胰岛素样生长因子Ⅰ及胰岛素与胎儿宫内发育迟缓发病的关系
作者：周坚红 石一复 董岳 贺晶 王正平
单位：310006 杭州，浙江医科大学附属妇产科医院
关键词：胰岛素样生长因子Ⅰ；胰岛素；胎儿生长迟缓
中华妇产科杂志990409 【摘要】 目的 探讨胰岛素样生长因子I(IGF-Ⅰ)及胰岛素(Ins)与胎儿宫内发育迟缓(IUGR)发病的关系。方法 应用放射免疫分析法和酶联免疫吸附试验，分别测定17例IUGR患儿、孕妇(IUGR组)血清及羊水中Ins和IGF-Ⅰ水平，同期住院的正常晚期妊娠妇女38例(正常妊娠组)作为对照。结果 (1)IUGR组孕妇血清IGF-Ⅰ为117.29 μg/L，低于正常妊娠组的207.07 μg/L，两者比较，差异有极显著性(P<0.002)；IUGR组脐血清IGF-Ⅰ为16.73 μg/L，低于正常妊娠组的44.89 μg/L，两者比较，差异有极显著性(P<0.001)。(2) IUGR组孕妇血清Ins为12.18 mIU/L，高于正常妊娠组的7.13 mIU/L，两者比较，差异无显著性(P>0.05)。结论 IGF-Ⅰ及Ins可能参与IUGR的病理生理过程。
, 百拇医药
The Effect of Insulin-like Growth Factor I and Insulin on Intrauterine Fetal Growth Retardation
ZHOU Jianhong, SHI Yifu, DONG Minyue, et al.The Obstetrics and Gynecology Hospital of Zhejiang Medical University, Hangzhou 310006
【Abstract】 Objective To evaluate the role of insulin-like growth factor Ⅰ (IGF-Ⅰ) and insulin (Ins) in the occurrence of intrauterine fetal growth retardation (IUGR). Methods The study group included 17 women with IUGR, and 38 normal third trimester pregnant women were served as contorl. Maternal venous blood samples were collected from all cases before cesarean section. Umbilical venous blood and amniotic fluid were collected at the time of operation. The concentrations of Ins were measured by radioimmunoassay and concentrations of IGF-Ⅰ were assayed by ELISA. Results The maternal serum IGF-Ⅰ in IUGR group (117.29 μg/L) was significantly lower than that in the control group (207.07 μg/L) (P<0.002). The umbilical serum IGF-Ⅰin IUGR group (16.73 μg/L) was significantly lower than that in the control (44.89 μg/L) (P<0.001). There was no significant difference of maternal serum Ins between IUGR group (12.18 mIU/L) and control group (7.13 mIU/L). Conclusions The change of IGF-Ⅰ and Ins levels in maternal and umbilical serum may play an important role in the pathophysiological changes in IUGR.
, 百拇医药
【Key words】 Insulin-like growth factor Ⅰ Insulin Fetal growth retardation
胎儿宫内发育迟缓(IUGR)的发生可能与母体物质供应不足，胎盘营养转运障碍，激素、细胞因子和生长因子异常有关[1]。国外学者研究发现，胰岛素(insulin， Ins)和胰岛素样生长因子Ⅰ(insulin-like growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ)是两个相互联系的内分泌轴，在胎儿生长中可能起重要作用。Ins是人体主要的同化激素，促进组织的糖原、脂肪和蛋白质的合成，被认为是人体生长的标志[2]。IGF-Ⅰ增加葡萄糖和氨基酸的吸收，抑制蛋白质降解，刺激各种细胞的增殖和分化[3]。但Ins和IGF-Ⅰ在调节人类胎儿生长中的作用尚不清楚。本研究测定IUGR患儿、孕妇血清及羊水中IGF-Ⅰ和Ins水平，以探讨IGF-Ⅰ和Ins水平的变化在IUGR发病中的作用。
, 百拇医药
材料与方法
一、资料来源及分组
选取本院1997年1月至1998年6月住院孕妇55例，均为初产妇，单胎妊娠，无先天性畸形，月经周期正常，末次月经记忆清楚，孕龄自末次月经第1天起推算，并结合早孕时临床或超声检查核对孕龄。孕妇年龄为23～37岁，孕周为34～42周。
55例孕妇根据有无发生IUGR分为如下两组：(1)IUGR组：17例。新生儿出生时体重低于该孕龄组的第10百分位数者[4]。(2)正常妊娠组：38例。无内科合并症及妊娠并发症，新生儿出生体重位于该孕龄组的第10～90百分位数者。
二、方法
1.标本收集：两组均于剖宫产术时抽取羊水4 ml，离心，取上清液，-70℃贮存待测。术前抽取孕妇肘前静脉血5 ml，胎儿娩出后立即抽取脐静脉血5 ml。所有血标本分别离心，分离出血清，-70℃贮存待测。
, 百拇医药
2.标本测定方法：Ins测定采用放射免疫法，检测试剂由山东潍坊3V公司提供；IGF-Ⅰ测定采用酶联免疫吸附试验(ELISA)，试剂盒由美国DSL公司提供，操作方法严格按试剂盒说明进行。批内差异<7%，批间差异<10%。
三、统计学处理
实验数据经平方根转换后进行统计学处理，组间均数比较采用t检验，表中结果以平方根转换后均数(95%可信区间)表示。
结 果
一、两组孕妇血清及脐血清IGF-Ⅰ水平变化
IUGR组孕妇血清IGF-Ⅰ水平低于正常妊娠组，两组比较，差异有极显著性(P<0.002)；IUGR组脐血清IGF-Ⅰ水平低于正常妊娠组，两组比较，差异有极显著性(P<0.001)，见表1。
, 百拇医药
表1 两组孕妇血清、脐血清及羊水IGF-Ⅰ水平变化(μg/L) 组 别
例数
母血
脐血
羊水
IGF
95%可信区间
IGF
95%可信区间
IGF
95%可信区间
正常妊娠组
, 百拇医药
38
207.07
177.21～239.26
44.89
31.36～49.74
7.67
7.24～8.11
IUGR组
17
117.29
48.29～216.38
16.73
, 百拇医药
12.96～20.98
10.43
6.37～15.49
t值
3.34
8.42
1.92
P值
<0.002
<0.001
>0.05,<0.1
二、两组孕妇血清及脐血清Ins水平变化
, 百拇医药
IUGR组孕妇血清Ins水平高于正常妊娠组，但差异无显著性(t=1.80，P>0.05)；而脐血清Ins水平变化不明显，见表2。表2 两组孕妇血清、脐血清及羊水Ins水平变化(mIU/L) 组 别
例数
母血
脐血
羊水
IGF
95%可信区间
IGF
95%可信区间
IGF
95%可信区间
, 百拇医药
正常妊娠组
38
7.13
6.00～9.45
9.06
7.51～10.79
4.41
3.63～5.27
IUGU组
17
12.18
6.30～19.98
, http://www.100md.com 7.40
5.20～10.17
5.38
3.65～7.45
t值
1.80
0.39
1.05
P值
>0.05, <0.1
>0.5
>0.1
讨 论
, 百拇医药
一、IGF-Ⅰ与IUGR发病的关系
IGF-Ⅰ是具有同化作用的生长因子，IGF-Ⅰ与IUGR发病的关系各研究报道不一[5，6]，本研究结果显示，IUGR组孕妇血清、脐血清IGF-Ⅰ水平均显著低于正常妊娠组，与Harding等[7]报道的动物实验结果相一致。推测一定水平的孕妇血和脐血IGF-Ⅰ对维持胎儿生长是必需的。母体IGF-Ⅰ可能通过改变胎盘血流，使胎儿从母体获得更多的被转运至胎儿的营养，能增加胎儿IGF-Ⅰ的分泌。而胎儿IGF-Ⅰ能增加胎儿自身组织的同化过程，加速糖原、蛋白质和脂肪的合成，抑制蛋白质降解，并通过降低胎盘乳酸产生和胎盘对氨基酸的需要而影响胎盘的代谢[7]，胎儿的IGF-Ⅰ不仅调节胎儿生长，而且具有协调胎儿和胎盘代谢的功能。孕妇、胎儿血清IGF-Ⅰ降低，将会导致胎盘代谢、营养转运功能下降，胎儿组织同化过程延缓，最终导致IUGR的发生。
二、Ins与IUGR发病的关系
, http://www.100md.com
Ins是调节胎儿生长的激素之一，作为胎儿生长的主要同化激素，其重要性已经在动物实验中得到证实。本研究结果显示，IUGR组孕妇血清Ins水平高于正常妊娠组，但差异无显著性，可能与IUGR组样本例数较少有关。IUGR患者血清Ins水平增高，促使母体肝脏、肌肉和脂肪组织同化过程加快，母体对葡萄糖及其他营养物质的代谢利用加快，从而减少了母体向胎儿的营养供应，影响了胎儿宫内生长。临床上妊娠合并糖尿病的孕妇血清Ins水平低下，或母体组织对Ins不敏感，而巨大儿的发生率明显增高也说明，母体Ins水平和糖代谢异常，也可影响胎儿宫内生长。本研究结果显示，IUGR组脐血清Ins水平与正常妊娠组无差异，这与国外报道的IUGR组脐血清Ins水平显著低于正常妊娠组不一致[8]，其原因尚待进一步研究。
三、IGF-Ⅰ用于治疗IUGR的展望
动物实验已发现，母体输注IGF-Ⅰ后，能增加胎盘的物质摄取，导致胎盘蛋白质和碳水化合物代谢的快速同化和抗异化作用，使胎儿总体重增加[9]。在食道结扎后，于远端胎羊胃肠道系统输注IGF-Ⅰ，发现IGF-Ⅰ可显著促进肠道成熟和胎儿生长[10]。本研究中IUGR组孕妇和胎儿IGF-Ⅰ水平均显著低于正常妊娠组，提示孕妇和胎儿IGF-Ⅰ缺乏与IUGR的发生有关。因此，经母体或羊水或经脐血管注射IGF-Ⅰ，可能对治疗IUGR有价值。
, 百拇医药
参考文献
1 Alice FT, Maya KH, Sharron EG. Direct administration of insulin-like growth factor to fetal rhesus monkeys. Endocrinol,1997,138:3349-3358.
2 Menon RK， Sperling MA. Insulin as a growth factor. Endocrinol Metab Clin North Am, 1996,25:633-647.
3 Stwart CEH, Rotwein P.Growth, differentiation and survival: multiple physiological functions for insulin-like growth factors. Physiol Rev, 1996,76:1005-1025.
, 百拇医药
4 凌萝达，顾美礼主编.头位难产.重庆：重庆出版社，1990.22.
5 Klauwer D, Blum WF, Hanitsch S, et al. IGF-Ⅰ, IGF-Ⅱ, free IGF-Ⅰ and IGFBP-1,-2 and -3 levels in venous cord blood:relationship to birthweight, length and gestational age in healthy newborns. Acta Paediatr, 1997,86:826-833.
6 Wang HS, Lim J, English J, et al. The concentration of insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor-binding protein-1 in human umbilical cord serum at delivery: relation to fetal weight. J Endocrinol, 1991,129:459-464.
, http://www.100md.com
7 Harding JE, Liu L, Evans PC, et al. Insulin-like growth factor-I alters feto-placental protein and carbohydrate metabolism in fetal sheep. Endocrinol, 1994,134:1509-1514.
8 Nietc-Diaz A, Villar J, Matorras-Weinig R, et al. Intrauterine growth retardation of term: association between anthroprometric and endocrine parametars. Acta Obstet Gynecol Scand, 1996, 75:127-131.
9 Clemmons DR, Underwood LE. Role of insulin-like growth factors and growth hormone in reversing catabolic states. Horm Res, 1992,38(Suppl)：37-40.
10 Gluckman PD, Harding JE. The physiology and pathophysiology of intrauterine growth retardation. Horm Res, 1997,48(Suppl):11-16.
(收稿：1998-09-28 修回：1998-12-08), 百拇医药
单位：310006 杭州，浙江医科大学附属妇产科医院
关键词：胰岛素样生长因子Ⅰ；胰岛素；胎儿生长迟缓
中华妇产科杂志990409 【摘要】 目的 探讨胰岛素样生长因子I(IGF-Ⅰ)及胰岛素(Ins)与胎儿宫内发育迟缓(IUGR)发病的关系。方法 应用放射免疫分析法和酶联免疫吸附试验，分别测定17例IUGR患儿、孕妇(IUGR组)血清及羊水中Ins和IGF-Ⅰ水平，同期住院的正常晚期妊娠妇女38例(正常妊娠组)作为对照。结果 (1)IUGR组孕妇血清IGF-Ⅰ为117.29 μg/L，低于正常妊娠组的207.07 μg/L，两者比较，差异有极显著性(P<0.002)；IUGR组脐血清IGF-Ⅰ为16.73 μg/L，低于正常妊娠组的44.89 μg/L，两者比较，差异有极显著性(P<0.001)。(2) IUGR组孕妇血清Ins为12.18 mIU/L，高于正常妊娠组的7.13 mIU/L，两者比较，差异无显著性(P>0.05)。结论 IGF-Ⅰ及Ins可能参与IUGR的病理生理过程。
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The Effect of Insulin-like Growth Factor I and Insulin on Intrauterine Fetal Growth Retardation
ZHOU Jianhong, SHI Yifu, DONG Minyue, et al.The Obstetrics and Gynecology Hospital of Zhejiang Medical University, Hangzhou 310006
【Abstract】 Objective To evaluate the role of insulin-like growth factor Ⅰ (IGF-Ⅰ) and insulin (Ins) in the occurrence of intrauterine fetal growth retardation (IUGR). Methods The study group included 17 women with IUGR, and 38 normal third trimester pregnant women were served as contorl. Maternal venous blood samples were collected from all cases before cesarean section. Umbilical venous blood and amniotic fluid were collected at the time of operation. The concentrations of Ins were measured by radioimmunoassay and concentrations of IGF-Ⅰ were assayed by ELISA. Results The maternal serum IGF-Ⅰ in IUGR group (117.29 μg/L) was significantly lower than that in the control group (207.07 μg/L) (P<0.002). The umbilical serum IGF-Ⅰin IUGR group (16.73 μg/L) was significantly lower than that in the control (44.89 μg/L) (P<0.001). There was no significant difference of maternal serum Ins between IUGR group (12.18 mIU/L) and control group (7.13 mIU/L). Conclusions The change of IGF-Ⅰ and Ins levels in maternal and umbilical serum may play an important role in the pathophysiological changes in IUGR.
, 百拇医药
【Key words】 Insulin-like growth factor Ⅰ Insulin Fetal growth retardation
胎儿宫内发育迟缓(IUGR)的发生可能与母体物质供应不足，胎盘营养转运障碍，激素、细胞因子和生长因子异常有关[1]。国外学者研究发现，胰岛素(insulin， Ins)和胰岛素样生长因子Ⅰ(insulin-like growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ)是两个相互联系的内分泌轴，在胎儿生长中可能起重要作用。Ins是人体主要的同化激素，促进组织的糖原、脂肪和蛋白质的合成，被认为是人体生长的标志[2]。IGF-Ⅰ增加葡萄糖和氨基酸的吸收，抑制蛋白质降解，刺激各种细胞的增殖和分化[3]。但Ins和IGF-Ⅰ在调节人类胎儿生长中的作用尚不清楚。本研究测定IUGR患儿、孕妇血清及羊水中IGF-Ⅰ和Ins水平，以探讨IGF-Ⅰ和Ins水平的变化在IUGR发病中的作用。
, 百拇医药
材料与方法
一、资料来源及分组
选取本院1997年1月至1998年6月住院孕妇55例，均为初产妇，单胎妊娠，无先天性畸形，月经周期正常，末次月经记忆清楚，孕龄自末次月经第1天起推算，并结合早孕时临床或超声检查核对孕龄。孕妇年龄为23～37岁，孕周为34～42周。
55例孕妇根据有无发生IUGR分为如下两组：(1)IUGR组：17例。新生儿出生时体重低于该孕龄组的第10百分位数者[4]。(2)正常妊娠组：38例。无内科合并症及妊娠并发症，新生儿出生体重位于该孕龄组的第10～90百分位数者。
二、方法
1.标本收集：两组均于剖宫产术时抽取羊水4 ml，离心，取上清液，-70℃贮存待测。术前抽取孕妇肘前静脉血5 ml，胎儿娩出后立即抽取脐静脉血5 ml。所有血标本分别离心，分离出血清，-70℃贮存待测。
, 百拇医药
2.标本测定方法：Ins测定采用放射免疫法，检测试剂由山东潍坊3V公司提供；IGF-Ⅰ测定采用酶联免疫吸附试验(ELISA)，试剂盒由美国DSL公司提供，操作方法严格按试剂盒说明进行。批内差异<7%，批间差异<10%。
三、统计学处理
实验数据经平方根转换后进行统计学处理，组间均数比较采用t检验，表中结果以平方根转换后均数(95%可信区间)表示。
结 果
一、两组孕妇血清及脐血清IGF-Ⅰ水平变化
IUGR组孕妇血清IGF-Ⅰ水平低于正常妊娠组，两组比较，差异有极显著性(P<0.002)；IUGR组脐血清IGF-Ⅰ水平低于正常妊娠组，两组比较，差异有极显著性(P<0.001)，见表1。
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表1 两组孕妇血清、脐血清及羊水IGF-Ⅰ水平变化(μg/L) 组 别
例数
母血
脐血
羊水
IGF
95%可信区间
IGF
95%可信区间
IGF
95%可信区间
正常妊娠组
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38
207.07
177.21～239.26
44.89
31.36～49.74
7.67
7.24～8.11
IUGR组
17
117.29
48.29～216.38
16.73
, 百拇医药
12.96～20.98
10.43
6.37～15.49
t值
3.34
8.42
1.92
P值
<0.002
<0.001
>0.05,<0.1
二、两组孕妇血清及脐血清Ins水平变化
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IUGR组孕妇血清Ins水平高于正常妊娠组，但差异无显著性(t=1.80，P>0.05)；而脐血清Ins水平变化不明显，见表2。表2 两组孕妇血清、脐血清及羊水Ins水平变化(mIU/L) 组 别
例数
母血
脐血
羊水
IGF
95%可信区间
IGF
95%可信区间
IGF
95%可信区间
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正常妊娠组
38
7.13
6.00～9.45
9.06
7.51～10.79
4.41
3.63～5.27
IUGU组
17
12.18
6.30～19.98
, http://www.100md.com 7.40
5.20～10.17
5.38
3.65～7.45
t值
1.80
0.39
1.05
P值
>0.05, <0.1
>0.5
>0.1
讨 论
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一、IGF-Ⅰ与IUGR发病的关系
IGF-Ⅰ是具有同化作用的生长因子，IGF-Ⅰ与IUGR发病的关系各研究报道不一[5，6]，本研究结果显示，IUGR组孕妇血清、脐血清IGF-Ⅰ水平均显著低于正常妊娠组，与Harding等[7]报道的动物实验结果相一致。推测一定水平的孕妇血和脐血IGF-Ⅰ对维持胎儿生长是必需的。母体IGF-Ⅰ可能通过改变胎盘血流，使胎儿从母体获得更多的被转运至胎儿的营养，能增加胎儿IGF-Ⅰ的分泌。而胎儿IGF-Ⅰ能增加胎儿自身组织的同化过程，加速糖原、蛋白质和脂肪的合成，抑制蛋白质降解，并通过降低胎盘乳酸产生和胎盘对氨基酸的需要而影响胎盘的代谢[7]，胎儿的IGF-Ⅰ不仅调节胎儿生长，而且具有协调胎儿和胎盘代谢的功能。孕妇、胎儿血清IGF-Ⅰ降低，将会导致胎盘代谢、营养转运功能下降，胎儿组织同化过程延缓，最终导致IUGR的发生。
二、Ins与IUGR发病的关系
, http://www.100md.com
Ins是调节胎儿生长的激素之一，作为胎儿生长的主要同化激素，其重要性已经在动物实验中得到证实。本研究结果显示，IUGR组孕妇血清Ins水平高于正常妊娠组，但差异无显著性，可能与IUGR组样本例数较少有关。IUGR患者血清Ins水平增高，促使母体肝脏、肌肉和脂肪组织同化过程加快，母体对葡萄糖及其他营养物质的代谢利用加快，从而减少了母体向胎儿的营养供应，影响了胎儿宫内生长。临床上妊娠合并糖尿病的孕妇血清Ins水平低下，或母体组织对Ins不敏感，而巨大儿的发生率明显增高也说明，母体Ins水平和糖代谢异常，也可影响胎儿宫内生长。本研究结果显示，IUGR组脐血清Ins水平与正常妊娠组无差异，这与国外报道的IUGR组脐血清Ins水平显著低于正常妊娠组不一致[8]，其原因尚待进一步研究。
三、IGF-Ⅰ用于治疗IUGR的展望
动物实验已发现，母体输注IGF-Ⅰ后，能增加胎盘的物质摄取，导致胎盘蛋白质和碳水化合物代谢的快速同化和抗异化作用，使胎儿总体重增加[9]。在食道结扎后，于远端胎羊胃肠道系统输注IGF-Ⅰ，发现IGF-Ⅰ可显著促进肠道成熟和胎儿生长[10]。本研究中IUGR组孕妇和胎儿IGF-Ⅰ水平均显著低于正常妊娠组，提示孕妇和胎儿IGF-Ⅰ缺乏与IUGR的发生有关。因此，经母体或羊水或经脐血管注射IGF-Ⅰ，可能对治疗IUGR有价值。
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参考文献
1 Alice FT, Maya KH, Sharron EG. Direct administration of insulin-like growth factor to fetal rhesus monkeys. Endocrinol,1997,138:3349-3358.
2 Menon RK， Sperling MA. Insulin as a growth factor. Endocrinol Metab Clin North Am, 1996,25:633-647.
3 Stwart CEH, Rotwein P.Growth, differentiation and survival: multiple physiological functions for insulin-like growth factors. Physiol Rev, 1996,76:1005-1025.
, 百拇医药
4 凌萝达，顾美礼主编.头位难产.重庆：重庆出版社，1990.22.
5 Klauwer D, Blum WF, Hanitsch S, et al. IGF-Ⅰ, IGF-Ⅱ, free IGF-Ⅰ and IGFBP-1,-2 and -3 levels in venous cord blood:relationship to birthweight, length and gestational age in healthy newborns. Acta Paediatr, 1997,86:826-833.
6 Wang HS, Lim J, English J, et al. The concentration of insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor-binding protein-1 in human umbilical cord serum at delivery: relation to fetal weight. J Endocrinol, 1991,129:459-464.
, http://www.100md.com
7 Harding JE, Liu L, Evans PC, et al. Insulin-like growth factor-I alters feto-placental protein and carbohydrate metabolism in fetal sheep. Endocrinol, 1994,134:1509-1514.
8 Nietc-Diaz A, Villar J, Matorras-Weinig R, et al. Intrauterine growth retardation of term: association between anthroprometric and endocrine parametars. Acta Obstet Gynecol Scand, 1996, 75:127-131.
9 Clemmons DR, Underwood LE. Role of insulin-like growth factors and growth hormone in reversing catabolic states. Horm Res, 1992,38(Suppl)：37-40.
10 Gluckman PD, Harding JE. The physiology and pathophysiology of intrauterine growth retardation. Horm Res, 1997,48(Suppl):11-16.
(收稿：1998-09-28 修回：1998-12-08), 百拇医药