绒癌和侵蚀性葡萄胎患者化疗后一年内妊娠结局的分析
作者：朱兰 杨秀玉 宋鸿钊 向阳
单位：中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科 100730
关键词：滋养层肿瘤；药物疗法；妊娠结局
中华妇产科杂志991013 【摘要】 目的 探讨绒癌和侵蚀性葡萄胎患者多疗程化学治疗(化疗)后，1年内妊娠的结局。方法 分析绒癌和侵蚀性葡萄胎患者化疗后在1年内妊娠的22例发生异常妊娠、废胎率的情况及其与化疗停药的间隔的关系。结果 22例中,足月分娩9例,废胎6例,废胎率为27.3% 。其中停止化疗半年内妊娠者废胎率高于半年以上者(P<0.05)。患者发生产后绒癌1例，发生重复性葡萄胎1例，此2例均发生在停药5个月内妊娠。结论 绒癌和侵蚀性葡萄胎经化疗保留子宫是可行的。但多疗程化疗后,妊娠不宜太早,应至少避孕半年,最好避孕1年。
Pregnancy of Patients Conceived within One Year after Chemotherapy for Gestational Trophoblastic Tumor
, 百拇医药
ZHU Lan, YANG Xiuyu, SONG Hongzhao, et al.
Peking Union Medical College,Beijing 100730
【Abstract】 Objective To explore the risk of pregnancy in patients conceived within one year after successful chemotherapy for gestational trophoblastic tumor. Methods 22 patients conceived within one year after chemotherapy were followed up and analysed about abnormal pregnant result, wastage rate and the time of interval between chemotherapy and pregnancy. Results Among 22 cases,9 cases were full term birth,6 cases were wastage. The wastage rate was 27.3%. The wastage rate of these patients conceived within half a year was higher than one year (P<0.05).1 repeated hydatidiform mole and one post term choriocarcinoma occurred in 22 patients. They both were conceived within 5 months after chemotherapy. Conclusions Preservation of fertility is feasible in patients suffering from choriocarcimona and invasive mole. But these patients should practise contraception at least half a year after chemotherapy, and it's better to advise patients to take contraception for one year.
, 百拇医药
【Key words】 Trophoblastic neoplasms Drug therapy Pregnancy outcome
妊娠滋养细胞肿瘤患者经大剂量化学治疗(化疗)，不但绝大部分可获得根治,还有可能保留生育功能。化疗治愈的患者一般要求严格避孕1年以上,但少数患者在1年内妊娠,这类患者的妊娠结局究竟如何,国内外尚未见报道。现将我院于1966～1996年诊治的22例的情况报道如下。
资料与分析
1966年至1996年,我院治愈的恶性滋养细胞肿瘤,随诊中1年内妊娠的患者共22例，年龄23～32岁,平均25.6岁。22例中，4例曾有分娩史(其中1例无成活孩子)。
一、诊断与临床期别
绒癌和侵蚀性葡萄胎的诊断标准及临床分期，均按我院既往的方法[1]。22例中,绒癌11例,源于产后2例,自然流产后2例,人工流产后5例,葡萄胎后2例。绒癌11例中，I期2例，II期3例，IIIa期4例，IIIb期2例。侵蚀性葡萄胎11例中，I期4例,II期1例,IIIa期6例。
, 百拇医药
二、化疗方案及治疗标准
1.化疗方法：根据患者的病种、期别、血hCG滴度、肝肾功能、骨髓相等的不同，采用不同的化疗方案。单药化疗方案主要采用氟尿嘧啶(5-FU)或更生霉素(KSM)单一用药；联合化疗采用5-FU、KSM和环磷酰胺(CTX)方案，5-FU、KSM、消瘤芥(AT-1258)和长春新碱(VCR)方案，鬼臼乙叉甙(VP-16)、甲氨喋呤(MTX)、KSM、CTX和VCR(EMA/CO方案)。侵蚀性葡萄胎采用单药方案例数多于绒癌。22例中，最少用药3个疗程,最多10个疗程，4个疗程以上者占77.3%(17/22)。见表1。
表1 22例患者的化疗情况(例数) 化疗方案
总例数
疗程数
3
, http://www.100md.com
4～6
>6
单药化疗
5-FU
7
2
5
0
KSM
4
1
3
0
联合化疗
, 百拇医药
5-FU+KSM+VCR
4
2
2
0
5-FU+KSM+AT1258+VCR
5
0
2
3
EMA/CO
2
0
, 百拇医药
0
2
合 计
22
5
12
5
2.治疗标准：化疗后达临床完全缓解标准为:(1)每周测定1次血hCG,连续3次正常(hCG正常值为<10IU/L,β-hCG<5IU/L);(2)临床症状消失;(3)转移灶消失(包括盆腔B超声检查,胸部X线摄片或肺CT,肝CT等)。符合上述3个条件者,再巩固化疗1～2个疗程出院随诊。随诊率100.0%。
三、停止化疗至妊娠的时间
22例中，停止化疗至再次妊娠的间隔时间在半年以内(含半年)者为7例,半年以上者15例。结果
, 百拇医药
一、妊娠结局
22例1年内妊娠的结局为，足月分娩9例，占40.9%；人工流产6例，占27.3%；自然流产4例，占18.2%；早产1例，占4.5%；胎死宫内引产1例，占4.5%；葡萄胎1例，占4.5%。废胎(包括自然流产、胎死宫内和葡萄胎)为6例，废胎率为27.3%。
1.足月分娩： 9例足月分娩的随访情况均好。1例治愈8年后再妊娠，但胚胎停育而行人工流产术。2例继续避孕未再妊娠。另6例分别足月分娩1～3次。共获新生儿23个,其中停止化疗1年内分娩的9个新生儿中，有1个于出生5个月死于肺炎。余均生长发育正常。
2.人工流产： 6例行人工流产的原因，是患者对妊娠可能发生异常情况而有顾虑，而主动要求终止妊娠。
3.自然流产：4例因自然流产行治疗性刮宫的患者中,1例术后2个月妊娠，但因胎死宫内而终止,继而失访。另1患者术后3个月妊娠并正常分娩,至今随访11年，患者良好。其他2例随访1年至今患者良好。
, 百拇医药
4.早产：1例早产原为侵蚀性葡萄胎I期，经化疗达临床完全缓解并巩固1个疗程出院,随诊5个月再次妊娠。孕期定期在我院产前检查,孕早、中期均正常,但孕36周发生先兆子痫,积极治疗后行剖宫产术，分娩一正常女婴。产后密切监测血hCG,未恢复正常,且于产后40天血hCG上升,B超检查除外早孕,而子宫后壁有占位性病变,子宫内膜线不规则,彩色超声检查证实上述所见,以产后绒癌收入院。化疗治愈后出院9个月,阴道又淋漓出血,血hCG上升,胸片及分段诊刮未明确诊断。行盆腔动脉造影,证实右侧宫旁有一直径3cm转移瘤,行1个疗程动脉持续灌注MTX,随后定期行EMA/CO化疗至治愈出院。随诊3个月又妊娠，行人工流产术，术中见绒毛且病理检查证实。术后1个月余血hCG转为阴性。然而3个月后血hCG又逐渐上升,经各项检查除外妊娠,子宫旁有3cm×5cm×5cm包块,以绒癌II期收入院,又经7个疗程化疗达临床治愈第3次出院。至今定期随诊4年余,母女健康。
5.胎死宫内： 1例妊娠4个月胎死宫内而行中期引产者,原为侵蚀性葡萄胎IIIa期，治愈出院7个月后再次妊娠。此后又正常分娩3次,随诊26年至今健在。
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6.葡萄胎：1例侵蚀性葡萄胎IIIa期患者,治愈出院9个月后再次妊娠,经刮宫和病理检查证实为重复性葡萄胎。术后予以预防性化疗1个疗程，定期随诊至今已31年,在此期间又妊娠3次,足月分娩2次,末次妊娠为人工流产，现已有孙代。
二、停止化疗至妊娠的时间
本组停止化疗距妊娠间隔时间，9例足月分娩患者平均间隔时间为(9.78±2.2)个月，而6例废胎者为妊娠(6.50±3.75)个月,两者比较，差异有显著性(P<0.05)。尤其需指出的是,本组2例患者均在停药后不到5个月即妊娠,1例为绒癌,另1例为重复性葡萄胎。
讨论
一、妊娠滋养细胞肿瘤患者治愈后1年内妊娠与废胎率
我院于1987年曾报道，在205例保留生育机能的绒癌和侵蚀性葡萄胎患者中，165例于出院后不同时间内妊娠355次，绝大多数患者遵照医生嘱咐，避孕1年后妊娠，废胎率为9.6%[2]，与国内23省、市、自治区200万例育龄妇女的妊娠结局的废胎率为9.6%～22.0%相比，废胎率相似。并与国外报道的妊娠结局相似，见表2。因此,多数学者认为，此类患者化疗后避孕1年后再次妊娠，与正常妇女的妊娠结局相似。
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表2 妊娠滋养细胞患者治愈后再次妊娠结局的文献报道比较 作者
总妊娠数
自然流产
葡萄胎
胎死宫内
足月产
早产
例数
百分比
(%)
例数
百分比
(%)
, 百拇医药
例数
百分比
(%)
例数
百分比
(%)
例数
百分比
(%)
宋鸿钊等[2]
355
26
7.3
, http://www.100md.com
1
0.3
2
0.6
272
76.6
20
5.6
Van等[3]
88
15
17.0
0
, http://www.100md.com
0.0
2
2.3
71
80.7
0
0.0
Walden等[4]
64
10
15.6
0
0.0
, http://www.100md.com
4
6.3
45
70.3
5
7.8
Berkowitz等[5]
324
58
17.9
1
0.3
6
, http://www.100md.com
1.9
227
70.1
14
4.3
本组资料
22
4
18.2
1
4.5
1
4.5
, 百拇医药 9
40.9
1
4.5
本组资料提示,化疗治愈出院1年内妊娠者,其废胎率为27.3%,高于国内外报道;足月分娩的比率本组为40.9%(9/22),低于国内外报道(70%～80%)。
从本组停止化疗距妊娠间隔的时间来看,足月分娩者平均间隔时间为(9.78±2.22)个月,而废胎者为(6.50±3.75)个月，前者明显长于后者(P<0.05)。说明停止化疗后再次妊娠的间隔时间值得重视。因为，目前所用的抗癌药物均为选择性不强的药物,在杀伤肿瘤的同时,正常组织及器官，包括卵细胞，也受到不同程度的损伤,其恢复需要一定时间。故多数作者建议，多疗程化疗(尤其多药联合化疗)停止后最好避孕1年再生育。说明停止化疗后再次妊娠的间隔时间值得重视。
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二、妊娠滋养细胞肿瘤患者治愈后短期内妊娠对孕妇的影响
本组22例中，有2 例患者随妊娠再次发生滋养细胞疾病。1例发生绒癌,另1例为重复性葡萄胎。我院同类患者治愈后无年限限制妊娠后，重复性葡萄胎的发生率为0.3%(1/355)[2]，Bekowitz等[5]报道为0.3%(1/324)，而本组重复性葡萄胎的发生率为4.5%(1/22)。该2例患者均在停药后不到5个月即妊娠，说明妊娠间隔时间过短,不仅可能影响胎儿，也可能影响母亲。分析其原因可能是由于:(1)化疗药物对正常卵子发育的损伤影响尚未消失；(2)导致发生妊娠滋养细胞疾病的因素尚未消退。
综上所述,我们认为，绒癌和侵蚀性葡萄胎患者化疗治愈后，妊娠不宜太早,应以避孕1年为好,至少也应避孕半年以上。
参考文献
1 宋鸿钊，吴葆桢. 滋养细胞肿瘤的诊断与治疗.北京:人民卫生出版社，1981.1-10.
, 百拇医药
2 宋鸿钊,董淑英,杨秀玉，等.滋养细胞肿瘤治愈后再次妊娠结局的长期随诊.中华妇产科杂志,1987，22:339-342.
3 Van Thiel DH,Ross GT,Lipsett MB.Pregnancies after chemotherapy of trophoblastic neoplasms.Sciens,1970，169:1326-1331.
4 Walden PAM,Bagshaue KD.Reproductive performance of women successfully treated for gestational trophoblastic tumours.Am J Obstet Gynecol,1976,125:11-15.
5 Berkowitz RS,Goldstein DP,Bernstein MR,et al.Subsquent pregnancy outcome in patients with molar pregnancy and gestational trophoblastic tumours.J Reprod Medcine,1987,32:680-686.
(收稿：1998-11-27 修回：1999-07-27), http://www.100md.com
单位：中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科 100730
关键词：滋养层肿瘤；药物疗法；妊娠结局
中华妇产科杂志991013 【摘要】 目的 探讨绒癌和侵蚀性葡萄胎患者多疗程化学治疗(化疗)后，1年内妊娠的结局。方法 分析绒癌和侵蚀性葡萄胎患者化疗后在1年内妊娠的22例发生异常妊娠、废胎率的情况及其与化疗停药的间隔的关系。结果 22例中,足月分娩9例,废胎6例,废胎率为27.3% 。其中停止化疗半年内妊娠者废胎率高于半年以上者(P<0.05)。患者发生产后绒癌1例，发生重复性葡萄胎1例，此2例均发生在停药5个月内妊娠。结论 绒癌和侵蚀性葡萄胎经化疗保留子宫是可行的。但多疗程化疗后,妊娠不宜太早,应至少避孕半年,最好避孕1年。
Pregnancy of Patients Conceived within One Year after Chemotherapy for Gestational Trophoblastic Tumor
, 百拇医药
ZHU Lan, YANG Xiuyu, SONG Hongzhao, et al.
Peking Union Medical College,Beijing 100730
【Abstract】 Objective To explore the risk of pregnancy in patients conceived within one year after successful chemotherapy for gestational trophoblastic tumor. Methods 22 patients conceived within one year after chemotherapy were followed up and analysed about abnormal pregnant result, wastage rate and the time of interval between chemotherapy and pregnancy. Results Among 22 cases,9 cases were full term birth,6 cases were wastage. The wastage rate was 27.3%. The wastage rate of these patients conceived within half a year was higher than one year (P<0.05).1 repeated hydatidiform mole and one post term choriocarcinoma occurred in 22 patients. They both were conceived within 5 months after chemotherapy. Conclusions Preservation of fertility is feasible in patients suffering from choriocarcimona and invasive mole. But these patients should practise contraception at least half a year after chemotherapy, and it's better to advise patients to take contraception for one year.
, 百拇医药
【Key words】 Trophoblastic neoplasms Drug therapy Pregnancy outcome
妊娠滋养细胞肿瘤患者经大剂量化学治疗(化疗)，不但绝大部分可获得根治,还有可能保留生育功能。化疗治愈的患者一般要求严格避孕1年以上,但少数患者在1年内妊娠,这类患者的妊娠结局究竟如何,国内外尚未见报道。现将我院于1966～1996年诊治的22例的情况报道如下。
资料与分析
1966年至1996年,我院治愈的恶性滋养细胞肿瘤,随诊中1年内妊娠的患者共22例，年龄23～32岁,平均25.6岁。22例中，4例曾有分娩史(其中1例无成活孩子)。
一、诊断与临床期别
绒癌和侵蚀性葡萄胎的诊断标准及临床分期，均按我院既往的方法[1]。22例中,绒癌11例,源于产后2例,自然流产后2例,人工流产后5例,葡萄胎后2例。绒癌11例中，I期2例，II期3例，IIIa期4例，IIIb期2例。侵蚀性葡萄胎11例中，I期4例,II期1例,IIIa期6例。
, 百拇医药
二、化疗方案及治疗标准
1.化疗方法：根据患者的病种、期别、血hCG滴度、肝肾功能、骨髓相等的不同，采用不同的化疗方案。单药化疗方案主要采用氟尿嘧啶(5-FU)或更生霉素(KSM)单一用药；联合化疗采用5-FU、KSM和环磷酰胺(CTX)方案，5-FU、KSM、消瘤芥(AT-1258)和长春新碱(VCR)方案，鬼臼乙叉甙(VP-16)、甲氨喋呤(MTX)、KSM、CTX和VCR(EMA/CO方案)。侵蚀性葡萄胎采用单药方案例数多于绒癌。22例中，最少用药3个疗程,最多10个疗程，4个疗程以上者占77.3%(17/22)。见表1。
表1 22例患者的化疗情况(例数) 化疗方案
总例数
疗程数
3
, http://www.100md.com
4～6
>6
单药化疗
5-FU
7
2
5
0
KSM
4
1
3
0
联合化疗
, 百拇医药
5-FU+KSM+VCR
4
2
2
0
5-FU+KSM+AT1258+VCR
5
0
2
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EMA/CO
2
0
, 百拇医药
0
2
合 计
22
5
12
5
2.治疗标准：化疗后达临床完全缓解标准为:(1)每周测定1次血hCG,连续3次正常(hCG正常值为<10IU/L,β-hCG<5IU/L);(2)临床症状消失;(3)转移灶消失(包括盆腔B超声检查,胸部X线摄片或肺CT,肝CT等)。符合上述3个条件者,再巩固化疗1～2个疗程出院随诊。随诊率100.0%。
三、停止化疗至妊娠的时间
22例中，停止化疗至再次妊娠的间隔时间在半年以内(含半年)者为7例,半年以上者15例。结果
, 百拇医药
一、妊娠结局
22例1年内妊娠的结局为，足月分娩9例，占40.9%；人工流产6例，占27.3%；自然流产4例，占18.2%；早产1例，占4.5%；胎死宫内引产1例，占4.5%；葡萄胎1例，占4.5%。废胎(包括自然流产、胎死宫内和葡萄胎)为6例，废胎率为27.3%。
1.足月分娩： 9例足月分娩的随访情况均好。1例治愈8年后再妊娠，但胚胎停育而行人工流产术。2例继续避孕未再妊娠。另6例分别足月分娩1～3次。共获新生儿23个,其中停止化疗1年内分娩的9个新生儿中，有1个于出生5个月死于肺炎。余均生长发育正常。
2.人工流产： 6例行人工流产的原因，是患者对妊娠可能发生异常情况而有顾虑，而主动要求终止妊娠。
3.自然流产：4例因自然流产行治疗性刮宫的患者中,1例术后2个月妊娠，但因胎死宫内而终止,继而失访。另1患者术后3个月妊娠并正常分娩,至今随访11年，患者良好。其他2例随访1年至今患者良好。
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4.早产：1例早产原为侵蚀性葡萄胎I期，经化疗达临床完全缓解并巩固1个疗程出院,随诊5个月再次妊娠。孕期定期在我院产前检查,孕早、中期均正常,但孕36周发生先兆子痫,积极治疗后行剖宫产术，分娩一正常女婴。产后密切监测血hCG,未恢复正常,且于产后40天血hCG上升,B超检查除外早孕,而子宫后壁有占位性病变,子宫内膜线不规则,彩色超声检查证实上述所见,以产后绒癌收入院。化疗治愈后出院9个月,阴道又淋漓出血,血hCG上升,胸片及分段诊刮未明确诊断。行盆腔动脉造影,证实右侧宫旁有一直径3cm转移瘤,行1个疗程动脉持续灌注MTX,随后定期行EMA/CO化疗至治愈出院。随诊3个月又妊娠，行人工流产术，术中见绒毛且病理检查证实。术后1个月余血hCG转为阴性。然而3个月后血hCG又逐渐上升,经各项检查除外妊娠,子宫旁有3cm×5cm×5cm包块,以绒癌II期收入院,又经7个疗程化疗达临床治愈第3次出院。至今定期随诊4年余,母女健康。
5.胎死宫内： 1例妊娠4个月胎死宫内而行中期引产者,原为侵蚀性葡萄胎IIIa期，治愈出院7个月后再次妊娠。此后又正常分娩3次,随诊26年至今健在。
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6.葡萄胎：1例侵蚀性葡萄胎IIIa期患者,治愈出院9个月后再次妊娠,经刮宫和病理检查证实为重复性葡萄胎。术后予以预防性化疗1个疗程，定期随诊至今已31年,在此期间又妊娠3次,足月分娩2次,末次妊娠为人工流产，现已有孙代。
二、停止化疗至妊娠的时间
本组停止化疗距妊娠间隔时间，9例足月分娩患者平均间隔时间为(9.78±2.2)个月，而6例废胎者为妊娠(6.50±3.75)个月,两者比较，差异有显著性(P<0.05)。尤其需指出的是,本组2例患者均在停药后不到5个月即妊娠,1例为绒癌,另1例为重复性葡萄胎。
讨论
一、妊娠滋养细胞肿瘤患者治愈后1年内妊娠与废胎率
我院于1987年曾报道，在205例保留生育机能的绒癌和侵蚀性葡萄胎患者中，165例于出院后不同时间内妊娠355次，绝大多数患者遵照医生嘱咐，避孕1年后妊娠，废胎率为9.6%[2]，与国内23省、市、自治区200万例育龄妇女的妊娠结局的废胎率为9.6%～22.0%相比，废胎率相似。并与国外报道的妊娠结局相似，见表2。因此,多数学者认为，此类患者化疗后避孕1年后再次妊娠，与正常妇女的妊娠结局相似。
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表2 妊娠滋养细胞患者治愈后再次妊娠结局的文献报道比较 作者
总妊娠数
自然流产
葡萄胎
胎死宫内
足月产
早产
例数
百分比
(%)
例数
百分比
(%)
, 百拇医药
例数
百分比
(%)
例数
百分比
(%)
例数
百分比
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宋鸿钊等[2]
355
26
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1
0.3
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272
76.6
20
5.6
Van等[3]
88
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0.0
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71
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Walden等[4]
64
10
15.6
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4
6.3
45
70.3
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Berkowitz等[5]
324
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17.9
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1.9
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14
4.3
本组资料
22
4
18.2
1
4.5
1
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, 百拇医药 9
40.9
1
4.5
本组资料提示,化疗治愈出院1年内妊娠者,其废胎率为27.3%,高于国内外报道;足月分娩的比率本组为40.9%(9/22),低于国内外报道(70%～80%)。
从本组停止化疗距妊娠间隔的时间来看,足月分娩者平均间隔时间为(9.78±2.22)个月,而废胎者为(6.50±3.75)个月，前者明显长于后者(P<0.05)。说明停止化疗后再次妊娠的间隔时间值得重视。因为，目前所用的抗癌药物均为选择性不强的药物,在杀伤肿瘤的同时,正常组织及器官，包括卵细胞，也受到不同程度的损伤,其恢复需要一定时间。故多数作者建议，多疗程化疗(尤其多药联合化疗)停止后最好避孕1年再生育。说明停止化疗后再次妊娠的间隔时间值得重视。
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二、妊娠滋养细胞肿瘤患者治愈后短期内妊娠对孕妇的影响
本组22例中，有2 例患者随妊娠再次发生滋养细胞疾病。1例发生绒癌,另1例为重复性葡萄胎。我院同类患者治愈后无年限限制妊娠后，重复性葡萄胎的发生率为0.3%(1/355)[2]，Bekowitz等[5]报道为0.3%(1/324)，而本组重复性葡萄胎的发生率为4.5%(1/22)。该2例患者均在停药后不到5个月即妊娠，说明妊娠间隔时间过短,不仅可能影响胎儿，也可能影响母亲。分析其原因可能是由于:(1)化疗药物对正常卵子发育的损伤影响尚未消失；(2)导致发生妊娠滋养细胞疾病的因素尚未消退。
综上所述,我们认为，绒癌和侵蚀性葡萄胎患者化疗治愈后，妊娠不宜太早,应以避孕1年为好,至少也应避孕半年以上。
参考文献
1 宋鸿钊，吴葆桢. 滋养细胞肿瘤的诊断与治疗.北京:人民卫生出版社，1981.1-10.
, 百拇医药
2 宋鸿钊,董淑英,杨秀玉，等.滋养细胞肿瘤治愈后再次妊娠结局的长期随诊.中华妇产科杂志,1987，22:339-342.
3 Van Thiel DH,Ross GT,Lipsett MB.Pregnancies after chemotherapy of trophoblastic neoplasms.Sciens,1970，169:1326-1331.
4 Walden PAM,Bagshaue KD.Reproductive performance of women successfully treated for gestational trophoblastic tumours.Am J Obstet Gynecol,1976,125:11-15.
5 Berkowitz RS,Goldstein DP,Bernstein MR,et al.Subsquent pregnancy outcome in patients with molar pregnancy and gestational trophoblastic tumours.J Reprod Medcine,1987,32:680-686.
(收稿：1998-11-27 修回：1999-07-27), http://www.100md.com