子宫内膜样腺癌血管增生与p53蛋白表达的关系
作者：姚远 彭芝兰 尹如铁 王和 步宏 曹泽毅
单位：姚远，彭芝兰，尹如铁，王和，曹泽毅 610041 成都，华西医科大学附属第二医院妇产科；步宏 华西医科大学附属第一医院病理科
关键词：血管；子宫内膜肿瘤；腺癌；蛋白质p53
中华妇产科杂志/991108 【摘要】 目的 探讨p53蛋白表达对子宫内膜样腺癌血管生长的影响，及肿瘤血管生长与临床病理的关系。方法 采用免疫组织化学链菌素亲生物蛋白-过氧化物酶连接法(免疫组化SP法)，分别检测85例子宫内膜样腺癌组织中血管增生及p53蛋白表达情况。结果 (1)子宫内膜样腺癌中p53蛋白表达总的阳性率为50.6%，其中晚期为69.2%，高于早期的42.4%(P<0.05)。(2)肿瘤内微血管密度(IMD)值与病理分期、病理分级和肌层浸润深度等因素有关，其中晚期和早期的IMD值分别为8.31±4.78和13.27±6.14 (P<0.01)；G1、G2和G3的IMD值分别为8.95±5.15、9.28±4.87和14.73±7.66(P<0.01)；无肌层浸润、浅肌层浸润和深肌层浸润的IMD值分别为8.45±5.53、8.95±4.99和11.96±6.39 (P<0.05)。(3)IMD值与 p53蛋白表达程度有关，其中阴性、弱阳性和强阳性的IMD值分别为5.52±2.11、11.75±4.18和16.00±4.63(P<0.01)。结论 子宫内膜样腺癌血管增生可能受p53蛋白表达的调控，p53蛋白表达可促进肿瘤血管的增生。肿瘤血管增生与临床病理有密切关系，有可能成为预测子宫内膜样腺癌预后的指标。
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The Relationship between Angiogenesis and
p53 Overexpression in Endometrioid Adenocarcinoma
YAO Yuan, PENG Zhilan, YIN Rutie,et al.
The Second Hospital, West China University of Medical Sciences, Chengdu 610041
【Abstract】 Objective To determine the relationship between angiogenesis and p53 overexpression and explore the relationship between angiogenesis and clinicopathologic features in endometrioid adenocarcinoma. Methods Angiogenesis was evaluated by intratumoral microvessel density (IMD). Eighty-five endometrioid adenocarcinomas′ IMD were identified by immunohistochemical staining of endothelial cells for factor VIII-related antigen, and the expression of p53 protein was stained with the same method by it′s monoclone antibody. Results(1) The positive rate of p53 expression in endometrioid adenocarcinoma was 50.6%. The positive rate in stage III～IV (69.2%) was higher than that in stage I～II(42.4%) (P<0.05). (2) IMD was higher in stage III～IV (13.27±6.14) than that in stage I～II (8.31±4.78) (P<0.01). IMD in G1, G2 and G3 was 8.95±5.51, 9.28±4.87 and 14.73±7.66, respectively (P<0.05). In groups of non-myoinvasion, <1/2 myoinvasion and ≥1/2 myoinvasion, IMD was 8.45±5.53, 8.95±4.99 and 11.96±6.39, respectively (P<0.05). (3) In negative, weakly positive and strong positive groups of p53 overexpression, IMD was 5.52±2.11, 11.75±4.18 and 16.00±4.63, respectively (P<0.01). Conclusions Angiogenesis tightly correlated with clinicopathologic factors, such as stage, grade and myoinvasion, is promoted by p53 overexpression in endometrioid adenocarcinoma. It can be concluded that angiogenesis may act as a predictor of prognosis of endometrioid adenocarcinoma.
, 百拇医药
【Key words】 Blood vessels Endometrial neoplasms Adenocarcinoma Protein p53
血管作为血液灌注的管道，在实体肿瘤的生长及转移中起着极其重要的作用。近年来，肿瘤生长依赖于血管增生的观点已为多数学者接受，而肿瘤血管的增生受到了多种因素的调控。许多研究显示，p53蛋白可以降调节抑制血管增生的凝血酶反应素-1(TSP-1)和升调节促进血管增生的血管内皮生长因子(VEGF)，因而成为调控肿瘤血管生长的重要因素。本研究对子宫内膜样腺癌中肿瘤血管增生与p53蛋白表达的关系，以及肿瘤内血管增生程度与肿瘤临床病理特点之间的关系进行了探讨。现报道如下。
资料与方法
一、研究对象
选自1990年至1995年间于华西医科大学附属第二医院手术治疗的子宫内膜样腺癌患者共85例。患者平均年龄55.1岁(33～75岁)。绝经前22例，绝经后63例。按1988年FIGO标准确定病理分期及病理分级，其中I期56例、II期3例(I、II期为早期，病变局限于子宫)、III期25例、IV期1例(III、 IV期为晚期，病变超出子宫范围)；G1 42例、G2 32例、G3 11例；肌层浸润程度为无肌层浸润15例、浅肌层浸润(浸润深度<1/2)43例、深肌层浸润(浸润深度≥1/2)27例。所有病例均不合并其他严重内科疾病，术前均未接受化学治疗(化疗)、放射治疗(放疗)或免疫治疗。
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二、方法
1.主要试剂：第一抗体(一抗)为兔抗人VIII因子相关抗原的多克隆抗体IgG(美国ZYMED公司产品)和鼠抗人p53蛋白的单克隆抗体IgG2α(美国Santa Cruz公司产品)；第二抗体(二抗)为生物素标记的羊抗鼠及兔的通用型抗体IgG(美国ZYMED公司产品)；链菌素亲生物蛋白-过氧化物酶(SP)及3，3′-二氨基联苯胺均为美国ZYMED公司产品。
2.标本制备：标本经10%甲醛固定，石蜡包埋，制成4 μm厚切片。
3.方法：采用免疫组织化学SP连接法(免疫组化SP法)。具体步骤：(1)二甲苯脱蜡及梯度乙醇洗涤3次；(2)1%过氧化氢-甲醇溶液浸泡30分钟；(3)在0.01 mol/L柠檬酸(pH为6.0)缓冲液中，用700 W微波炉中档处理15分钟；(4)25%小牛血清，37℃培育30分钟；(5)滴加一抗(1∶100)，37℃培育45分钟；(6)滴加二抗(1∶100)，37℃培育15分钟；(7)滴加SP(1∶100)，37℃培育15分钟；(8)滴加3，3′-二氨基联苯胺稀释液(1∶20)，约5分钟，显微镜下控制显色；(9)干燥后复染、脱水、干燥、封片。以上除第4步外，每一步间均用磷酸缓冲液(PBS液)振荡浸洗3次，每次5分钟。以PBS液置换一抗染色作为空白对照。已知阳性切片作为阳性对照。实验中每批切片分别作1张空白对照和1张阳性对照切片。
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4.肿瘤内微血管增生程度的评价：以肿瘤内微血管密度(IMD)作为评价指标，以抗VIII因子相关抗原的多克隆抗体IgG，对组织的内皮细胞进行染色，染色呈棕黄色为阳性，在100倍视野下选定肿瘤组织内血管密度最高的3个点，在200倍下计数每个视野的血管条数，以均值作为该病例的IMD值[1]。
5.p53蛋白表达水平的测定：以抗人p53蛋白的单克隆抗体IgG2α，测定肿瘤组织内p53蛋白表达，细胞核染色呈棕黄色为阳性，选取代表该切片平均水平的区域，在200倍视野下计数100个细胞。判断标准：无阳性着色为阴性，着色细胞数<50%为弱阳性，着色细胞数≥50%为强阳性[2]。
在实验操作及计数IMD值和p53蛋白表达水平的过程中，均采用盲法。
三、统计学分析
应用SPSS-PC 4.0统计学软件包对结果进行统计学分析。
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结果
一、p53蛋白在子宫内膜样腺癌中的表达
85例子宫内膜样腺癌患者标本中，43例p53蛋白表达阳性，其中强阳性23例，弱阳性20例，总的阳性率为50.6%。早期与晚期的阳性率分别为42.4%(25/59)和69.2%(18/26)，两者比较，差异有显著性(P<0.05)。
二、IMD与临床病理
1.IMD与病理分期：59例早期病例的IMD值为8.31±4.78，26例晚期病例的IMD值为13.27±6.14，两者比较，差异有极显著性(P<0.01)。
2.IMD与病理分级：G1(42例)、G2(32例)和G3(11例)的IMD值分别为8.95±5.15、9.28±4.87和14.73±7.66，G1、G2分别与G3比较，差异均有显著性(P<0.05)。
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3.IMD与肌层浸润：无肌层浸润(15例)、浅肌层浸润(43例)和深肌层浸润(27例)的IMD值分别为8.45±5.53、8.95±4.99和11.96±6.39，深肌层浸润分别与无肌层浸润、浅肌层浸润比较，差异均有显著性(P<0.05)。
三、IMD与p53蛋白表达
p53蛋白表达阴性(42例)、弱阳性(20例)、强阳性(23例)的IMD值分别为5.52±2.11、11.75±4.18、16.00±4.63，两两比较，差异均有显著性(P<0.05)。
讨论
一、子宫内膜样腺癌血管增生与临床病理的关系
近年来，对于肿瘤内血管增生与影响临床预后的因素，如病理分期、病理分级及肌层浸润深度等关系的研究结果不一致，绝大多数研究者认为，肿瘤血管增生与临床病理有密切关系，并且是独立的影响预后的因素。
, 百拇医药
(一)IMD与病理分期的关系
对于IMD与肿瘤病理分期及预后的关系，目前有争议，多数研究结果显示，肿瘤内血管增生与肿瘤病理分期有密切的关系。Hollingsworth等[3]研究了43例晚期(III～IV期)卵巢癌病例，发现IV期血管密度高于III期，且血管密度越高，预后越差。经Cox比例风险模型分析，肿瘤病理分期是最好的预测预后的指标，而血管增生程度也是卵巢癌非常有价值的预测预后的指标。Abulafia等[4]研究了子宫内膜增殖症及子宫内膜癌I期的微血管情况，有肌层浸润者(Ib和Ic期)的IMD值明显高于无肌层浸润者(Ia期)，提示IMD值与肿瘤病理分期有关。本研究测定了85例各期子宫内膜样腺癌，晚期病例的IMD值明显高于早期(P<0.01)，由此说明，在子宫内膜样腺癌中肿瘤内血管增生的程度与肿瘤病理分期有密切关系，期别越晚，肿瘤内血管增生程度越高。这与大多数研究者的结论是一致的。
(二)IMD与病理分级的关系
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有研究显示，IMD值与肿瘤病理分级有关。Hall等[5]和Gleadle等[6]分别对前列腺癌和乳腺癌的研究显示，IMD值与肿瘤病理分级及预后有明确关系，病理分级越高，IMD值越高，预后也越差。在子宫内膜癌中也有类似结果[4]。本研究中，子宫内膜样腺癌随病理分级的增高，血管密度明显增加。这可能是因为病理分级高的肿瘤通常生长较快，组织内相对缺氧的程度更重，而缺氧可以介导包括VEGF、血小板来源的内皮细胞生长因子(PD-ECGF)和转化生长因子(TGF)在内的多种血管生长因子的表达，进而表现出血管密度的增加[6]。
(三)IMD与肌层浸润程度的关系
对于IMD与子宫内膜癌肌层浸润程度的关系，报道较少。Abulafia等[4]对I期子宫内膜癌的研究发现，有肌层浸润者的IMD值比无肌层浸润者更高。本研究结果与之相似，提示在子宫内膜样腺癌中，肿瘤血管增生与肌层浸润的深度有一定的关系。
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二、子宫内膜样腺癌中血管增生与p53蛋白表达的关系
对于p53蛋白表达与肿瘤血管增生的关系，多数研究显示，两者有密切联系，p53蛋白的表达将促进肿瘤血管的增生。p53蛋白表达对血管生长的影响主要通过两条途径来实现，一为通过TSP-1，二为通过VEGF。很多研究显示，TSP-1是一相对分子质量为430 000的基质糖蛋白，是细胞外基质的重要成分，主要是通过抑制内皮细胞向基质的侵入性生长，而抑制血管生长[7，8]。Volpert等[9]培养纤维母细胞的研究发现，由于p53基因的突变，TSP-1水平下降了20倍，而VEGF则上升了4倍。Vermeulen等[10]对结肠直肠癌的研究也提示，p53蛋白降调节TSP-1，而升调节VEGF。本研究结果显示，随p53蛋白表达强度的增加，IMD值显著升高(P<0.05)。说明，p53蛋白表达能促进肿瘤血管的增生，是肿瘤发生发展的机理之一。
参考文献
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1 Assimakopoulou M, Sotiropoulou-Bouikou G,Miraxiotis T, et al. Microvessel density in brain tumors. Anticancer Res， 1997，17：4747-4753.
2 薛凤霞，焦书竹，赵凤喜，等.子宫内膜癌p53抑癌基因蛋白表达及其与预后的关系. 中华妇产科杂志，1995，30：647-650.
3 Hollingsworth HC, Kohn EC, Steinberg SM, et al. Tumor angiogenesis in advanced stage ovarian carcinoma. Am J Pathol，1995，147：33-41.
4 Abulafia O, Triest WE, Sherer DM, et al. Angiogenesis in endometrial hyperplasia and stage I endometrial carcinoma. Obstet Gynecol，1995，86：479-485.
, 百拇医药
5 Hall MC, Troncoso P, Pollack A, et al. Significance of tumor angiogenesis in clinically localized prostate carcinoma treated with external beam radiotherapy. Urology，1994， 44：869-875.
6 Gleadle JM, Ebert BL, Firth JD, et al. Regulation of angiogenic growth factor expression by hypoxia,transition,metals,and chelating agents. Am J Physiol，1995，268:1362-1368.
7 Dameron KM, Volpert OV, Tainky MA, et al. Control of angiogenesis in fibroblasts by p53 regulation of thrombospondin-1. Science，1994，265：1582-1584.
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8 Grossfeld GD, Ginsberg DA, Stein JP, et al. Thrombospondin-1 expression in bladder cancer, association with p53 alterations, tumor angiogenesis and tumor progression. J Natl Cancer Inst，1997，89：219-227.
9 Volpert OV, Dameron KM, Bouck N. Sequential development of an angiogenic phenotype by human fibroblasts progressing to tumorigenicity. Oncogene，1997，14：1495-1502.
10 Vermeulen PB, Roland L, Mertens V, et al. Correlation of intratumoral microvessel density and p53 protein overexpression in human colorectal adenocarcinoma. Microvasc Res，1996，51：164-174.
(收稿：1998-12-07 修回：1999-08-26), 百拇医药
单位：姚远，彭芝兰，尹如铁，王和，曹泽毅 610041 成都，华西医科大学附属第二医院妇产科；步宏 华西医科大学附属第一医院病理科
关键词：血管；子宫内膜肿瘤；腺癌；蛋白质p53
中华妇产科杂志/991108 【摘要】 目的 探讨p53蛋白表达对子宫内膜样腺癌血管生长的影响，及肿瘤血管生长与临床病理的关系。方法 采用免疫组织化学链菌素亲生物蛋白-过氧化物酶连接法(免疫组化SP法)，分别检测85例子宫内膜样腺癌组织中血管增生及p53蛋白表达情况。结果 (1)子宫内膜样腺癌中p53蛋白表达总的阳性率为50.6%，其中晚期为69.2%，高于早期的42.4%(P<0.05)。(2)肿瘤内微血管密度(IMD)值与病理分期、病理分级和肌层浸润深度等因素有关，其中晚期和早期的IMD值分别为8.31±4.78和13.27±6.14 (P<0.01)；G1、G2和G3的IMD值分别为8.95±5.15、9.28±4.87和14.73±7.66(P<0.01)；无肌层浸润、浅肌层浸润和深肌层浸润的IMD值分别为8.45±5.53、8.95±4.99和11.96±6.39 (P<0.05)。(3)IMD值与 p53蛋白表达程度有关，其中阴性、弱阳性和强阳性的IMD值分别为5.52±2.11、11.75±4.18和16.00±4.63(P<0.01)。结论 子宫内膜样腺癌血管增生可能受p53蛋白表达的调控，p53蛋白表达可促进肿瘤血管的增生。肿瘤血管增生与临床病理有密切关系，有可能成为预测子宫内膜样腺癌预后的指标。
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The Relationship between Angiogenesis and
p53 Overexpression in Endometrioid Adenocarcinoma
YAO Yuan, PENG Zhilan, YIN Rutie,et al.
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【Abstract】 Objective To determine the relationship between angiogenesis and p53 overexpression and explore the relationship between angiogenesis and clinicopathologic features in endometrioid adenocarcinoma. Methods Angiogenesis was evaluated by intratumoral microvessel density (IMD). Eighty-five endometrioid adenocarcinomas′ IMD were identified by immunohistochemical staining of endothelial cells for factor VIII-related antigen, and the expression of p53 protein was stained with the same method by it′s monoclone antibody. Results(1) The positive rate of p53 expression in endometrioid adenocarcinoma was 50.6%. The positive rate in stage III～IV (69.2%) was higher than that in stage I～II(42.4%) (P<0.05). (2) IMD was higher in stage III～IV (13.27±6.14) than that in stage I～II (8.31±4.78) (P<0.01). IMD in G1, G2 and G3 was 8.95±5.51, 9.28±4.87 and 14.73±7.66, respectively (P<0.05). In groups of non-myoinvasion, <1/2 myoinvasion and ≥1/2 myoinvasion, IMD was 8.45±5.53, 8.95±4.99 and 11.96±6.39, respectively (P<0.05). (3) In negative, weakly positive and strong positive groups of p53 overexpression, IMD was 5.52±2.11, 11.75±4.18 and 16.00±4.63, respectively (P<0.01). Conclusions Angiogenesis tightly correlated with clinicopathologic factors, such as stage, grade and myoinvasion, is promoted by p53 overexpression in endometrioid adenocarcinoma. It can be concluded that angiogenesis may act as a predictor of prognosis of endometrioid adenocarcinoma.
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【Key words】 Blood vessels Endometrial neoplasms Adenocarcinoma Protein p53
血管作为血液灌注的管道，在实体肿瘤的生长及转移中起着极其重要的作用。近年来，肿瘤生长依赖于血管增生的观点已为多数学者接受，而肿瘤血管的增生受到了多种因素的调控。许多研究显示，p53蛋白可以降调节抑制血管增生的凝血酶反应素-1(TSP-1)和升调节促进血管增生的血管内皮生长因子(VEGF)，因而成为调控肿瘤血管生长的重要因素。本研究对子宫内膜样腺癌中肿瘤血管增生与p53蛋白表达的关系，以及肿瘤内血管增生程度与肿瘤临床病理特点之间的关系进行了探讨。现报道如下。
资料与方法
一、研究对象
选自1990年至1995年间于华西医科大学附属第二医院手术治疗的子宫内膜样腺癌患者共85例。患者平均年龄55.1岁(33～75岁)。绝经前22例，绝经后63例。按1988年FIGO标准确定病理分期及病理分级，其中I期56例、II期3例(I、II期为早期，病变局限于子宫)、III期25例、IV期1例(III、 IV期为晚期，病变超出子宫范围)；G1 42例、G2 32例、G3 11例；肌层浸润程度为无肌层浸润15例、浅肌层浸润(浸润深度<1/2)43例、深肌层浸润(浸润深度≥1/2)27例。所有病例均不合并其他严重内科疾病，术前均未接受化学治疗(化疗)、放射治疗(放疗)或免疫治疗。
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二、方法
1.主要试剂：第一抗体(一抗)为兔抗人VIII因子相关抗原的多克隆抗体IgG(美国ZYMED公司产品)和鼠抗人p53蛋白的单克隆抗体IgG2α(美国Santa Cruz公司产品)；第二抗体(二抗)为生物素标记的羊抗鼠及兔的通用型抗体IgG(美国ZYMED公司产品)；链菌素亲生物蛋白-过氧化物酶(SP)及3，3′-二氨基联苯胺均为美国ZYMED公司产品。
2.标本制备：标本经10%甲醛固定，石蜡包埋，制成4 μm厚切片。
3.方法：采用免疫组织化学SP连接法(免疫组化SP法)。具体步骤：(1)二甲苯脱蜡及梯度乙醇洗涤3次；(2)1%过氧化氢-甲醇溶液浸泡30分钟；(3)在0.01 mol/L柠檬酸(pH为6.0)缓冲液中，用700 W微波炉中档处理15分钟；(4)25%小牛血清，37℃培育30分钟；(5)滴加一抗(1∶100)，37℃培育45分钟；(6)滴加二抗(1∶100)，37℃培育15分钟；(7)滴加SP(1∶100)，37℃培育15分钟；(8)滴加3，3′-二氨基联苯胺稀释液(1∶20)，约5分钟，显微镜下控制显色；(9)干燥后复染、脱水、干燥、封片。以上除第4步外，每一步间均用磷酸缓冲液(PBS液)振荡浸洗3次，每次5分钟。以PBS液置换一抗染色作为空白对照。已知阳性切片作为阳性对照。实验中每批切片分别作1张空白对照和1张阳性对照切片。
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4.肿瘤内微血管增生程度的评价：以肿瘤内微血管密度(IMD)作为评价指标，以抗VIII因子相关抗原的多克隆抗体IgG，对组织的内皮细胞进行染色，染色呈棕黄色为阳性，在100倍视野下选定肿瘤组织内血管密度最高的3个点，在200倍下计数每个视野的血管条数，以均值作为该病例的IMD值[1]。
5.p53蛋白表达水平的测定：以抗人p53蛋白的单克隆抗体IgG2α，测定肿瘤组织内p53蛋白表达，细胞核染色呈棕黄色为阳性，选取代表该切片平均水平的区域，在200倍视野下计数100个细胞。判断标准：无阳性着色为阴性，着色细胞数<50%为弱阳性，着色细胞数≥50%为强阳性[2]。
在实验操作及计数IMD值和p53蛋白表达水平的过程中，均采用盲法。
三、统计学分析
应用SPSS-PC 4.0统计学软件包对结果进行统计学分析。
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结果
一、p53蛋白在子宫内膜样腺癌中的表达
85例子宫内膜样腺癌患者标本中，43例p53蛋白表达阳性，其中强阳性23例，弱阳性20例，总的阳性率为50.6%。早期与晚期的阳性率分别为42.4%(25/59)和69.2%(18/26)，两者比较，差异有显著性(P<0.05)。
二、IMD与临床病理
1.IMD与病理分期：59例早期病例的IMD值为8.31±4.78，26例晚期病例的IMD值为13.27±6.14，两者比较，差异有极显著性(P<0.01)。
2.IMD与病理分级：G1(42例)、G2(32例)和G3(11例)的IMD值分别为8.95±5.15、9.28±4.87和14.73±7.66，G1、G2分别与G3比较，差异均有显著性(P<0.05)。
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3.IMD与肌层浸润：无肌层浸润(15例)、浅肌层浸润(43例)和深肌层浸润(27例)的IMD值分别为8.45±5.53、8.95±4.99和11.96±6.39，深肌层浸润分别与无肌层浸润、浅肌层浸润比较，差异均有显著性(P<0.05)。
三、IMD与p53蛋白表达
p53蛋白表达阴性(42例)、弱阳性(20例)、强阳性(23例)的IMD值分别为5.52±2.11、11.75±4.18、16.00±4.63，两两比较，差异均有显著性(P<0.05)。
讨论
一、子宫内膜样腺癌血管增生与临床病理的关系
近年来，对于肿瘤内血管增生与影响临床预后的因素，如病理分期、病理分级及肌层浸润深度等关系的研究结果不一致，绝大多数研究者认为，肿瘤血管增生与临床病理有密切关系，并且是独立的影响预后的因素。
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(一)IMD与病理分期的关系
对于IMD与肿瘤病理分期及预后的关系，目前有争议，多数研究结果显示，肿瘤内血管增生与肿瘤病理分期有密切的关系。Hollingsworth等[3]研究了43例晚期(III～IV期)卵巢癌病例，发现IV期血管密度高于III期，且血管密度越高，预后越差。经Cox比例风险模型分析，肿瘤病理分期是最好的预测预后的指标，而血管增生程度也是卵巢癌非常有价值的预测预后的指标。Abulafia等[4]研究了子宫内膜增殖症及子宫内膜癌I期的微血管情况，有肌层浸润者(Ib和Ic期)的IMD值明显高于无肌层浸润者(Ia期)，提示IMD值与肿瘤病理分期有关。本研究测定了85例各期子宫内膜样腺癌，晚期病例的IMD值明显高于早期(P<0.01)，由此说明，在子宫内膜样腺癌中肿瘤内血管增生的程度与肿瘤病理分期有密切关系，期别越晚，肿瘤内血管增生程度越高。这与大多数研究者的结论是一致的。
(二)IMD与病理分级的关系
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有研究显示，IMD值与肿瘤病理分级有关。Hall等[5]和Gleadle等[6]分别对前列腺癌和乳腺癌的研究显示，IMD值与肿瘤病理分级及预后有明确关系，病理分级越高，IMD值越高，预后也越差。在子宫内膜癌中也有类似结果[4]。本研究中，子宫内膜样腺癌随病理分级的增高，血管密度明显增加。这可能是因为病理分级高的肿瘤通常生长较快，组织内相对缺氧的程度更重，而缺氧可以介导包括VEGF、血小板来源的内皮细胞生长因子(PD-ECGF)和转化生长因子(TGF)在内的多种血管生长因子的表达，进而表现出血管密度的增加[6]。
(三)IMD与肌层浸润程度的关系
对于IMD与子宫内膜癌肌层浸润程度的关系，报道较少。Abulafia等[4]对I期子宫内膜癌的研究发现，有肌层浸润者的IMD值比无肌层浸润者更高。本研究结果与之相似，提示在子宫内膜样腺癌中，肿瘤血管增生与肌层浸润的深度有一定的关系。
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二、子宫内膜样腺癌中血管增生与p53蛋白表达的关系
对于p53蛋白表达与肿瘤血管增生的关系，多数研究显示，两者有密切联系，p53蛋白的表达将促进肿瘤血管的增生。p53蛋白表达对血管生长的影响主要通过两条途径来实现，一为通过TSP-1，二为通过VEGF。很多研究显示，TSP-1是一相对分子质量为430 000的基质糖蛋白，是细胞外基质的重要成分，主要是通过抑制内皮细胞向基质的侵入性生长，而抑制血管生长[7，8]。Volpert等[9]培养纤维母细胞的研究发现，由于p53基因的突变，TSP-1水平下降了20倍，而VEGF则上升了4倍。Vermeulen等[10]对结肠直肠癌的研究也提示，p53蛋白降调节TSP-1，而升调节VEGF。本研究结果显示，随p53蛋白表达强度的增加，IMD值显著升高(P<0.05)。说明，p53蛋白表达能促进肿瘤血管的增生，是肿瘤发生发展的机理之一。
参考文献
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(收稿：1998-12-07 修回：1999-08-26), 百拇医药