，精确度越好。测定第2～4腰椎的精确度较测定单个椎体高，故现采用第2～4腰椎的BMD平均值。
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2.影响BMD值的因素：(1)随年龄增加，BW增加，BMD则降低，此时BMC的可靠性较大。(2)随年龄增加骨骼发生退行性变，BMD值增高；主动脉硬化时，腰椎前后位BMD测定值也增高，此时应侧位测定或进行X线摄片检查，综合判断骨骼情况。(3)随年龄增加，腰部及椎体内脂肪组织增多，使BMD测定值低于真值；同化类固醇治疗后，BMD增高也包含脂肪量减少、肌肉组织增多的因素。故测定骨量时也应注意身体组份的影响。
(四)骨质疏松的诊断标准
目前对已发生的骨质疏松症仍缺乏有效的治疗手段，预防就是最重要的防治策略。因而，不仅要诊断已经发生的骨质疏松症，更重要的是通过检查，挑选需要采取预防措施的低骨量者及骨丢失加速者。
1994年WHO修订的骨质疏松诊断标准，依BMC及BMD测定值与正常成人
相比，区分为正常(低1s以内)、低骨量(低1.0～2.5s)、骨质疏松(低2.5s以上)及严重的骨质疏松症(低2.5s以上并伴有脆性骨折)四种情况，基本符合上述的诊断要求，临床应用比较方便，易于比较变化。有学者提出中国人的诊断标准应定为“低于2s”。提示，不同国家可能有不同的诊断标准。我国不同地区、不同种族的遗传因素、生活习惯、营养条件等多有不同，可能有不同的“骨折阈”，需要用统一的标准收集和分析资料。只有确定了我国的骨折阈值，再提出适用于我国国情的诊断标准，才能被我国的医务人员接受。目前采用WHO的标准，并不限制我国的处理原则，且有利于今后在地区间及国际间的比较和交流。
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二、研究防治绝经后骨质疏松症的小动物实验
绝经后骨质疏松症的发病机理仍有诸多不明之处。因此，发病机理、防治药物的作用机理、药效及安全性等研究，须通过动物实验。雌性大鼠成年期具有规则的动情期与雌二醇峰值，当动情期消失后，常见小梁骨消失；去势后骨小梁减少、骨强度降低、骨转换增加，与人绝经后的变化相似，补充雌激素后的变化也与人的相似。80年代确定，雌性去势大鼠最适于作绝经后骨质疏松的动物模型，但因缺乏哈氏(Havesion)系统，不适于观察卵巢切除对皮质骨的影响，还需要一种大动物进行实验。现仅就小动物实验的有关问题讨论。
(一)实验大鼠的月龄
过去多数实验采用3～4月龄大鼠。1994年美国食品与药物管理局(FDA)建议绝经后骨质疏松模型的大鼠月龄为6～10个月，因为雌性大鼠于6～9月时骨骺愈合，长骨停止生长，10个月时达骨峰值，此时才有足够的小梁骨再塑，适用于实验观察。在此之前的骨骼为造型期，缺乏再塑改变，尽管设有对照组，但骨骼的变化除受卵巢激素的影响外，还受多种难于控制的因素影响。
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(二)动物实验观察期
1994年美国FDA也提出绝经后骨质疏松的动物实验需观察12个月，它相当于人的4年，其理由：
1.干扰破骨细胞活性的药物，在单位时间内抑制了骨吸收，而在吸收处的骨形成过程仍按程序进行，故在相同的再塑周期内，骨形成大于骨吸收，骨量增加。由于骨形成与骨吸收总是匹配地进行，继续治疗中抑制骨吸收的同时，骨形成也减少，因而当骨代谢达到新的平衡状态时，骨量增加的幅度减少，只有较长时间的观察，才能真正反映药物的效果。
2.长时间观察可提高BMD测定的精确度。例如1年重复测定的误差(精确度)为1.5%时，2年后可提高2.5倍，4年后提高5倍。
3.动物实验的观察内容，应包括反映人类骨骼状况的各个方面。(1)骨量：动物没有骨质疏松症的诊断标准，主要比较骨量(BMC或BMD)变化。(2)骨代谢生化指标：反映骨转换状态。骨吸收指标：尿钙/肌酐比值、尿羟脯氨酸/肌酐比值、尿吡啶啉、去氧吡啶啉、血抗酒石酸酸性磷酸酶等；骨形成指标：血碱性磷酸酶、骨碱性磷酸酶、骨钙素、Ⅰ型胶原、骨桥蛋白等。二者均增高时，代表骨转换加速，此时骨丢失率高，是治疗的重要时机，也是抑制骨吸收药物疗效最好的时机。(3)骨生物力学试验：反映骨强度或骨脆性，是骨量、骨结构及骨质量的综合反映。指标是骨的抗弯强度、抗压强度及抗拉伸强度等。(4)骨组织形态计量：在骨不脱钙切片上直接测量骨皮质厚度、骨小梁和骨皮质的微结构变化；四环素标记后可观察骨形成及骨吸收参数，判断新骨生长、矿化和骨吸收的动态过程。
三、临床研究
临床研究是在动物实验确定某种药物或干预措施确实安全及有效之后，才能进行的最终步骤。防治骨质疏松症的根本目的是预防骨折，因而，必须观察足够长的时间，以统计观察期内发生的骨折例数及骨量变化。国外提出合理的观察期应为4年。但如此长的观察期，将消耗大量的人力及物力而难于实施，故目前多数观察1～2年。除统计骨折发生的真实例数外，也根据BMD值的变化，推算骨折发生率可能降低的比例。而6个月的观察显然难于反映对骨折率的影响。当前我国财力资源有限，如何合理安排我们的实验及临床研究，方能在国际上进行交流，值得同道们共同研讨。
(收稿：1998-12-28), 百拇医药
单位：100853 北京，解放军总医院妇产科
关键词：
中华妇产科杂志990201 鉴于绝经后骨质疏松症可以预防，但尚无有效治疗的现状，各国都在继续研究最有效、安全、方便，以及经济的防治方法。我国自80年代后半期开始，在骨质疏松症的诊断及防治中取得了重大进展，然而在诊断标准及研究方法上存在分岐。为了便于归纳、总结我国各单位在不同地区、不同民族中，用不同方法进行防治研究的经验，建议在以下几个问题上进行商讨，以求在共识的基础上，携同推进我国骨质疏松症的防治工作。
一、骨质疏松症的诊断方法及诊断标准
骨质疏松症的特点是骨量减少、骨的微结构改变，致使骨脆性增加，易于发生骨折。由此，骨质疏松症的诊断依据应包含骨量、骨微结构及骨脆性的检查指标，方能全面判断骨折的危险性。因此，检查骨骼状况的方法很多，且仍在不断地发展与改进之中。目前还不能在活体行骨脆性检查，也不能普遍进行骨活体检查判断骨的微结构变化，骨量测定就成为判断骨折危险性及疗效的最直接方法。
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(一)骨量的概念
骨量应包括骨的矿物质量及有机质量。骨质疏松症的骨量改变，是矿物质及骨基质等比例地减少。目前测定骨量的方法，主要采用单光子吸收测量(SPA)、双能X线吸收测量(DXA)及定量计算机断层扫描(QCT)技术；定量超声测量仍在完善之中。SPA及DXA主要测定骨矿含量(BMC，mg/cm)及骨密度[BMD=BMC/骨宽度(BW)，mg/cm2]。QCT可分别测量椎体皮质及松质骨的BMD，以g/cm3表示。体外试验证实，骨强度的70%～80%由骨量决定。
妇女在绝经前骨量变化较小，此时的骨量可以代表她的骨峰值，绝经后重复测定骨量，可以计算其骨丢失率。骨峰值低及(或)骨丢失率大者，发生骨质疏松的可能性大。绝经后身体各部位的骨丢失速度可相差3～5倍，松质骨多的部位较皮质骨多的部位变化显著，故绝经后测定腰椎及桡骨远端较敏感。随年龄增加，股骨颈及桡骨中远1/3交界处的敏感性逐渐增加。
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(二)骨量与骨折危险性的关系
西方国家的研究证明，BMC降低1s，骨折的相对危险性增至1.5～2.5，或者说骨折的危险性增加2～3倍。骨量与骨折的关系在特定骨骼中的相关性较强，即腰椎骨量反映腰椎骨折的危险性较好，髋部骨量反映髋部骨折好，而反映其他部位骨折的相关性不准确。绝经后妇女的骨丢失以松质骨显著，故测量腰椎骨量的意义较大。
(三)骨量测定中应注意的问题
1.测定机器的准确度及精确度：(1)准确度：指测定值与真值的差别，用尸骨、骨灰重或体模与测定值比较而得出。所有机器都有准确性误差，因为椎间盘、骨赘、软组织(特别是主动脉)都包含在测定值之中。准确性误差小，则准确度高。因此，机器生产厂家应提供本机器的准确性误差及测定值的参考范围。(2)精确度：指重复测定的误差。在诊断骨质疏松症、判断骨丢失率及防治效果时，必须提出测定的精确度。杨定焯等用Lunar DPX-L型6973 DXA仪重复测定人、动物及腰椎体模，提出仪器的精确度为1%时，如采用95%可信限，BMD变化在±2.8%以上，如采用90%可信限，BMD变化在±2.0%以上才有意义。当骨丢失率或治疗后的增加率大于此值时，此机器可以测出，精确度差的机器则测不出此变化。因此，骨丢失率低或疗效不甚显著者，需要较长时间观察，观察时间越长，精确度越好。测定第2～4腰椎的精确度较测定单个椎体高，故现采用第2～4腰椎的BMD平均值。
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2.影响BMD值的因素：(1)随年龄增加，BW增加，BMD则降低，此时BMC的可靠性较大。(2)随年龄增加骨骼发生退行性变，BMD值增高；主动脉硬化时，腰椎前后位BMD测定值也增高，此时应侧位测定或进行X线摄片检查，综合判断骨骼情况。(3)随年龄增加，腰部及椎体内脂肪组织增多，使BMD测定值低于真值；同化类固醇治疗后，BMD增高也包含脂肪量减少、肌肉组织增多的因素。故测定骨量时也应注意身体组份的影响。
(四)骨质疏松的诊断标准
目前对已发生的骨质疏松症仍缺乏有效的治疗手段，预防就是最重要的防治策略。因而，不仅要诊断已经发生的骨质疏松症，更重要的是通过检查，挑选需要采取预防措施的低骨量者及骨丢失加速者。
1994年WHO修订的骨质疏松诊断标准，依BMC及BMD测定值与正常成人
相比，区分为正常(低1s以内)、低骨量(低1.0～2.5s)、骨质疏松(低2.5s以上)及严重的骨质疏松症(低2.5s以上并伴有脆性骨折)四种情况，基本符合上述的诊断要求，临床应用比较方便，易于比较变化。有学者提出中国人的诊断标准应定为“低于2s”。提示，不同国家可能有不同的诊断标准。我国不同地区、不同种族的遗传因素、生活习惯、营养条件等多有不同，可能有不同的“骨折阈”，需要用统一的标准收集和分析资料。只有确定了我国的骨折阈值，再提出适用于我国国情的诊断标准，才能被我国的医务人员接受。目前采用WHO的标准，并不限制我国的处理原则，且有利于今后在地区间及国际间的比较和交流。, 百拇医药
二、研究防治绝经后骨质疏松症的小动物实验
绝经后骨质疏松症的发病机理仍有诸多不明之处。因此，发病机理、防治药物的作用机理、药效及安全性等研究，须通过动物实验。雌性大鼠成年期具有规则的动情期与雌二醇峰值，当动情期消失后，常见小梁骨消失；去势后骨小梁减少、骨强度降低、骨转换增加，与人绝经后的变化相似，补充雌激素后的变化也与人的相似。80年代确定，雌性去势大鼠最适于作绝经后骨质疏松的动物模型，但因缺乏哈氏(Havesion)系统，不适于观察卵巢切除对皮质骨的影响，还需要一种大动物进行实验。现仅就小动物实验的有关问题讨论。
(一)实验大鼠的月龄
过去多数实验采用3～4月龄大鼠。1994年美国食品与药物管理局(FDA)建议绝经后骨质疏松模型的大鼠月龄为6～10个月，因为雌性大鼠于6～9月时骨骺愈合，长骨停止生长，10个月时达骨峰值，此时才有足够的小梁骨再塑，适用于实验观察。在此之前的骨骼为造型期，缺乏再塑改变，尽管设有对照组，但骨骼的变化除受卵巢激素的影响外，还受多种难于控制的因素影响。
, 百拇医药
(二)动物实验观察期
1994年美国FDA也提出绝经后骨质疏松的动物实验需观察12个月，它相当于人的4年，其理由：
1.干扰破骨细胞活性的药物，在单位时间内抑制了骨吸收，而在吸收处的骨形成过程仍按程序进行，故在相同的再塑周期内，骨形成大于骨吸收，骨量增加。由于骨形成与骨吸收总是匹配地进行，继续治疗中抑制骨吸收的同时，骨形成也减少，因而当骨代谢达到新的平衡状态时，骨量增加的幅度减少，只有较长时间的观察，才能真正反映药物的效果。
2.长时间观察可提高BMD测定的精确度。例如1年重复测定的误差(精确度)为1.5%时，2年后可提高2.5倍，4年后提高5倍。
3.动物实验的观察内容，应包括反映人类骨骼状况的各个方面。(1)骨量：动物没有骨质疏松症的诊断标准，主要比较骨量(BMC或BMD)变化。(2)骨代谢生化指标：反映骨转换状态。骨吸收指标：尿钙/肌酐比值、尿羟脯氨酸/肌酐比值、尿吡啶啉、去氧吡啶啉、血抗酒石酸酸性磷酸酶等；骨形成指标：血碱性磷酸酶、骨碱性磷酸酶、骨钙素、Ⅰ型胶原、骨桥蛋白等。二者均增高时，代表骨转换加速，此时骨丢失率高，是治疗的重要时机，也是抑制骨吸收药物疗效最好的时机。(3)骨生物力学试验：反映骨强度或骨脆性，是骨量、骨结构及骨质量的综合反映。指标是骨的抗弯强度、抗压强度及抗拉伸强度等。(4)骨组织形态计量：在骨不脱钙切片上直接测量骨皮质厚度、骨小梁和骨皮质的微结构变化；四环素标记后可观察骨形成及骨吸收参数，判断新骨生长、矿化和骨吸收的动态过程。
三、临床研究
临床研究是在动物实验确定某种药物或干预措施确实安全及有效之后，才能进行的最终步骤。防治骨质疏松症的根本目的是预防骨折，因而，必须观察足够长的时间，以统计观察期内发生的骨折例数及骨量变化。国外提出合理的观察期应为4年。但如此长的观察期，将消耗大量的人力及物力而难于实施，故目前多数观察1～2年。除统计骨折发生的真实例数外，也根据BMD值的变化，推算骨折发生率可能降低的比例。而6个月的观察显然难于反映对骨折率的影响。当前我国财力资源有限，如何合理安排我们的实验及临床研究，方能在国际上进行交流，值得同道们共同研讨。
(收稿：1998-12-28), 百拇医药