整合素在胚胎着床、生长发育及某些妇产科疾病中的作用
作者：李真 王智彪 顾美礼
单位：400010 重庆医科大学附属第二医院妇产科
关键词：
中华妇产科杂志990427 细胞与细胞、细胞与细胞外基质粘附及相互作用，是机体构建完整的组织、器官形态结构并行使生理功能最基本的生命现象之一。而参与细胞与细胞、细胞与细胞外基质粘附及作用的物质，近年来被发现是一些在多种细胞上表达、本质上属糖蛋白的细胞粘附分子(cell adhesion molecules , CAMs)。根据结构与功能，细胞粘附分子被分为5大类：钙粘附分子(cadherins)、整合素(integrins)、免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily)、选择素(selectins)、CD44。其中整合素是一类普遍存在于细胞表面的跨膜糖蛋白，由α、β两个亚基以非共价形式连接成异二聚体。整合素具有两大基本功能：(1)粘附[1,2] ：整合素是细胞外基质成分[如纤连蛋白 (fibronectin, Fn)、层粘蛋白(laminin ,Ln)、胶原蛋白(collagen, Col)等]的受体，能识别并结合其配体上的特殊氨基酸片段——精-甘-天冬片段(RGD片段)，因而介导细胞与细胞外基质的粘附。此外，某些整合素分子还参与细胞-细胞间的粘附。(2)信号传递[3, 4]：由于整合素外连细胞外基质，内接细胞骨架，可通过使细胞内某些蛋白激酶的酪氨酸磷酸化、细胞浆pH增高、细胞内Ca+ +浓度增加、调节基因表达等方式，将细胞外信息传入细胞内，激活细胞，使之发生相应的形态、代谢、功能等改变。同时，将细胞内信号传向细胞外，参与细胞的增殖、分化、粘附、迁移等过程,从而在免疫、炎症反应、凝血、创伤修复、肿瘤生长、浸润、转移、受精、胚胎着床及生长发育等许多生理、病理过程中起着重要作用[5]。本文着重讨论其在胚胎着床、生长发育及某些妇产科疾病中的作用。
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一、整合素与胚胎着床
着床是指胚胎进入子宫腔后与子宫内膜贴附并逐渐埋于其中的过程。调控胚胎着床的机理十分复杂，与之有关的物质有很多，包括激素、细胞因子、免疫因子、酶、粘附分子等等。近年来，粘附分子，尤其是整合素在胚胎着床中的作用日益受到重视，已成为研究热点之一。现已发现整合素在胚胎及子宫内膜上均有表达，且有时空分布特征。
(一)子宫内膜中的整合素与胚胎着床
子宫内膜由多种细胞、细胞外基质成分构成，且具有周期性的改变，这需要特殊的细胞-细胞、细胞-细胞外基质间相互作用，并随月经周期、胚胎着床、妊娠、分娩等生理过程而改变。近几年研究发现，子宫内膜中整合素的表达随月经呈周期性及细胞特异性的改变，见表1。
表1 整合素在各期子宫内膜中的表达 类别
α1
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α2
α3
α4
α5
α6
αV
β1
β3
增生期
上皮细胞
-
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±
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基质细胞
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分泌期
上皮细胞
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基质细胞
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注：“-”表示无表达，“+”表示有表达
Yoshimura等[6]发现，整合素β1在增生期只出现在腺上皮细胞上，到分泌中期在腔上皮细胞、基质细胞均有表达，且明显增强，着床期整合素β1的表达也增强。 Shiokawa等[7]用雌二醇和孕酮处理体外培养的增生期子宫内膜间质细胞,可使整合素β1的表达增强，表明整合素的表达受性激素调节。胚胎着床发生在月经周期第 20～24天(即排卵后6～10天)，此时子宫内膜处于接受期，允许胚胎着床，故这一时期又被称为“着床窗”。研究发现,子宫内膜上皮细胞只在月经周期的第19～20天内表达整合素αVβ3、α4β1[8]。整合素αVβ3能识别RGD片段，是Fn、 von Willebrand因子、玻璃连接蛋白(vitronectin, Vn)、 osteopontin的配体，两种细胞上的整合素αVβ3通过与同一配体结合,参与细胞-细胞间的粘附。胚胎滋养细胞表面也有整合素αVβ3表达，分泌期子宫内膜中有osteopontin，它含有2个 RGD片段，能分别被2个整合素αVβ3结合。由此推测，着床期胚胎滋养细胞上的整合素αVβ3通过 osteopontin与子宫内膜上皮细胞上的整合素αVβ3结合，从而使胚胎与子宫内膜相粘附。整合素α4β1是 Fn的受体，胚胎滋养细胞能产生 oncofetal fibronectin，子宫内膜上皮细胞上的整合素α4β1通过识别、结合oncofetal fibronectin参与胚胎的粘附与植入。子宫内膜异位症导致的不孕及某些原因不明的不孕症患者，着床期子宫内膜整合素α4β1、αVβ3表达显著减少，表明这两种整合素分子在着床期母-胎识别、粘附过程中起重要作用。
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人子宫内膜间质细胞在妊娠早期受性激素刺激，分化、发育为蜕膜细胞。典型的成熟蜕膜细胞除形态大而圆外，其周围还环绕一圈由细胞外基质构成的基膜，含Ln、 IV型 Col、Fn等成分。采用免疫组织化学方法研究显示，蜕膜细胞表面存在整合素α1、α2、α3、α5、α6、αV、β1、β3[8]。整合素β1是细胞外基质受体的主要成员，蜕膜细胞能调控整合素β1的合成与表达，从而参与其细胞周围基膜的形成及子宫内膜细胞外基质的重建，为胚胎植入做准备。Yoshimura 等[6，9]发现，小鼠胚泡能在人蜕膜细胞上粘附，并有滋养细胞外延生长，抗整合素β1、α1、α2、α5、α6单抗均能抑制滋养细胞在蜕膜细胞上的外延生长，但不影响粘附，推测蜕膜细胞上的β1族整合素与胚胎滋养细胞分泌产生的细胞外基质粘附，参与胚胎细胞外基质的构建，并进一步影响滋养细胞的发育与分化，从而促进滋养细胞的浸润、迁移。
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(二)胚胎中的整合素与胚胎着床
滋养细胞由胚胎外胚层细胞分化而来，位于最外层的细胞滋养细胞在胚胎着床及胎盘形成过程中，由非侵入性的滋养干细胞分化为两种形态、功能迥异的细胞滋养细胞。在漂浮绒毛的表面细胞滋养细胞不断增生并相互融合成合体滋养细胞，漂浮绒毛构成胎盘的胎儿部分，浸浴在母血之中，完成母-胎间气体、物质交换功能。在固着绒毛与子宫壁直接接触的部位，滋养干细胞分化成具有浸润、迁移能力的无极性的多层滋养细胞柱，这些细胞滋养细胞因此被称为间介滋养细胞(intermediate trophoblasts， ITB)，能侵入子宫内膜(蜕膜)、肌层的外1/3及子宫血管壁。在间介滋养细胞的分化过程中表达相应的细胞粘附分子并产生胚胎源性细胞外基质，与子宫壁细胞(上皮细胞、蜕膜细胞、血管内皮细胞、白细胞等)及细胞外基质相互作用，逐渐侵入子宫壁形成胎盘。
研究发现，人胎盘细胞滋养细胞表达整合素α3、α5、αⅡb、αV、β1、β3，并通过RGD片段与子宫内膜中的 Fn、 Ln、 Col、Vn等粘附，抗整合素β1、β3、α5、αV抗体能阻断滋养细胞在 Fn、 Ln、Col上粘附及外延生长。提示，整合素在滋养细胞的粘附、侵入过程中起重要作用[10]。Sutherland等[11]研究发现，小鼠晚胚泡期胚胎开始具有粘附能力时，滋养细胞开始表达 3种整合素α亚基——α2、α6A、α7，而滋养细胞外延生长后才出现整合素α1，提示其表达是滋养细胞与细胞外基质接触的结果。而整合素α1、α6A、α7只分布在胚外外胎盘锥及次级滋养细胞上，表明已分化的滋养细胞表达这 3种整合素，使其粘附细胞外基质的能力增强。
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由于滋养细胞在穿过子宫内膜上皮下基膜、侵入蜕膜基质、穿透血管壁的过程中所遇到的细胞外基质成分各不相同，因此滋养细胞在分化、迁移过程中须不断表达相应的整合素，以适应侵入的需要。如固着绒毛表面的细胞滋养细胞表达整合素α6β4，使其锚固在基膜上。绒毛柱中央已丧失极性的细胞滋养细胞表达整合素α5β1，而已侵入子宫壁的间介滋养细胞表达整合素α1β1、α5β1，使之与蜕膜细胞外基质成分 Fn、 Ln、 IV型Col粘附并更具浸润能力。滋养细胞还可通过增、减各种整合素亚基的合成，或将散在的受体聚集到细胞顶端来调节整合素在细胞表面的表达与分布。细胞外基质与滋养细胞上的整合素结合后，还可通过信号传导系统使整合素发生构象改变，从而增强其与配体结合的亲合力，这样在侵入过程中滋养细胞能够根据不断改变的细胞外基质成分，调节整合素的表达及亲合力，使其粘附、迁移能力增强，以保障着床的顺利进行。
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二、整合素与胚胎发育
生命始于精、卵结合，受精卵不断分裂、分化、增殖、迁移，同类细胞相互聚集，不同细胞相互分离，形成形态、功能各异的细胞群，从而导致胚层分化、组织、器官形成，乃至胎儿的发育、成熟。在这一过程中，细胞粘附分子对细胞-细胞、细胞-细胞外基质相互粘附或分离起重要作用。人胚的桑椹胚期即有整合素β1的表达，牛胚8细胞期开始出现整合素α5β1[12]，鼠胚在脱透明带前即有整合素α5β1、α6Bβ1、αVβ3的表达[11]，并持续整个早孕期，而α1、α2、α3、α6A及α7则相继出现，使胚胎能够通过整合素α5β1、αVβ3与Fn、整合素α6β1、αVβ3与Ln及整合素αVβ3与Vn等粘附。整合素α1、α6A、α7亚基只特异性地分布在胚外组织上，表明胚泡期滋养细胞及内胚层细胞需更多地与细胞外基质接触，从而需要更多的整合素。此外，胚层的分化、胚泡的形成、组织及器官的发育等也离不开相应的整合素分子的参与[ 13, 14 ]。由于胚胎发育是复杂的动态变化过程，因此研究整合素在胚胎发育各阶段中的具体作用的工作，相当繁杂而艰巨，还有很长的路要走。
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三、整合素与妇产科疾病
(一)原因不明的不孕症[15]
子宫内膜上皮细胞表达整合素αVβ3、α4β1与“着床窗”的开放同步发生，而不明原因的不孕症患者中39%的人着床期子宫内膜整合素αVβ3、α4β1的表达显著减少，提示整合素分子表达紊乱是不孕的原因之一。据此，有学者建议将检测着床期子宫内膜整合素的表达作为诊断不孕症病因的指标。
(二)妊高征
对胎盘病理的研究发现，妊高征时滋养细胞侵入子宫壁过浅；正常妊娠时，固着绒毛的滋养细胞应侵入子宫肌层内1/3及相应部位的血管壁，取代螺旋动脉的内皮及弹性纤维层，使螺旋动脉的管径增粗、收缩能力降低，从而增加胎盘血流量。而妊高征时滋养细胞侵入子宫壁不超过蜕膜层，且被滋养细胞浸润的血管数显著减少，使胎盘血管床阻力增加、血流减少。胎盘形成过程中，滋养细胞的浸润能力与其分化及适时表达相应的细胞粘附分子有关， Damsky 等[16]研究发现，正常妊娠时固着绒毛细胞滋养细胞表达整合素α6β4(Ln受体)减少，整合素α5β1(Fn受体)、α1β1 (Ln、Col受体)的表达增强。Zhou 等[17]对妊高征患者的胎盘研究发现，子宫壁细胞滋养细胞表达整合素α5β1与正常妊娠相同，但本应逐渐减少并消失的整合素α6β4却表达增强，本应显著增加的整合素α1β1却并未表达。体外培养试验显示，低氧(2%)状态下胎盘细胞滋养细胞分化能力减弱，α1β1表达受抑制，提示妊高征时细胞滋养细胞分化障碍，表达整合素异常，从而导致其侵入能力下降。
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(三)滋养细胞疾病
与妊高征相反，滋养细胞疾病的病理特征为滋养细胞过度浸润。 Bischof等[18]发现，葡萄胎时细胞滋养细胞表达整合素α5β1、α2β1显著增强，而α6β4阴性，使其浸润能力增强，但这究竟是滋养细胞疾病的原因抑或是结果还不清楚。
(四)子宫内膜异位症
子宫内膜异位症中异位灶组织、腹膜、子宫内膜、月经血等有整合素中α2、α3、α4、α5、α6、β1的表达，腹腔液中有整合素α4β1，而正常妇女腹腔液整合素α4β1阴性，提示其与子宫内膜组织剥脱并粘附在腹膜上有关[19]。正常子宫内膜只在月经周期第 20～24天同时表达整合素α4β1和αVβ3，子宫内膜异位症患者增生期子宫内膜即有整合素α4β1表达，本来应有整合素α5β1表达，此时却为阴性，而月经第 19天后子宫内膜一直无整合素αVβ3表达[9]，推测整合素表达紊乱在子宫内膜异位症的发生、发展过程中起一定作用。
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(五)妇科肿瘤
研究显示，整合素及其他细胞粘附分子在肿瘤增殖、分化、浸润、转移过程中起重要作用。Lessey等[20]发现，子宫内膜癌时整合素α1、α2、α3、α4、α6、αV、β3、β4表达减少，整合素α5β1增多，且子宫内膜整合素α2β1阴性与淋巴结转移密切相关，整合素α6β4表达的多少与肿瘤分级呈负相关。进一步弄清整合素表达异常与肿瘤发生、发展、转移的关系，将有助于肿瘤的诊断、治疗及预测预后。
对于生殖机理的研究始于千百年前，但至今我们仍只知道一些表面现象、一些影响因素，如神经-内分泌对生殖周期的调控，细胞因子、免疫因子的影响，粘附分子、酶、蛋白等的作用等。其中，整合素在生殖过程中起一定作用已勿庸置疑，但整合素在生殖过程中的表达、分布、调控；整合素在受精、着床、胚胎发育乃至分娩中的作用；整合素与调控生殖过程的其他因素间的相互关系等，都有待研究。
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参考文献
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6 Yoshimura Y, Shiokawa S, Nagamatsu S, et al. Effects of beta-1 integrins in the process of implantation. Horm Res, 1995, 22 (Suppl): 36-41.
7 Shiokawa S, Yoshimura Y, Nagamatsu S, et al. Expressionol β1 integrins in human endometrial stromal and decidual cells. J Clin Endocrin Metab, 1996, 81:1533-1540.
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19 van der Linden PJQ, van der Linden EPM, de Goeij AFPM, et al. Expression of integrins and E-cadherin in cells from menstrual effluent, endometrium, peritoneal fluid, peritoneum, and endometriosis. Fertil Steril, 1992, 57: 85-90.
20 Lessey BA, Albeda S, Buck CA, et al. Distribution of integrin cell adhesion molecules in endometrial cancer. Am J Pathol, 1995, 146: 717-726.
(收稿:1998-02-05 修回:1998-07-07), 百拇医药
单位：400010 重庆医科大学附属第二医院妇产科
关键词：
中华妇产科杂志990427 细胞与细胞、细胞与细胞外基质粘附及相互作用，是机体构建完整的组织、器官形态结构并行使生理功能最基本的生命现象之一。而参与细胞与细胞、细胞与细胞外基质粘附及作用的物质，近年来被发现是一些在多种细胞上表达、本质上属糖蛋白的细胞粘附分子(cell adhesion molecules , CAMs)。根据结构与功能，细胞粘附分子被分为5大类：钙粘附分子(cadherins)、整合素(integrins)、免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily)、选择素(selectins)、CD44。其中整合素是一类普遍存在于细胞表面的跨膜糖蛋白，由α、β两个亚基以非共价形式连接成异二聚体。整合素具有两大基本功能：(1)粘附[1,2] ：整合素是细胞外基质成分[如纤连蛋白 (fibronectin, Fn)、层粘蛋白(laminin ,Ln)、胶原蛋白(collagen, Col)等]的受体，能识别并结合其配体上的特殊氨基酸片段——精-甘-天冬片段(RGD片段)，因而介导细胞与细胞外基质的粘附。此外，某些整合素分子还参与细胞-细胞间的粘附。(2)信号传递[3, 4]：由于整合素外连细胞外基质，内接细胞骨架，可通过使细胞内某些蛋白激酶的酪氨酸磷酸化、细胞浆pH增高、细胞内Ca+ +浓度增加、调节基因表达等方式，将细胞外信息传入细胞内，激活细胞，使之发生相应的形态、代谢、功能等改变。同时，将细胞内信号传向细胞外，参与细胞的增殖、分化、粘附、迁移等过程,从而在免疫、炎症反应、凝血、创伤修复、肿瘤生长、浸润、转移、受精、胚胎着床及生长发育等许多生理、病理过程中起着重要作用[5]。本文着重讨论其在胚胎着床、生长发育及某些妇产科疾病中的作用。
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一、整合素与胚胎着床
着床是指胚胎进入子宫腔后与子宫内膜贴附并逐渐埋于其中的过程。调控胚胎着床的机理十分复杂，与之有关的物质有很多，包括激素、细胞因子、免疫因子、酶、粘附分子等等。近年来，粘附分子，尤其是整合素在胚胎着床中的作用日益受到重视，已成为研究热点之一。现已发现整合素在胚胎及子宫内膜上均有表达，且有时空分布特征。
(一)子宫内膜中的整合素与胚胎着床
子宫内膜由多种细胞、细胞外基质成分构成，且具有周期性的改变，这需要特殊的细胞-细胞、细胞-细胞外基质间相互作用，并随月经周期、胚胎着床、妊娠、分娩等生理过程而改变。近几年研究发现，子宫内膜中整合素的表达随月经呈周期性及细胞特异性的改变，见表1。
表1 整合素在各期子宫内膜中的表达 类别
α1
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α2
α3
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增生期
上皮细胞
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注：“-”表示无表达，“+”表示有表达
Yoshimura等[6]发现，整合素β1在增生期只出现在腺上皮细胞上，到分泌中期在腔上皮细胞、基质细胞均有表达，且明显增强，着床期整合素β1的表达也增强。 Shiokawa等[7]用雌二醇和孕酮处理体外培养的增生期子宫内膜间质细胞,可使整合素β1的表达增强，表明整合素的表达受性激素调节。胚胎着床发生在月经周期第 20～24天(即排卵后6～10天)，此时子宫内膜处于接受期，允许胚胎着床，故这一时期又被称为“着床窗”。研究发现,子宫内膜上皮细胞只在月经周期的第19～20天内表达整合素αVβ3、α4β1[8]。整合素αVβ3能识别RGD片段，是Fn、 von Willebrand因子、玻璃连接蛋白(vitronectin, Vn)、 osteopontin的配体，两种细胞上的整合素αVβ3通过与同一配体结合,参与细胞-细胞间的粘附。胚胎滋养细胞表面也有整合素αVβ3表达，分泌期子宫内膜中有osteopontin，它含有2个 RGD片段，能分别被2个整合素αVβ3结合。由此推测，着床期胚胎滋养细胞上的整合素αVβ3通过 osteopontin与子宫内膜上皮细胞上的整合素αVβ3结合，从而使胚胎与子宫内膜相粘附。整合素α4β1是 Fn的受体，胚胎滋养细胞能产生 oncofetal fibronectin，子宫内膜上皮细胞上的整合素α4β1通过识别、结合oncofetal fibronectin参与胚胎的粘附与植入。子宫内膜异位症导致的不孕及某些原因不明的不孕症患者，着床期子宫内膜整合素α4β1、αVβ3表达显著减少，表明这两种整合素分子在着床期母-胎识别、粘附过程中起重要作用。
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人子宫内膜间质细胞在妊娠早期受性激素刺激，分化、发育为蜕膜细胞。典型的成熟蜕膜细胞除形态大而圆外，其周围还环绕一圈由细胞外基质构成的基膜，含Ln、 IV型 Col、Fn等成分。采用免疫组织化学方法研究显示，蜕膜细胞表面存在整合素α1、α2、α3、α5、α6、αV、β1、β3[8]。整合素β1是细胞外基质受体的主要成员，蜕膜细胞能调控整合素β1的合成与表达，从而参与其细胞周围基膜的形成及子宫内膜细胞外基质的重建，为胚胎植入做准备。Yoshimura 等[6，9]发现，小鼠胚泡能在人蜕膜细胞上粘附，并有滋养细胞外延生长，抗整合素β1、α1、α2、α5、α6单抗均能抑制滋养细胞在蜕膜细胞上的外延生长，但不影响粘附，推测蜕膜细胞上的β1族整合素与胚胎滋养细胞分泌产生的细胞外基质粘附，参与胚胎细胞外基质的构建，并进一步影响滋养细胞的发育与分化，从而促进滋养细胞的浸润、迁移。
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(二)胚胎中的整合素与胚胎着床
滋养细胞由胚胎外胚层细胞分化而来，位于最外层的细胞滋养细胞在胚胎着床及胎盘形成过程中，由非侵入性的滋养干细胞分化为两种形态、功能迥异的细胞滋养细胞。在漂浮绒毛的表面细胞滋养细胞不断增生并相互融合成合体滋养细胞，漂浮绒毛构成胎盘的胎儿部分，浸浴在母血之中，完成母-胎间气体、物质交换功能。在固着绒毛与子宫壁直接接触的部位，滋养干细胞分化成具有浸润、迁移能力的无极性的多层滋养细胞柱，这些细胞滋养细胞因此被称为间介滋养细胞(intermediate trophoblasts， ITB)，能侵入子宫内膜(蜕膜)、肌层的外1/3及子宫血管壁。在间介滋养细胞的分化过程中表达相应的细胞粘附分子并产生胚胎源性细胞外基质，与子宫壁细胞(上皮细胞、蜕膜细胞、血管内皮细胞、白细胞等)及细胞外基质相互作用，逐渐侵入子宫壁形成胎盘。
研究发现，人胎盘细胞滋养细胞表达整合素α3、α5、αⅡb、αV、β1、β3，并通过RGD片段与子宫内膜中的 Fn、 Ln、 Col、Vn等粘附，抗整合素β1、β3、α5、αV抗体能阻断滋养细胞在 Fn、 Ln、Col上粘附及外延生长。提示，整合素在滋养细胞的粘附、侵入过程中起重要作用[10]。Sutherland等[11]研究发现，小鼠晚胚泡期胚胎开始具有粘附能力时，滋养细胞开始表达 3种整合素α亚基——α2、α6A、α7，而滋养细胞外延生长后才出现整合素α1，提示其表达是滋养细胞与细胞外基质接触的结果。而整合素α1、α6A、α7只分布在胚外外胎盘锥及次级滋养细胞上，表明已分化的滋养细胞表达这 3种整合素，使其粘附细胞外基质的能力增强。
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由于滋养细胞在穿过子宫内膜上皮下基膜、侵入蜕膜基质、穿透血管壁的过程中所遇到的细胞外基质成分各不相同，因此滋养细胞在分化、迁移过程中须不断表达相应的整合素，以适应侵入的需要。如固着绒毛表面的细胞滋养细胞表达整合素α6β4，使其锚固在基膜上。绒毛柱中央已丧失极性的细胞滋养细胞表达整合素α5β1，而已侵入子宫壁的间介滋养细胞表达整合素α1β1、α5β1，使之与蜕膜细胞外基质成分 Fn、 Ln、 IV型Col粘附并更具浸润能力。滋养细胞还可通过增、减各种整合素亚基的合成，或将散在的受体聚集到细胞顶端来调节整合素在细胞表面的表达与分布。细胞外基质与滋养细胞上的整合素结合后，还可通过信号传导系统使整合素发生构象改变，从而增强其与配体结合的亲合力，这样在侵入过程中滋养细胞能够根据不断改变的细胞外基质成分，调节整合素的表达及亲合力，使其粘附、迁移能力增强，以保障着床的顺利进行。
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二、整合素与胚胎发育
生命始于精、卵结合，受精卵不断分裂、分化、增殖、迁移，同类细胞相互聚集，不同细胞相互分离，形成形态、功能各异的细胞群，从而导致胚层分化、组织、器官形成，乃至胎儿的发育、成熟。在这一过程中，细胞粘附分子对细胞-细胞、细胞-细胞外基质相互粘附或分离起重要作用。人胚的桑椹胚期即有整合素β1的表达，牛胚8细胞期开始出现整合素α5β1[12]，鼠胚在脱透明带前即有整合素α5β1、α6Bβ1、αVβ3的表达[11]，并持续整个早孕期，而α1、α2、α3、α6A及α7则相继出现，使胚胎能够通过整合素α5β1、αVβ3与Fn、整合素α6β1、αVβ3与Ln及整合素αVβ3与Vn等粘附。整合素α1、α6A、α7亚基只特异性地分布在胚外组织上，表明胚泡期滋养细胞及内胚层细胞需更多地与细胞外基质接触，从而需要更多的整合素。此外，胚层的分化、胚泡的形成、组织及器官的发育等也离不开相应的整合素分子的参与[ 13, 14 ]。由于胚胎发育是复杂的动态变化过程，因此研究整合素在胚胎发育各阶段中的具体作用的工作，相当繁杂而艰巨，还有很长的路要走。
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三、整合素与妇产科疾病
(一)原因不明的不孕症[15]
子宫内膜上皮细胞表达整合素αVβ3、α4β1与“着床窗”的开放同步发生，而不明原因的不孕症患者中39%的人着床期子宫内膜整合素αVβ3、α4β1的表达显著减少，提示整合素分子表达紊乱是不孕的原因之一。据此，有学者建议将检测着床期子宫内膜整合素的表达作为诊断不孕症病因的指标。
(二)妊高征
对胎盘病理的研究发现，妊高征时滋养细胞侵入子宫壁过浅；正常妊娠时，固着绒毛的滋养细胞应侵入子宫肌层内1/3及相应部位的血管壁，取代螺旋动脉的内皮及弹性纤维层，使螺旋动脉的管径增粗、收缩能力降低，从而增加胎盘血流量。而妊高征时滋养细胞侵入子宫壁不超过蜕膜层，且被滋养细胞浸润的血管数显著减少，使胎盘血管床阻力增加、血流减少。胎盘形成过程中，滋养细胞的浸润能力与其分化及适时表达相应的细胞粘附分子有关， Damsky 等[16]研究发现，正常妊娠时固着绒毛细胞滋养细胞表达整合素α6β4(Ln受体)减少，整合素α5β1(Fn受体)、α1β1 (Ln、Col受体)的表达增强。Zhou 等[17]对妊高征患者的胎盘研究发现，子宫壁细胞滋养细胞表达整合素α5β1与正常妊娠相同，但本应逐渐减少并消失的整合素α6β4却表达增强，本应显著增加的整合素α1β1却并未表达。体外培养试验显示，低氧(2%)状态下胎盘细胞滋养细胞分化能力减弱，α1β1表达受抑制，提示妊高征时细胞滋养细胞分化障碍，表达整合素异常，从而导致其侵入能力下降。
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(三)滋养细胞疾病
与妊高征相反，滋养细胞疾病的病理特征为滋养细胞过度浸润。 Bischof等[18]发现，葡萄胎时细胞滋养细胞表达整合素α5β1、α2β1显著增强，而α6β4阴性，使其浸润能力增强，但这究竟是滋养细胞疾病的原因抑或是结果还不清楚。
(四)子宫内膜异位症
子宫内膜异位症中异位灶组织、腹膜、子宫内膜、月经血等有整合素中α2、α3、α4、α5、α6、β1的表达，腹腔液中有整合素α4β1，而正常妇女腹腔液整合素α4β1阴性，提示其与子宫内膜组织剥脱并粘附在腹膜上有关[19]。正常子宫内膜只在月经周期第 20～24天同时表达整合素α4β1和αVβ3，子宫内膜异位症患者增生期子宫内膜即有整合素α4β1表达，本来应有整合素α5β1表达，此时却为阴性，而月经第 19天后子宫内膜一直无整合素αVβ3表达[9]，推测整合素表达紊乱在子宫内膜异位症的发生、发展过程中起一定作用。
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(五)妇科肿瘤
研究显示，整合素及其他细胞粘附分子在肿瘤增殖、分化、浸润、转移过程中起重要作用。Lessey等[20]发现，子宫内膜癌时整合素α1、α2、α3、α4、α6、αV、β3、β4表达减少，整合素α5β1增多，且子宫内膜整合素α2β1阴性与淋巴结转移密切相关，整合素α6β4表达的多少与肿瘤分级呈负相关。进一步弄清整合素表达异常与肿瘤发生、发展、转移的关系，将有助于肿瘤的诊断、治疗及预测预后。
对于生殖机理的研究始于千百年前，但至今我们仍只知道一些表面现象、一些影响因素，如神经-内分泌对生殖周期的调控，细胞因子、免疫因子的影响，粘附分子、酶、蛋白等的作用等。其中，整合素在生殖过程中起一定作用已勿庸置疑，但整合素在生殖过程中的表达、分布、调控；整合素在受精、着床、胚胎发育乃至分娩中的作用；整合素与调控生殖过程的其他因素间的相互关系等，都有待研究。
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(收稿:1998-02-05 修回:1998-07-07), 百拇医药