抑制一氧化氮合成对孕鼠血管调节因子的影响
作者：马成斌 庄依亮 许元初 杨幼明
单位：马成斌，庄依亮 上海医科大学妇产科医院 200011；杨幼明 实验动物部；许元初 上海市吴淞中心医院妇产科
关键词：妊娠并发症；心血管；高血压综合征；一氧化氮；内皮缩血管肽类；依前列醇
中华妇产科杂志990902 【摘要】 目的 研究抑制一氧化氮(NO)合成对孕鼠血浆内皮素(ET)、血栓烷素(TXA2)、前列环素(PGI2)及血管紧张素II(ANG II)水平变化的影响；并探讨这些因子在妊高征发病中的作用。方法 选择清洁级Wistar大鼠，随机分为两组，(1)对照组12只，于妊娠第14天开始皮下注射生理盐水直至分娩。(2)亚硝基左旋精氨酸甲酯(L-NAME)组，12只，于妊娠第14天开始皮下注射一氧化氮合酶(NOS)抑制剂L-NAME，每日125 mg/kg体重，直至分娩。测定两组孕鼠尾动脉收缩压、尿蛋白、血小板数及胎鼠胎盘重量。测定两组血浆NO、ET、PGI2、TXA2及ANG II水平。结果 L-NAME组孕鼠出现类妊高征特征，表现为血压明显升高至(140.6±3.8)mm Hg(1mm Hg=0.133kPa)，尿蛋白含量增加为(801.38±57.12)mg/L，血小板数显著减少至(533±42)×109/L，及胎鼠胎盘重量明显减轻。对照组孕鼠血压(108.6±3.4)mm Hg,尿蛋白(413.22±85.55)mg/L，血小板计数(876±34)×109/L。两组比较，差异有显著性(P<0.05)。与对照组比较，L-NAME组孕鼠血浆NO、PGI2和ANG II水平明显降低，而血浆ET及TXA2明显升高。两组比较，差异有显著性(P<0.05)。结论 抑制NO合成可使孕鼠体内血管舒张因子减少、血管收缩因子增多；妊高征的发生可能是体内血管调节因子平衡失调所导致的结果。
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The Effect of Inhibition of Nitric Oxide Synthesis on Vasoregulatory Factors in Pregnant Rats
MA Chengbin, ZHUANG Yiliang, XU Yuanchu, et al.
Obstetrics and Gynecology Hospital, Shanghai Medical University, Shanghai 200011
【Abstract】 Objective To study the effect of the inhibition of nitric oxide(NO)synthesis on plasma endothelin (ET),prostaglandlin I2(PGI2),thromboxane (TXA2)and angiotensin (ANGII) in pregnant rats, and to investigate the role of these factors in the pathogenesis of pregnancy-induced hypertension(PIH). MethodsPregnant rats were divided into two groups randomly.Saline solution or L-nitro arginine methyl ester (L-NAME) 125 mg/day was given subcutaneously from day 14 of gestation till delivery.Systolic blood pressure, urine protein, platelet count,and weight of pups and placentae were determined. Plasma NO, ET, PGI2, TXA2 and ANGII were measured by RIA. Results Pregnant rats which were given L-NAME produced physical signs similar to those of PIH,such as increase in systolic blood pressure (140.6±3.8) mmHg and urine protein (801.38±57.12)mg/L, and decrease in platelet count (533±42)×109/L and weight of pups and placentae.Compared with controls, plasma NO, PGI2 and ANG II were decreased significantly while plasma ET and TXA2 were increased significantly in rats given L-NAME. Conclusion Inhibition of NO synthesis can cause imbalance of several vaso-regulatory factors, which may be responsible for the pathogenesis of PIH.
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【Key words】 Pregnancy complications, cardiovascular Hypertension Nitric oxide Endothelins Epoprstenol
妊高征是危及母儿生命安全的产科主要并发症，病因尚未完全阐明。近年的研究资料表明，妊高征的发生与一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)、血栓烷素(TXA2)及血管紧张素II(ANG II)等关系密切。研究发现，抑制孕鼠NO合成可使孕鼠产生高血压，蛋白尿，血小板减少及胎儿发育迟缓等类妊高征特征[1]。为研究在此过程中血浆内皮素(ET)、PGI2、TXA2及ANG II的变化，本实验应用放射免疫法测定孕鼠血浆NO、PGI2、TXA2及ANG II水平。研究妊高征发病过程中这些因素之间的相互作用关系，探讨其在妊高征发病中的作用。
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材料和方法
一、动物
选择清洁级Wistar雌性大鼠(体重200～220g)，在室温(18～28℃)、相对湿度40%～70%的开放系统内饲养，不控制饲料和饮水。在发情期，将雌性大鼠和雄性大鼠同笼饲养，每日观察阴道栓脱落情况，阴道栓脱落日定为妊娠第0天。
二、实验方法
1.分组：将孕鼠随机分为两组，每组12只。自妊娠第14天开始皮下注射生理盐水(对照组)、一氧化氮合酶(NOS)抑制剂亚硝基左旋精氨酸甲酯(L-NAME，美国Sigma公司生产)每日125 mg/kg体重(L-NAME组)，直至分娩；两组孕鼠于第18天测血小板数；妊娠第19天测尿蛋白浓度；妊娠第20天测血浆NO、ET、PGI2、TXA2及ANG II水平；分娩第1胎后处死母鼠，立即剖宫，测胎鼠及胎盘重量。
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2. 血压测量：应用大鼠血压测量仪(中日友好医院生产)测量大鼠尾动脉收缩压，原理与测量人体肱动脉血压原理相同。
3. 尿蛋白测定：将孕鼠置于标准代谢笼内饲养，收集24小时尿量，用考马斯亮兰结合法测定尿蛋白浓度。
4. 血小板数测定：取血液0.5 ml，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，用T 540全血细胞分析仪(美国库尔特公司生产)测定血小板数。
5. NO 测定：采用化学重氮法测定NO-2和NO-3间接反映NO含量。批间变异系数8.4%，批内变异系数4.2%。
6. ET测定：内皮素放射免疫药盒购自北京东亚免疫技术研究所。批内变异系数<10%，批间变异系数<15%。
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7. PGI2α测定：测定其稳定代谢产物6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)代表其含量。6-keto-PGF1α放射免疫药盒购自法国Biotecx Laboratories。批内变异系数和批间变异系数分别≤11.6%和<6.0%。
8. TXA2测定：测定其稳定代谢产物TXB2以代表其含量。TXB2放射免疫药盒购自法国Biotecx Laboratories。批内变异系数和批间变异系数分别≤8.2%和≤10.8%。
9. ANG II测定：ANG II放射免疫药盒购自北京东亚免疫技术研究所。批内变异系数和批间变异系数分别<5%和<10%。
三、统计学方法
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采用t检验。
结果
一、两组孕鼠的血压比较
对照组孕鼠尾动脉收缩压在妊娠第12天为(108.6±3.4)mm Hg(1mm Hg=0.133kPa)，妊娠第20天为(105.5±5.6)mm Hg，随妊娠进展有所下降，但差异无显著性(P>0.05)。L-NAME组孕鼠尾动脉收缩压于24小时内上升至(140.6±3.8)mm Hg(P<0.001)，并在用药期间维持在较高水平。
二、两组孕鼠妊高征特征比较
与对照组比较，L-NAME组孕鼠尿蛋白浓度显著增加(P<0.001)，血小板数明显减少(P<0.001)，胎鼠重量及胎盘重量均明显减轻(P<0.01，P<0.001)。见表1。
, 百拇医药 表1 两组孕鼠妊高征指标比较(
±s) 组别
尿蛋白浓度
(mg/L)
血小板数
(×109/L)
胎鼠体重
(g)
胎盘重量
(g)
对照组
413.22±85.55
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876±34
4.95±0.38
0.74±0.12
L-NAME组
801.38±57.12*
533±42*
4.20±0.35**
0.46±0.15*
*P<0.001 **P<0.01
三、两组孕鼠血管调节因子水平比较
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与对照组比较，L-NAME组孕鼠血浆NO、6-keto-PGF1α及ANG II水平均显著降低，而血浆ET和TXB2水平均明显增加。两组比较，差异有显著性(P<0.05)。见表2。
表2 两组孕鼠血管调节因子水平比较(±s) 组别
ET
(ng/L)
NO
(μmol/L)
TXB2
(ng/L)
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6-keto-
PGF1α
(ng/L)
ANGⅡ
(ng/L)
对照组
120.82±24.72
30.24±9.54
48.22±5.84
112.56±10.12
1660.72±588.78
L-NAME组
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147.3±32.62*
18.45±4.23**
62.12±4.52**
73.52±9.34**
710.24±289.47**
*P<0.05；**P<0.001
讨论
一、NO抑制与血管调节因子失调在妊高征发病中的作用
NO可由血管内皮细胞和合体滋养细胞等多种细胞广泛合成，具有舒张血管和抑制血小板凝集等作用。NO合成减少可能是妊高征发病的一个重要因素[1]。然而，妊高征的发生是体内多种因素平衡失调的复杂过程。研究资料表明，体内ET、PGI2、TXA2及ANG II的水平与妊高征的发生密切相关。本研究发现，抑制NO合成可使这些血管调节因子平衡失调，并导致高血压、蛋白尿、血小板减少及胎儿发育迟缓等类妊高征特征的发生。
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二、ET水平升高与妊高征发病的关系
本研究发现，L-NAME皮下注射使孕鼠血浆NO水平明显降低，而血浆ET水平明显增加。ET是内皮细胞产生的具有收缩血管作用的活性肽。在正常妊娠期，ET和NO保持平衡，以调节血管的正常舒缩状态。研究资料表明，剥除内皮后，ET-1可导致血管强烈收缩，而内皮细胞产生的NO则削弱ET-1所致的血管收缩[2]。正常情况下，ET作用于血管内皮细胞上的ETA受体而导致血管收缩，同时，ET作用于ETB受体而增强NOS活性，促进NO的合成释放和拮抗ET的收缩血管作用[3]，ET的这种双重作用有利于保持血管收缩与舒张的平衡。相反，NO抑制ET的释放，这种抑制作用可被NOS抑制剂阻断[4]；进一步研究表明，NO可能是通过环磷酸鸟苷(cGMP)抑制ET mRNA的表达而降低ET的合成释放。本研究表明，L-NAME抑制NO合成，使体内NO水平下降，cGMP减少，进一步使ET mRNA的表达上调，从而使ET多肽合成释放增加。因此，随着孕鼠体内NO水平的下降，体内ET水平增加，NO和ET平衡失调，导致血管痉挛收缩。
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临床研究资料表明，妊高征患者血浆NO水平明显降低，而ET水平明显增加。本实验抑制NO合成所致的孕鼠血浆NO、ET变化与之相似，并产生高血压、蛋白尿等类妊高征特征，说明NO与ET共同参与了妊高征病理生理变化过程。
三、 NO与PGI2平衡失调在妊高征发病中的作用
本研究发现，抑制孕鼠NO合成可使血浆PGI2显著减少而TXA2显著增加。PGI2具强烈舒张血管和抑制血小板凝集的作用，TXA2则具有强烈收缩血管和诱发血小板凝集的作用，两者的合成分泌量与妊高征的发生密切相关。正常妊娠期间，两者成比例释放并保持动态平衡。Armstead[5]研究发现，NOS抑制剂可削弱PGI2所致的血管扩张，而NO供体硝普钠可部分翻转NOS抑制剂的这种作用，说明NO在PGI2所致的血管扩张中发挥重要作用。Soma等[6]体外灌注实验研究发现，NOS抑制剂可使肠系膜小动脉PGI2合成释放量减少[6]。本研究结果与Soma等的结果相符，说明NO的合成量可影响PGI2的合成释放。
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临床研究资料表明，妊高征患者的血浆NO、PGI2明显减少而TXA2明显增加。本实验抑制NO合成使孕鼠血浆PGI2和TXA2升高，发生与妊高征患者相似的变化，表明PGI2和TXA2也参与了抑制NO所致的妊高征模型动物的发病过程。
四、 NO与ANG II在妊高征发病中的作用
本研究发现，抑制NO合成可使孕鼠血浆ANG II水平明显降低。妊娠期间，体内肾素-血管紧张素-醛固酮系统及血管对ANG II的敏感性均发生显著变化。正常妊娠情况下，血浆肾素浓度及活性、ANG II和醛固酮水平均明显增加，但血管对ANG II的反应性显著降低[7]。研究表明，血管对ANG II的反应性降低与妊娠期NO的大量合成释放密切相关。内源性NO可调节ANG II对肾微血管的影响，抑制NOS可增强犬和大鼠血管对ANG II的反应性[8]。同时，Simmons等[9]研究发现，L-精氨酸类似物(抑制NO合成)可降低血浆肾素及ANG II水平，减少醛固酮分泌[9]。本实验结果与之相似。
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近年来的研究资料表明，妊高征患者血循环肾素及ANG II水平不高，甚至降低，而血管壁对ANG II反应的敏感性明显增加，但妊高征患者血浆NO水平明显降低[10]，说明NO与ANG II水平及敏感性之间密切相关。
综上所述，妊娠期体内ET、PGI2、TXA2及ANG II的合成释放量可能与NO的合成释放量密切相关。当NO合成减少时，体内PGI2可能明显减少，ET和TXA2明显增加，而血管对ANG II的反应性明显增强，从而导致血管的舒缩平衡失调，诱发血管痉挛收缩，产生高血压、蛋白尿、血小板减少及胎儿发育迟缓等类妊高征特征。
参考文献
1 马成斌，庄依亮，杨幼明，等. 一氧化氮对妊高征发病的影响.中华妇产科杂志，1997，32： 174-175.
, http://www.100md.com
2 Luscher TF.The endothelium as a target and mediator of cardiovascular disease. Eur J Clin Invest, 1993,23:670-685.
3 Hirata Y, Hayakawa H, Suzuki E, et al.Direct measurements of endothelium-derived nitric oxide release by stimulation of endothelin receptors in rat kidney and its alteration in salt-induced hypertension. Circulation, 1995,91:1229-1235.
4 Boulanger C, Luscher TF. Release of endothelin from the porcine aorta inhibition by endothelium-derived nitric oxide. J Clin Invest, 1990,85:587-590.
, http://www.100md.com
5 Armstead WM. Role of nitric oxide and cAMP in prostaglandin-induced pial arterial vasodilation. Am J Physiol,1995, 268: 1436-1440.
6 Soma M, Izumi Y, Watanabe Y, et al. Anitric oxide synthesis inhibitor decreased prostaglandin production in rat mesenteric vasculature. Prostaglandins, 1996,51:225-232.
7 Chesley LC. Rein, Angiotensin, and Aldosterone in pregnancy. In: Chesley LC, ed. Hypertensive disorders in pregnancy. New York: Appeton-Century-Crofts,1978. 229-255.
, 百拇医药
8 Alberola AM,Salazar FJ,Nakamura T, et al. Interaction between angiotensin II and nitric oxide in control of renal hemodynamics in conscious dogs. Am J Physiol, 1994,267: 1472-1478.
9 Simmons JC, Freeman RH. L-arginine analogues inhibit aldosterone secretion in rats. Am J Physiol, 1995,268:H1137-1142.
10 王世阆. 妊娠高血压综合征. 见: 乐杰主编. 妇产科学. 第4版.北京：人民卫生出版社，1996. 113-121.
(收稿：1999-01-06 修回：1999-03-30), http://www.100md.com
单位：马成斌，庄依亮 上海医科大学妇产科医院 200011；杨幼明 实验动物部；许元初 上海市吴淞中心医院妇产科
关键词：妊娠并发症；心血管；高血压综合征；一氧化氮；内皮缩血管肽类；依前列醇
中华妇产科杂志990902 【摘要】 目的 研究抑制一氧化氮(NO)合成对孕鼠血浆内皮素(ET)、血栓烷素(TXA2)、前列环素(PGI2)及血管紧张素II(ANG II)水平变化的影响；并探讨这些因子在妊高征发病中的作用。方法 选择清洁级Wistar大鼠，随机分为两组，(1)对照组12只，于妊娠第14天开始皮下注射生理盐水直至分娩。(2)亚硝基左旋精氨酸甲酯(L-NAME)组，12只，于妊娠第14天开始皮下注射一氧化氮合酶(NOS)抑制剂L-NAME，每日125 mg/kg体重，直至分娩。测定两组孕鼠尾动脉收缩压、尿蛋白、血小板数及胎鼠胎盘重量。测定两组血浆NO、ET、PGI2、TXA2及ANG II水平。结果 L-NAME组孕鼠出现类妊高征特征，表现为血压明显升高至(140.6±3.8)mm Hg(1mm Hg=0.133kPa)，尿蛋白含量增加为(801.38±57.12)mg/L，血小板数显著减少至(533±42)×109/L，及胎鼠胎盘重量明显减轻。对照组孕鼠血压(108.6±3.4)mm Hg,尿蛋白(413.22±85.55)mg/L，血小板计数(876±34)×109/L。两组比较，差异有显著性(P<0.05)。与对照组比较，L-NAME组孕鼠血浆NO、PGI2和ANG II水平明显降低，而血浆ET及TXA2明显升高。两组比较，差异有显著性(P<0.05)。结论 抑制NO合成可使孕鼠体内血管舒张因子减少、血管收缩因子增多；妊高征的发生可能是体内血管调节因子平衡失调所导致的结果。
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The Effect of Inhibition of Nitric Oxide Synthesis on Vasoregulatory Factors in Pregnant Rats
MA Chengbin, ZHUANG Yiliang, XU Yuanchu, et al.
Obstetrics and Gynecology Hospital, Shanghai Medical University, Shanghai 200011
【Abstract】 Objective To study the effect of the inhibition of nitric oxide(NO)synthesis on plasma endothelin (ET),prostaglandlin I2(PGI2),thromboxane (TXA2)and angiotensin (ANGII) in pregnant rats, and to investigate the role of these factors in the pathogenesis of pregnancy-induced hypertension(PIH). MethodsPregnant rats were divided into two groups randomly.Saline solution or L-nitro arginine methyl ester (L-NAME) 125 mg/day was given subcutaneously from day 14 of gestation till delivery.Systolic blood pressure, urine protein, platelet count,and weight of pups and placentae were determined. Plasma NO, ET, PGI2, TXA2 and ANGII were measured by RIA. Results Pregnant rats which were given L-NAME produced physical signs similar to those of PIH,such as increase in systolic blood pressure (140.6±3.8) mmHg and urine protein (801.38±57.12)mg/L, and decrease in platelet count (533±42)×109/L and weight of pups and placentae.Compared with controls, plasma NO, PGI2 and ANG II were decreased significantly while plasma ET and TXA2 were increased significantly in rats given L-NAME. Conclusion Inhibition of NO synthesis can cause imbalance of several vaso-regulatory factors, which may be responsible for the pathogenesis of PIH.
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【Key words】 Pregnancy complications, cardiovascular Hypertension Nitric oxide Endothelins Epoprstenol
妊高征是危及母儿生命安全的产科主要并发症，病因尚未完全阐明。近年的研究资料表明，妊高征的发生与一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)、血栓烷素(TXA2)及血管紧张素II(ANG II)等关系密切。研究发现，抑制孕鼠NO合成可使孕鼠产生高血压，蛋白尿，血小板减少及胎儿发育迟缓等类妊高征特征[1]。为研究在此过程中血浆内皮素(ET)、PGI2、TXA2及ANG II的变化，本实验应用放射免疫法测定孕鼠血浆NO、PGI2、TXA2及ANG II水平。研究妊高征发病过程中这些因素之间的相互作用关系，探讨其在妊高征发病中的作用。
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材料和方法
一、动物
选择清洁级Wistar雌性大鼠(体重200～220g)，在室温(18～28℃)、相对湿度40%～70%的开放系统内饲养，不控制饲料和饮水。在发情期，将雌性大鼠和雄性大鼠同笼饲养，每日观察阴道栓脱落情况，阴道栓脱落日定为妊娠第0天。
二、实验方法
1.分组：将孕鼠随机分为两组，每组12只。自妊娠第14天开始皮下注射生理盐水(对照组)、一氧化氮合酶(NOS)抑制剂亚硝基左旋精氨酸甲酯(L-NAME，美国Sigma公司生产)每日125 mg/kg体重(L-NAME组)，直至分娩；两组孕鼠于第18天测血小板数；妊娠第19天测尿蛋白浓度；妊娠第20天测血浆NO、ET、PGI2、TXA2及ANG II水平；分娩第1胎后处死母鼠，立即剖宫，测胎鼠及胎盘重量。
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2. 血压测量：应用大鼠血压测量仪(中日友好医院生产)测量大鼠尾动脉收缩压，原理与测量人体肱动脉血压原理相同。
3. 尿蛋白测定：将孕鼠置于标准代谢笼内饲养，收集24小时尿量，用考马斯亮兰结合法测定尿蛋白浓度。
4. 血小板数测定：取血液0.5 ml，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，用T 540全血细胞分析仪(美国库尔特公司生产)测定血小板数。
5. NO 测定：采用化学重氮法测定NO-2和NO-3间接反映NO含量。批间变异系数8.4%，批内变异系数4.2%。
6. ET测定：内皮素放射免疫药盒购自北京东亚免疫技术研究所。批内变异系数<10%，批间变异系数<15%。
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7. PGI2α测定：测定其稳定代谢产物6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)代表其含量。6-keto-PGF1α放射免疫药盒购自法国Biotecx Laboratories。批内变异系数和批间变异系数分别≤11.6%和<6.0%。
8. TXA2测定：测定其稳定代谢产物TXB2以代表其含量。TXB2放射免疫药盒购自法国Biotecx Laboratories。批内变异系数和批间变异系数分别≤8.2%和≤10.8%。
9. ANG II测定：ANG II放射免疫药盒购自北京东亚免疫技术研究所。批内变异系数和批间变异系数分别<5%和<10%。
三、统计学方法
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采用t检验。
结果
一、两组孕鼠的血压比较
对照组孕鼠尾动脉收缩压在妊娠第12天为(108.6±3.4)mm Hg(1mm Hg=0.133kPa)，妊娠第20天为(105.5±5.6)mm Hg，随妊娠进展有所下降，但差异无显著性(P>0.05)。L-NAME组孕鼠尾动脉收缩压于24小时内上升至(140.6±3.8)mm Hg(P<0.001)，并在用药期间维持在较高水平。
二、两组孕鼠妊高征特征比较
与对照组比较，L-NAME组孕鼠尿蛋白浓度显著增加(P<0.001)，血小板数明显减少(P<0.001)，胎鼠重量及胎盘重量均明显减轻(P<0.01，P<0.001)。见表1。
, 百拇医药 表1 两组孕鼠妊高征指标比较(
±s) 组别尿蛋白浓度
(mg/L)
血小板数
(×109/L)
胎鼠体重
(g)
胎盘重量
(g)
对照组
413.22±85.55
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876±34
4.95±0.38
0.74±0.12
L-NAME组
801.38±57.12*
533±42*
4.20±0.35**
0.46±0.15*
*P<0.001 **P<0.01
三、两组孕鼠血管调节因子水平比较
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与对照组比较，L-NAME组孕鼠血浆NO、6-keto-PGF1α及ANG II水平均显著降低，而血浆ET和TXB2水平均明显增加。两组比较，差异有显著性(P<0.05)。见表2。
表2 两组孕鼠血管调节因子水平比较(
±s) 组别ET
(ng/L)
NO
(μmol/L)
TXB2
(ng/L)
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6-keto-
PGF1α
(ng/L)
ANGⅡ
(ng/L)
对照组
120.82±24.72
30.24±9.54
48.22±5.84
112.56±10.12
1660.72±588.78
L-NAME组
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147.3±32.62*
18.45±4.23**
62.12±4.52**
73.52±9.34**
710.24±289.47**
*P<0.05；**P<0.001
讨论
一、NO抑制与血管调节因子失调在妊高征发病中的作用
NO可由血管内皮细胞和合体滋养细胞等多种细胞广泛合成，具有舒张血管和抑制血小板凝集等作用。NO合成减少可能是妊高征发病的一个重要因素[1]。然而，妊高征的发生是体内多种因素平衡失调的复杂过程。研究资料表明，体内ET、PGI2、TXA2及ANG II的水平与妊高征的发生密切相关。本研究发现，抑制NO合成可使这些血管调节因子平衡失调，并导致高血压、蛋白尿、血小板减少及胎儿发育迟缓等类妊高征特征的发生。
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二、ET水平升高与妊高征发病的关系
本研究发现，L-NAME皮下注射使孕鼠血浆NO水平明显降低，而血浆ET水平明显增加。ET是内皮细胞产生的具有收缩血管作用的活性肽。在正常妊娠期，ET和NO保持平衡，以调节血管的正常舒缩状态。研究资料表明，剥除内皮后，ET-1可导致血管强烈收缩，而内皮细胞产生的NO则削弱ET-1所致的血管收缩[2]。正常情况下，ET作用于血管内皮细胞上的ETA受体而导致血管收缩，同时，ET作用于ETB受体而增强NOS活性，促进NO的合成释放和拮抗ET的收缩血管作用[3]，ET的这种双重作用有利于保持血管收缩与舒张的平衡。相反，NO抑制ET的释放，这种抑制作用可被NOS抑制剂阻断[4]；进一步研究表明，NO可能是通过环磷酸鸟苷(cGMP)抑制ET mRNA的表达而降低ET的合成释放。本研究表明，L-NAME抑制NO合成，使体内NO水平下降，cGMP减少，进一步使ET mRNA的表达上调，从而使ET多肽合成释放增加。因此，随着孕鼠体内NO水平的下降，体内ET水平增加，NO和ET平衡失调，导致血管痉挛收缩。
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临床研究资料表明，妊高征患者血浆NO水平明显降低，而ET水平明显增加。本实验抑制NO合成所致的孕鼠血浆NO、ET变化与之相似，并产生高血压、蛋白尿等类妊高征特征，说明NO与ET共同参与了妊高征病理生理变化过程。
三、 NO与PGI2平衡失调在妊高征发病中的作用
本研究发现，抑制孕鼠NO合成可使血浆PGI2显著减少而TXA2显著增加。PGI2具强烈舒张血管和抑制血小板凝集的作用，TXA2则具有强烈收缩血管和诱发血小板凝集的作用，两者的合成分泌量与妊高征的发生密切相关。正常妊娠期间，两者成比例释放并保持动态平衡。Armstead[5]研究发现，NOS抑制剂可削弱PGI2所致的血管扩张，而NO供体硝普钠可部分翻转NOS抑制剂的这种作用，说明NO在PGI2所致的血管扩张中发挥重要作用。Soma等[6]体外灌注实验研究发现，NOS抑制剂可使肠系膜小动脉PGI2合成释放量减少[6]。本研究结果与Soma等的结果相符，说明NO的合成量可影响PGI2的合成释放。
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临床研究资料表明，妊高征患者的血浆NO、PGI2明显减少而TXA2明显增加。本实验抑制NO合成使孕鼠血浆PGI2和TXA2升高，发生与妊高征患者相似的变化，表明PGI2和TXA2也参与了抑制NO所致的妊高征模型动物的发病过程。
四、 NO与ANG II在妊高征发病中的作用
本研究发现，抑制NO合成可使孕鼠血浆ANG II水平明显降低。妊娠期间，体内肾素-血管紧张素-醛固酮系统及血管对ANG II的敏感性均发生显著变化。正常妊娠情况下，血浆肾素浓度及活性、ANG II和醛固酮水平均明显增加，但血管对ANG II的反应性显著降低[7]。研究表明，血管对ANG II的反应性降低与妊娠期NO的大量合成释放密切相关。内源性NO可调节ANG II对肾微血管的影响，抑制NOS可增强犬和大鼠血管对ANG II的反应性[8]。同时，Simmons等[9]研究发现，L-精氨酸类似物(抑制NO合成)可降低血浆肾素及ANG II水平，减少醛固酮分泌[9]。本实验结果与之相似。
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近年来的研究资料表明，妊高征患者血循环肾素及ANG II水平不高，甚至降低，而血管壁对ANG II反应的敏感性明显增加，但妊高征患者血浆NO水平明显降低[10]，说明NO与ANG II水平及敏感性之间密切相关。
综上所述，妊娠期体内ET、PGI2、TXA2及ANG II的合成释放量可能与NO的合成释放量密切相关。当NO合成减少时，体内PGI2可能明显减少，ET和TXA2明显增加，而血管对ANG II的反应性明显增强，从而导致血管的舒缩平衡失调，诱发血管痉挛收缩，产生高血压、蛋白尿、血小板减少及胎儿发育迟缓等类妊高征特征。
参考文献
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3 Hirata Y, Hayakawa H, Suzuki E, et al.Direct measurements of endothelium-derived nitric oxide release by stimulation of endothelin receptors in rat kidney and its alteration in salt-induced hypertension. Circulation, 1995,91:1229-1235.
4 Boulanger C, Luscher TF. Release of endothelin from the porcine aorta inhibition by endothelium-derived nitric oxide. J Clin Invest, 1990,85:587-590.
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5 Armstead WM. Role of nitric oxide and cAMP in prostaglandin-induced pial arterial vasodilation. Am J Physiol,1995, 268: 1436-1440.
6 Soma M, Izumi Y, Watanabe Y, et al. Anitric oxide synthesis inhibitor decreased prostaglandin production in rat mesenteric vasculature. Prostaglandins, 1996,51:225-232.
7 Chesley LC. Rein, Angiotensin, and Aldosterone in pregnancy. In: Chesley LC, ed. Hypertensive disorders in pregnancy. New York: Appeton-Century-Crofts,1978. 229-255.
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8 Alberola AM,Salazar FJ,Nakamura T, et al. Interaction between angiotensin II and nitric oxide in control of renal hemodynamics in conscious dogs. Am J Physiol, 1994,267: 1472-1478.
9 Simmons JC, Freeman RH. L-arginine analogues inhibit aldosterone secretion in rats. Am J Physiol, 1995,268:H1137-1142.
10 王世阆. 妊娠高血压综合征. 见: 乐杰主编. 妇产科学. 第4版.北京：人民卫生出版社，1996. 113-121.
(收稿：1999-01-06 修回：1999-03-30), http://www.100md.com