外阴Paget病的临床病理及免疫组织化学特征
作者：陆惠娟 朱关珍 陆洪芬 施达仁
单位：200011 上海医科大学妇产科医院病理科[陆惠娟(现在上海市第一妇婴保健院)]，妇产科(朱关珍)；上海医科大学肿瘤医院病理免疫室(陆洪芬，施达仁)
关键词：佩吉特病；乳腺外；外阴肿瘤；病理学；免疫组织化学
中华妇产科杂志990309 【摘要】 目的 探讨外阴Paget病(VP)的发生、复发及预后因素，以提高对VP的认识。 方法分析1959年1月至1996年12月在我院诊治的14例VP的临床病理特点，其中6例进行低分子角蛋白(CK7)、高分子角蛋白(34βE12)、癌胚抗原(CEA)、癌基因蛋白(C-erbB2)和黑色素瘤(HMB45)免疫组织化学染色。结果 VP自有症状至确定组织学诊断平均历时57.1个月。术后复发率69%，复发距手术时间平均68.8个月。上皮内VP切缘阳性4例，复发2例；切缘阴性4例均无复发。6例CK7、CEA呈强阳性，34βE12、HMB45阴性，2例C-erbB2阳性。结论 VP的Paget细胞表明其具有腺癌的特性。VP的复发与阳性切缘有关。术后需长期随访。上皮内或微灶浸润性VP预后良好，浸润性VP术后可辅以放射治疗。
, 百拇医药
Clinicopathologic and Immunohistochemical Features of Vulvar Paget Diseases LU Huijuan*, ZHU Guanzhen, LU Hongfen, et al.*Obstetrics and Gynecology Hospital,Shanghai Medical University, Shanghai 200011
【Abstract】 Objective To improve understanding the factors of development, recurrence and prognosis of vulvar Paget disease (VP). Methods Clinicopathologic analyses were performed in 14 patients with VP treated in our hospital from Jan 1959 to Dec 1996. Immunohistochemical stainings for CK7, 34βE12, carcinoembryonic antigen (CEA), C-erbB2 and HMB45 were carried out in 6 cases. Results The mean duration from manifestation of symptoms to diagnosis was 57.1 months.The local recurrent rate after operation was 69%.The mean period from the initial operation to recurrence was 68.8 months. 2 cases out of 4 intraepithelial VP cases recurred with positive surgical margins,but no recurrence in of the other 4 cases with negative surgical margins. Immunohistochemical stainings for CK7 and CEA in 6 cases with VP showed strong positive, whereas for 34βE12 and HMB45 in all 6 cases were negative, and for C-erbB2 in 2 cases were positive. Conclusions The findings that CK7 and CEA positive in Paget cell of VP, whereas 34βE12 and HMB45 negative, suggests that Paget cell of VP possesses characteristics of adenocarcinoma. The recurrence of VP correlates with positive surgical margins. Long term follow-up after operation is essential for VP. The prognosis of intraepithelial and minimally invasive VP was favourable, adjunctive radiotherapy after operation was effective for invasive VP in our studied cases.
, 百拇医药
【Key words】 Paget's disease, extramammary Vulvar neoplasms Pathology
Immunohistochemistry
外阴Paget病(VP)是较为少见的一种外阴恶性肿瘤，绝大多数发生在绝经后的老年妇女，术后仍具较高的复发率。本文旨在分析该病的临床、病理及免疫组织化学(免疫组化)特征，了解其发生、复发及预后因素，提高对VP的认识。
材料与方法
一、研究对象
收集我院1959年1月至1996年12月的门诊患者，经活体组织病理检查证实为VP共19例，其中5例失治，14例住院进一步行手术治疗，占同期我院收治的外阴恶性肿瘤的7%(14/205)。
, 百拇医药
二、方法
1.标本采集：外阴切除标本取材8～24块(不包括淋巴结)，平均每例14.5块。分别取自肉眼所见的不同部位病灶，如阴唇、阴蒂、会阴、阴阜和肛周等，病灶与正常组织交界处及手术切缘的上、下、左、右和阴道侧。切取方向与表皮垂直。
2.组织病理检查：活体组织检查和手术切除组织经浓度为4%的甲醛固定，常规石蜡包埋切片、HE染色，光镜下观察。取1987年后行活体组织检查和手术切除的6例的存档蜡块行免疫组化卵白素生物素复合物法(ABC)检查，四盐酸二氨基联苯胺显色，苏木复染。所用单抗低分子角蛋白(CK7)、高分子角蛋白(34βE12)、黑色素瘤特异性抗体(HMB-45)和多抗癌胚抗原(CEA)、癌基因蛋白(C-erbB2)为丹麦DAKO公司产品，工作浓度分别为1∶50、1∶50、1∶50、1∶300和1∶50。ABC试剂盒为德国Vector公司产品。
3.阳性标准：免疫组化检测阳性为细胞浆、核或膜出现棕褐色颗粒，即染色阳性细胞。阳性细胞数<20%为阴性(-)，阳性细胞数≥20%和<50%为阳性(+)，阳性细胞数≥50%为强阳性(++)。
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结 果
一、临床情况
1.年龄和婚育：患者年龄33～81岁(以第1次组织学诊断时的年龄统计)，平均60.6岁，中位年龄64岁。>55岁占79%(11/14)。11例绝经5～33年。14例均已婚，除1例外分别生育1～6个孩子。
2.症状及体征：最常见症状是外阴瘙痒难忍(14/14)，夜间甚于白天。自有症状至确定诊断历时8～216个月(平均57.1个月)。因搔痒致表面溃破、渗液及疼痛。病灶常多部位累及，累及大阴唇(11例)、小阴唇(7例)、会阴(3例)、肛周(3例)、阴阜(3例)和阴蒂(2例)。受累处表现为糜烂、溃疡或湿润似湿疹改变。局部呈鲜红色或色素减退、粗糙，边界清楚。
3.治疗：手术为主，14例共经历21次手术。术式有局部肿块切除、单纯外阴切除、外阴根除(或加皮肤移植、双侧腹股沟淋巴结切除及双侧盆腔淋巴结切除)、激光和冷冻术。其中3例加用化疗与放疗。
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4.随访：1例失访，13例获每年定期门诊随访、电访或信访。随访期13～288个月(平均148.5个月)。术后7例9次复发，复发率69%(9/13)。复发距手术时间为19～156个月(平均68.8个月)。上皮内VP切缘阳性4例，2例分别于术后37个月、159个月复发；切缘阴性4例，均无复发。死亡5例，其中3例死于老年性疾病及其他恶性肿瘤，1例激光治疗后2年死于复发合并糖尿病，1例术后13年死于复发。
二、病理特点
Paget细胞呈大圆、卵圆或多边形，胞浆丰富、苍白，有空泡或嗜碱性颗粒。核圆形，弱嗜碱性，核仁明显，核分裂偶见。Paget细胞成群分布于鳞状上皮基底层、旁基底层和毛囊旁，少数进入中、表层呈散在单个分布。Paget细胞局限于表皮和毛囊旁10例(2例合并汗腺癌、1例汗腺管上皮癌变)，微灶浸润1例，浸润性3例(1例合并汗腺癌)。
三、免疫组化检测结果
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CK7、34βE12、CEA和HMB45染色阳性细胞位于胞浆，C-erbB2位于胞膜。CK7和CEA在6例VP的Paget细胞中呈强阳性,C-erbB2在2例Paget细胞中呈阳性,34βE12和HMB45在6例Paget细胞中均呈阴性。
讨 论
一、VP的组织发生
1874年Paget描述了第1例乳腺的Paget病,1901年Dubreinhl报道了首例VP。此后，对Paget病的组织发生和起源一直存有争议。单抗CK7和34βE12被分别用来标记腺上皮和鳞状上皮。CEA在腺癌中表达。单抗HMB45标记黑色素瘤可区别无色素性黑色素瘤和Paget病。免疫组化检测本组6例VP的Paget细胞显示，CK7和CEA强阳性,34βE12和HMB45阴性,表明VP的Paget细胞具有腺癌的特性。目前，较一致的看法是乳腺的Paget细胞来源于乳腺管癌累及乳头，而VP的Paget细胞来源则有不同看法[1]。我们也认为，VP并非都起源于上皮下的顶浆腺-汗腺，其理由:(1)乳腺Paget病几乎都累及乳腺导管，而VP仅24%～33%伴表皮下顶浆腺癌[2]，本组为29%(4/14)伴汗腺原位癌或浸润癌；(2)乳腺Paget细胞少含或不含粘液,VP的Paget细胞富含粘液[3，4]；(3)C-erbB2被认为在腺癌细胞有扩增、而在鳞癌中不扩增。在96%～100%的乳腺Paget细胞中C-erbB2阳性，而在VP中仅37.6%阳性[1，5]。我组6例也仅2例阳性。因此我们认为，VP与乳腺Paget病的Paget细胞基因表型有相同又有不同之处，它们都来自胚胎性生发上皮，前者在向表皮、汗腺分化中恶变，后者在向乳腺分化中恶变。
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二、VP的诊断
VP约占外阴恶性肿瘤的2%～8%[4，6]，本组为7%。本病自有症状至活检确诊历时较长，平均57.1个月。Scheistroen等[7]报道历时0～240个月，平均44个月。病程长，致使病灶蔓延，手术范围增大。若能掌握VP的临床病理特征，则可适时活检行病理检查以确诊。
三、VP的复发和预后因素
1.复发：文献报道复发率为11.1%～38%[4，8]，本组高达69%。除与我院收治复发性VP有关外，还说明了VP本身的复发特性。VP累及的范围常超过肉眼所见，因此手术不易切净。阳性切缘是术后复发的因素。我组VP局限于上皮内，切缘阳性4例，术后2例复发，而切缘阴性4例，术后均无复发。文献报道上皮内VP切缘阳性复发率40.0%(6/15)，切缘阴性复发率20.0%(2/10)[7]。术前多点活检和术时冰冻切片指导手术范围，可降低切缘阳性率和减少术后复发[4]。而VP的Paget细胞DNA非二倍体者，不管其切缘如何，复发危险性都升高[7]。
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2.预后：文献报道上皮内VP切缘阳性者术后复发的平均时间为54个月，切缘阴性的2例复发于术后122和142个月[7]。本组复发的平均时间为68.8个月，复发距手术最长时间为13年。故术后需长期随访。VP倾向发生于老年妇女，常伴发各种老年性疾病及其他恶性肿瘤，难以准确统计死于VP的比例。局限于上皮和皮肤附件或微灶浸润者，预后良好，虽术后也有复发，但复发常仍局限于上皮和附件，再次手术仍可治愈。Fine等[9]报道了一例微灶浸润而发生淋巴结转移病例。若为浸润性或伴有上皮下癌,预后较差。关于浸润性VP是否由上皮内VP进展而来，尚有异议。Scheistroen等[7]报道27例上皮内VP，无一例发展成浸润性VP。Kodama等[4]报道的一组VP中，自有症状到诊断为上皮内VP，平均历时4.1年，浸润性VP平均3.7年。我组VP自有症状到组织学诊断为上皮内VP平均4.7年，浸润性VP平均3.7年。浸润性VP自有症状至诊断历时短于上皮内VP。因此不能用上皮内VP向下浸润来解释浸润性VP。本组中1例自有症状到组织学诊断VP历时18年，仍为上皮内VP，似也不支持浸润性VP来自上皮内VP的说法。由此推测，上皮内VP和浸润性VP可能来源于不同基因型。目前，对VP首选的治疗方式是手术。对浸润性VP和有淋巴结转移的病例，化疗无效，放疗对某些病例有效。本组1例在行外阴根除术、双侧腹股沟和盆腔淋巴结清除后，加用放疗现已7年1个月，无复发。
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参考文献
1 许良中，邱丙森，孔今诚,等.C-erbB2 与p53在乳腺与乳腺外Paget病中的表达.上海医科大学学报,1994,21∶85-88.
2 Olson DJ, Fujimura M, Swanson P ,et al. Immunohistochemical featueres of Paget's disease of the vulva with and without adenocar-cinoma. Int J Gynecol Pathol ,1991,10:285-295.
3 Ordonez NG, Awalt H, Mackay B. Mammary and extramammary Paget's disease. Cancer,1987, 59: 1173 -1183.
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4 Kodama S, Kaneko T, Saito M ,et al. A clinicopathologic study of 30 patients with Paget's disease of the vulva. Gynecol Oncol,1995,56:63-70.
5 De Potter CR, Eeckhout I, Schelfhout AM. Keratinocyte induced chemotaxis in the pathogenesis of Paget's disease of the breast. Histopathology ,1994,24:349-356.
6 Fu YS, Reagan JW. Pathology of the uterine cervix,vagina and vulva Philiadephia: Saunder,1989. 141-166.
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7 Scheistroen M, Trope C, Kern J, et al. DNA ploidy and expression of p53 and C-erbB -2 in extramammary Paget's disease of the vulva. Gynecol Oncol,1997,64:88-92.
8 Di Saia PJ, Dorion GE, Cappuccini F, et al. A report of two cases of recurrent Paget's disease of the vulva in a split-thickness graft and its possible pathogenesis-labeled “retrodissemination”. Gynecol Oncol,1995,57:109-112.
9 Fine BA, Fowler LJ, Valente PT, et al. Minimally invasive Paget's disease of the vulva with extensive lymph node metastases. Gynecol Oncol,1995,57:262-265.
(收稿：1998-02-09 修回：1998-10-28), 百拇医药
单位：200011 上海医科大学妇产科医院病理科[陆惠娟(现在上海市第一妇婴保健院)]，妇产科(朱关珍)；上海医科大学肿瘤医院病理免疫室(陆洪芬，施达仁)
关键词：佩吉特病；乳腺外；外阴肿瘤；病理学；免疫组织化学
中华妇产科杂志990309 【摘要】 目的 探讨外阴Paget病(VP)的发生、复发及预后因素，以提高对VP的认识。 方法分析1959年1月至1996年12月在我院诊治的14例VP的临床病理特点，其中6例进行低分子角蛋白(CK7)、高分子角蛋白(34βE12)、癌胚抗原(CEA)、癌基因蛋白(C-erbB2)和黑色素瘤(HMB45)免疫组织化学染色。结果 VP自有症状至确定组织学诊断平均历时57.1个月。术后复发率69%，复发距手术时间平均68.8个月。上皮内VP切缘阳性4例，复发2例；切缘阴性4例均无复发。6例CK7、CEA呈强阳性，34βE12、HMB45阴性，2例C-erbB2阳性。结论 VP的Paget细胞表明其具有腺癌的特性。VP的复发与阳性切缘有关。术后需长期随访。上皮内或微灶浸润性VP预后良好，浸润性VP术后可辅以放射治疗。
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Clinicopathologic and Immunohistochemical Features of Vulvar Paget Diseases LU Huijuan*, ZHU Guanzhen, LU Hongfen, et al.*Obstetrics and Gynecology Hospital,Shanghai Medical University, Shanghai 200011
【Abstract】 Objective To improve understanding the factors of development, recurrence and prognosis of vulvar Paget disease (VP). Methods Clinicopathologic analyses were performed in 14 patients with VP treated in our hospital from Jan 1959 to Dec 1996. Immunohistochemical stainings for CK7, 34βE12, carcinoembryonic antigen (CEA), C-erbB2 and HMB45 were carried out in 6 cases. Results The mean duration from manifestation of symptoms to diagnosis was 57.1 months.The local recurrent rate after operation was 69%.The mean period from the initial operation to recurrence was 68.8 months. 2 cases out of 4 intraepithelial VP cases recurred with positive surgical margins,but no recurrence in of the other 4 cases with negative surgical margins. Immunohistochemical stainings for CK7 and CEA in 6 cases with VP showed strong positive, whereas for 34βE12 and HMB45 in all 6 cases were negative, and for C-erbB2 in 2 cases were positive. Conclusions The findings that CK7 and CEA positive in Paget cell of VP, whereas 34βE12 and HMB45 negative, suggests that Paget cell of VP possesses characteristics of adenocarcinoma. The recurrence of VP correlates with positive surgical margins. Long term follow-up after operation is essential for VP. The prognosis of intraepithelial and minimally invasive VP was favourable, adjunctive radiotherapy after operation was effective for invasive VP in our studied cases.
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【Key words】 Paget's disease, extramammary Vulvar neoplasms Pathology
Immunohistochemistry
外阴Paget病(VP)是较为少见的一种外阴恶性肿瘤，绝大多数发生在绝经后的老年妇女，术后仍具较高的复发率。本文旨在分析该病的临床、病理及免疫组织化学(免疫组化)特征，了解其发生、复发及预后因素，提高对VP的认识。
材料与方法
一、研究对象
收集我院1959年1月至1996年12月的门诊患者，经活体组织病理检查证实为VP共19例，其中5例失治，14例住院进一步行手术治疗，占同期我院收治的外阴恶性肿瘤的7%(14/205)。
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二、方法
1.标本采集：外阴切除标本取材8～24块(不包括淋巴结)，平均每例14.5块。分别取自肉眼所见的不同部位病灶，如阴唇、阴蒂、会阴、阴阜和肛周等，病灶与正常组织交界处及手术切缘的上、下、左、右和阴道侧。切取方向与表皮垂直。
2.组织病理检查：活体组织检查和手术切除组织经浓度为4%的甲醛固定，常规石蜡包埋切片、HE染色，光镜下观察。取1987年后行活体组织检查和手术切除的6例的存档蜡块行免疫组化卵白素生物素复合物法(ABC)检查，四盐酸二氨基联苯胺显色，苏木复染。所用单抗低分子角蛋白(CK7)、高分子角蛋白(34βE12)、黑色素瘤特异性抗体(HMB-45)和多抗癌胚抗原(CEA)、癌基因蛋白(C-erbB2)为丹麦DAKO公司产品，工作浓度分别为1∶50、1∶50、1∶50、1∶300和1∶50。ABC试剂盒为德国Vector公司产品。
3.阳性标准：免疫组化检测阳性为细胞浆、核或膜出现棕褐色颗粒，即染色阳性细胞。阳性细胞数<20%为阴性(-)，阳性细胞数≥20%和<50%为阳性(+)，阳性细胞数≥50%为强阳性(++)。
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结 果
一、临床情况
1.年龄和婚育：患者年龄33～81岁(以第1次组织学诊断时的年龄统计)，平均60.6岁，中位年龄64岁。>55岁占79%(11/14)。11例绝经5～33年。14例均已婚，除1例外分别生育1～6个孩子。
2.症状及体征：最常见症状是外阴瘙痒难忍(14/14)，夜间甚于白天。自有症状至确定诊断历时8～216个月(平均57.1个月)。因搔痒致表面溃破、渗液及疼痛。病灶常多部位累及，累及大阴唇(11例)、小阴唇(7例)、会阴(3例)、肛周(3例)、阴阜(3例)和阴蒂(2例)。受累处表现为糜烂、溃疡或湿润似湿疹改变。局部呈鲜红色或色素减退、粗糙，边界清楚。
3.治疗：手术为主，14例共经历21次手术。术式有局部肿块切除、单纯外阴切除、外阴根除(或加皮肤移植、双侧腹股沟淋巴结切除及双侧盆腔淋巴结切除)、激光和冷冻术。其中3例加用化疗与放疗。
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4.随访：1例失访，13例获每年定期门诊随访、电访或信访。随访期13～288个月(平均148.5个月)。术后7例9次复发，复发率69%(9/13)。复发距手术时间为19～156个月(平均68.8个月)。上皮内VP切缘阳性4例，2例分别于术后37个月、159个月复发；切缘阴性4例，均无复发。死亡5例，其中3例死于老年性疾病及其他恶性肿瘤，1例激光治疗后2年死于复发合并糖尿病，1例术后13年死于复发。
二、病理特点
Paget细胞呈大圆、卵圆或多边形，胞浆丰富、苍白，有空泡或嗜碱性颗粒。核圆形，弱嗜碱性，核仁明显，核分裂偶见。Paget细胞成群分布于鳞状上皮基底层、旁基底层和毛囊旁，少数进入中、表层呈散在单个分布。Paget细胞局限于表皮和毛囊旁10例(2例合并汗腺癌、1例汗腺管上皮癌变)，微灶浸润1例，浸润性3例(1例合并汗腺癌)。
三、免疫组化检测结果
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CK7、34βE12、CEA和HMB45染色阳性细胞位于胞浆，C-erbB2位于胞膜。CK7和CEA在6例VP的Paget细胞中呈强阳性,C-erbB2在2例Paget细胞中呈阳性,34βE12和HMB45在6例Paget细胞中均呈阴性。
讨 论
一、VP的组织发生
1874年Paget描述了第1例乳腺的Paget病,1901年Dubreinhl报道了首例VP。此后，对Paget病的组织发生和起源一直存有争议。单抗CK7和34βE12被分别用来标记腺上皮和鳞状上皮。CEA在腺癌中表达。单抗HMB45标记黑色素瘤可区别无色素性黑色素瘤和Paget病。免疫组化检测本组6例VP的Paget细胞显示，CK7和CEA强阳性,34βE12和HMB45阴性,表明VP的Paget细胞具有腺癌的特性。目前，较一致的看法是乳腺的Paget细胞来源于乳腺管癌累及乳头，而VP的Paget细胞来源则有不同看法[1]。我们也认为，VP并非都起源于上皮下的顶浆腺-汗腺，其理由:(1)乳腺Paget病几乎都累及乳腺导管，而VP仅24%～33%伴表皮下顶浆腺癌[2]，本组为29%(4/14)伴汗腺原位癌或浸润癌；(2)乳腺Paget细胞少含或不含粘液,VP的Paget细胞富含粘液[3，4]；(3)C-erbB2被认为在腺癌细胞有扩增、而在鳞癌中不扩增。在96%～100%的乳腺Paget细胞中C-erbB2阳性，而在VP中仅37.6%阳性[1，5]。我组6例也仅2例阳性。因此我们认为，VP与乳腺Paget病的Paget细胞基因表型有相同又有不同之处，它们都来自胚胎性生发上皮，前者在向表皮、汗腺分化中恶变，后者在向乳腺分化中恶变。
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二、VP的诊断
VP约占外阴恶性肿瘤的2%～8%[4，6]，本组为7%。本病自有症状至活检确诊历时较长，平均57.1个月。Scheistroen等[7]报道历时0～240个月，平均44个月。病程长，致使病灶蔓延，手术范围增大。若能掌握VP的临床病理特征，则可适时活检行病理检查以确诊。
三、VP的复发和预后因素
1.复发：文献报道复发率为11.1%～38%[4，8]，本组高达69%。除与我院收治复发性VP有关外，还说明了VP本身的复发特性。VP累及的范围常超过肉眼所见，因此手术不易切净。阳性切缘是术后复发的因素。我组VP局限于上皮内，切缘阳性4例，术后2例复发，而切缘阴性4例，术后均无复发。文献报道上皮内VP切缘阳性复发率40.0%(6/15)，切缘阴性复发率20.0%(2/10)[7]。术前多点活检和术时冰冻切片指导手术范围，可降低切缘阳性率和减少术后复发[4]。而VP的Paget细胞DNA非二倍体者，不管其切缘如何，复发危险性都升高[7]。
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2.预后：文献报道上皮内VP切缘阳性者术后复发的平均时间为54个月，切缘阴性的2例复发于术后122和142个月[7]。本组复发的平均时间为68.8个月，复发距手术最长时间为13年。故术后需长期随访。VP倾向发生于老年妇女，常伴发各种老年性疾病及其他恶性肿瘤，难以准确统计死于VP的比例。局限于上皮和皮肤附件或微灶浸润者，预后良好，虽术后也有复发，但复发常仍局限于上皮和附件，再次手术仍可治愈。Fine等[9]报道了一例微灶浸润而发生淋巴结转移病例。若为浸润性或伴有上皮下癌,预后较差。关于浸润性VP是否由上皮内VP进展而来，尚有异议。Scheistroen等[7]报道27例上皮内VP，无一例发展成浸润性VP。Kodama等[4]报道的一组VP中，自有症状到诊断为上皮内VP，平均历时4.1年，浸润性VP平均3.7年。我组VP自有症状到组织学诊断为上皮内VP平均4.7年，浸润性VP平均3.7年。浸润性VP自有症状至诊断历时短于上皮内VP。因此不能用上皮内VP向下浸润来解释浸润性VP。本组中1例自有症状到组织学诊断VP历时18年，仍为上皮内VP，似也不支持浸润性VP来自上皮内VP的说法。由此推测，上皮内VP和浸润性VP可能来源于不同基因型。目前，对VP首选的治疗方式是手术。对浸润性VP和有淋巴结转移的病例，化疗无效，放疗对某些病例有效。本组1例在行外阴根除术、双侧腹股沟和盆腔淋巴结清除后，加用放疗现已7年1个月，无复发。
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参考文献
1 许良中，邱丙森，孔今诚,等.C-erbB2 与p53在乳腺与乳腺外Paget病中的表达.上海医科大学学报,1994,21∶85-88.
2 Olson DJ, Fujimura M, Swanson P ,et al. Immunohistochemical featueres of Paget's disease of the vulva with and without adenocar-cinoma. Int J Gynecol Pathol ,1991,10:285-295.
3 Ordonez NG, Awalt H, Mackay B. Mammary and extramammary Paget's disease. Cancer,1987, 59: 1173 -1183.
, http://www.100md.com
4 Kodama S, Kaneko T, Saito M ,et al. A clinicopathologic study of 30 patients with Paget's disease of the vulva. Gynecol Oncol,1995,56:63-70.
5 De Potter CR, Eeckhout I, Schelfhout AM. Keratinocyte induced chemotaxis in the pathogenesis of Paget's disease of the breast. Histopathology ,1994,24:349-356.
6 Fu YS, Reagan JW. Pathology of the uterine cervix,vagina and vulva Philiadephia: Saunder,1989. 141-166.
, http://www.100md.com
7 Scheistroen M, Trope C, Kern J, et al. DNA ploidy and expression of p53 and C-erbB -2 in extramammary Paget's disease of the vulva. Gynecol Oncol,1997,64:88-92.
8 Di Saia PJ, Dorion GE, Cappuccini F, et al. A report of two cases of recurrent Paget's disease of the vulva in a split-thickness graft and its possible pathogenesis-labeled “retrodissemination”. Gynecol Oncol,1995,57:109-112.
9 Fine BA, Fowler LJ, Valente PT, et al. Minimally invasive Paget's disease of the vulva with extensive lymph node metastases. Gynecol Oncol,1995,57:262-265.
(收稿：1998-02-09 修回：1998-10-28), 百拇医药