绝经后激素替代治疗中孕激素的应用

http://www.100md.com 《中华妇产科杂志》 2000年第2期

     作者：严颖元 蒋式时

    单位：严颖元(100730 卫生部北京医院妇产科)；蒋式时(100730 卫生部北京医院妇产科)

    关键词：

    中华妇产科杂志000222

    孕激素(P)能有效的降低雌激素(E)替代治疗(ERT)所致的子宫内膜癌发生危险。但P对脂质和糖代谢可能产生不利影响，增加冠心病的发生，而且绝经后妇女使用E、P是否减少患乳腺癌的危险目前仍有争议。现将有关绝经后妇女应用P的利弊及如何合理应用的研究结果，做一综述。

    一、预防子宫内膜癌的发生

    单用ERT可使子宫内膜呈增生效应,增加子宫内膜癌的发生，并与剂量和疗程有关。曾有学者对1 724例接受ERT的绝经后妇女进行双盲随机多中心前瞻性研究，对服用结合雌激素0.625 mg/d的妇女观察1年发现，在每日加服醋酸甲羟孕酮(MPA)5 mg或每28 d为1治疗周期中服MPA 10 mg×14 d的妇女无子宫内膜增生。Gambrell^[1] 对绝经后妇女中发生子宫内膜癌与应用E的情况进行观察，发现单用E治疗的妇女中子宫内膜癌的发生率为390.6/100 000妇女年；用E、P治疗的为49/100 000妇女年；未应用性激素治疗者为245.5/100 000妇女年。1997年Beresford等^[2]发表的一篇病例对照研究资料提示，长时间(5年或5年以上)E、P合用，即使每月加服10～21 d的P，也会使发生子宫内膜癌的危险性增加，相对危险性(RR)为2.5。但有学者对该研究设计和结果分析提出了异议^[3]。

    二、对乳腺癌发生的影响

    绝经后妇女应用E、P究竟能增加还是减少发生乳腺癌的危险亦无肯定的结论。Gambrell^[1]曾对5 563例绝经后妇女进行前瞻性研究，发现E与乳腺癌的发生无明显关系，但加用P后能降低乳腺癌的发生。Ernster等^[4]曾对上述研究提出异议，认为乳腺癌的发生率是随年龄的增高而增加的。Gambrell^[1] 忽略了未接受ERT的妇女其年龄偏高的事实。Nachtigall等^[5] 进行了一项慎密、严格的病例对照研究。经过22年的随访，结果在应用E、P治疗的116例中无一例发生乳腺癌，而从未应用过激素治疗的52例中却有6例(11.5%)发生乳腺癌。两组间差异有显著性(P<0.01)。Colditz等^[6](1995年)对121 700名护士进行16年共725 000人次的随访发现，单用E者患乳腺癌的RR为1.32，E、P合用者RR为1.7，提示P不减少乳腺癌发生的危险。可见，性激素替代治疗(HRT)与乳腺癌的关系仍未确定，故对有乳腺癌高危因素的老年妇女应用HRT时尤需谨慎，充分权衡利弊。

    三、 对骨质疏松的预防与治疗作用

    关于绝经后妇女补充E可预防或延缓骨质疏松的发生、降低骨折发生率的观点已有定论。近年研究发现，P不仅能预防绝经后骨质疏松，而且对已存在骨质疏松的患者具有治疗作用。P能加速新骨形成、使骨量增加。通过采用单光子密度测量技术研究MPA对绝经后骨质疏松的预防作用，发现MPA与E一样，对预防绝经后妇女骨质疏松有效。E与P对骨重建的作用机理有所不同，E主要抑制骨吸收，P主要促进骨形成，故E、P同时应用可以有协同的效果。

    P防治骨质疏松的机理尚不明了，可能与以下几方面有关：①P具有糖皮质激素受体拮抗剂作用。不论是外源性或内源性超生理剂量的糖皮质激素，都会引起骨质疏松。动物试验中发现，P可与小鼠胸腺细胞中的皮质激素受体结合。②P可在体内转化为E，从而影响骨质代谢。③P能刺激降钙素的分泌。

    四、对脂质代谢的影响

    绝经后妇女应用ERT最大的裨益之一为预防心血管疾患的发生。用E治疗后低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)下降，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)却增高。前瞻性研究发现，绝经后妇女应用ERT后发生冠心病的RR为0.55。

    过去认为，P可拮抗甚至完全逆转E对血脂代谢的有利影响。近年的研究发现，P对血脂代谢负影响的大小与P的类型、剂量、给药方式及用药时间等有关。各种合成P除了具有P的亲合力之外，尚有一定的雄激素受体亲合力并呈现轻度雄激素作用，而雄激素具有降低HDL-C的作用。第3代合成P是在左炔诺酮(LNG)的基础上研制生产，包括地索高诺酮、孕二烯酮及肟炔诺酮。与第1、2代19-去甲睾酮类孕激素(即炔诺酮与LNG)相比，没有明显的雄激素作用，对脂质代谢无不利影响。Bissonnette等^[7]的研究显示，绝经后妇女每日服用戊酸雌二醇2 mg+醋酸环丙孕酮1 mg或结合雌激素0.625 mg+MPA 5 mg，连续1年，LDL-C可有下降，但甘油三酯却有增高。有资料显示，对服用E的绝经后妇女长期服用微粒化孕酮(安琪坦)100 mg/d，每月服用23 d共计12个月，对脂质代谢无不良影响。

    五、对糖代谢的影响

    有关绝经后妇女HRT对糖代谢影响的研究报道甚少，多数是根据对口服避孕药研究的结果。双醋炔诺酮及LNG可使血糖和胰岛素含量上升。

    De Cleyn等^[8] 对20例绝经后妇女应用结合雌激素0.625 mg/d与6-去氢地索高诺酮(dydrogesteron)20 mg/d序贯治疗6个月后，仅发现血胰岛素水平稍有增加，但无临床意义。最近，Gaspard等^[9] 研究了绝经后妇女应用HRT对糖代谢的影响，并复习了文献，认为MPA对糖代谢的影响甚微，但长期应用具有明显的雄激素作用的P制剂，则属不宜。

    六、绝经后妇女应用孕激素的方案

    一般说来绝经后妇女单独应用P替代治疗者甚少，除非存在对E有禁忌者。目前多数采用E、P序贯或连续治疗。

    1.E、P序贯治疗：周期性服用结合雌激素25 d或30 d，在周期的后10～14 d加服P，而后停止服药5 d。常用的P有：MPA 5～10 mg/d;醋酸炔诺酮 2.5 mg/d;醋酸甲地孕酮40 mg/d;炔诺酮1.25～2.50 mg/d；炔诺孕酮0.15 mg/d; 6-去氢地索高诺酮10～20 mg/d；醋酸环丙孕酮 1 mg/d;微粒化孕酮200～300 mg/d(分2次服用)^[1，10]。

    为减少撤退性出血的次数及P的用量，Ettinger等^[11] 对204例绝经后妇女采用口服结合雌激素0.625 mg/d，每隔3个月服用MPA 10 mg/d×4 d方案，经1年观察认为是安全的。虽然药物撤退时子宫出血较多、时间较长，但多数妇女还是乐于接受。

    2. E、P连续治疗：由于序贯应用E、P后频繁发生撤退性出血，影响病人用药的顺应性，有学者建议连续服用E、P。采用连续治疗时P的每日用量应相应减少。以MPA为例，每日只需5 mg,甚至有望减为2.5 mg/d。 最近Nand等^[12] 将568例绝经后妇女随机分成3组，各组均每日服用硫酸雌酮1.25 mg，而MPA每日用量分别为2.5 mg、5.0 mg和10.0 mg。受试者于服药期间随时记载出血情况，于服药3、12和24个月时取子宫内膜行组织学检查。结果服药6个月时，服MPA 2.5 mg、5.0 mg和10.0 mg的3组中分别有76.5%、80.1%和80.9%出现闭经；服药24个月时，3组中分别有91.5%、89.9%和94.3%出现闭经。

    七、孕激素的种类和给药途径

    口服P最为普遍。目前国内外供口服并应用于HRT的P类药物如前所述。具体给药途径如下。

    1.经阴道应用P：黄体酮经阴道吸收。有资料显示，对28例绝经后妇女阴道内放置含17 β雌二醇(2 mg)缓释环，另每月辅用黄体酮阴道栓剂(100 mg，每日2次×7 d)。1年后有1例组织物极少不敷病检，余27例均为萎缩性改变^[13]。

    2.宫腔内应用P：Andersson等^[14] 将40例围绝经期伴有症状妇女随机分成两组，一组周期性服用戊酸雌二醇2 mg/d×21 d，于后10 d加服LNG 200 μg/d，另一组服戊酸雌二醇2 mg/d，并将日释放LNG 20 μg的宫内节育器(LNG-IUD)置于宫腔内，经1年观察，后组在防止发生子宫内膜增生和减少子宫出血等方面优于前组。LNG-IUD使用者血清中LNG浓度低，但子宫内膜处的LNG浓度比接受口服治疗者高200倍。LNG-IUD长期用于HRT可能会有效地抑制子宫内膜增生、减少出血，降低与P有关的代谢方面的副反应。

    3.注射用P：肌内注射黄体酮油剂，每月注射12 d的方法给患者带来不便。每隔8～12周注射1次的MPA长效制剂，可对子宫内膜起到保护作用。

    由于P可能对脂质代谢产生的负影响，因此尽可能减少P的用量至关重要。一些学者推荐在应用ERT前口服MPA 10 mg/d×7 d，行激惹试验。 停药后若出现子宫出血则必须伴用足量P。目前推荐对绝经后妇女应用ERT可采用经阴道B超进行监测，若子宫内膜厚度≥5 mm，则应用P 12 d。

    近年围绝经期接受子宫内膜切除术治疗子宫出血的妇女渐趋增多。对这部分妇女是否在以后接受ERT时需要应用P尚有争议。Unger等^[15]报道41例因月经过多施行子宫内膜切除术的妇女中有14例(34%)又因发生子宫出血或盆腔疼痛在术后5年内行子宫切除术。此外，还有术后出血及发现子宫内膜癌的个案报道。考虑到子宫内膜切除术后仍可能残存少许子宫内膜，故仍不能完全摒弃使用P。

    参考文献：

    [1]Gambrell RD. Progestogens in estrogen-replacement therapy. Clin Obstet Gynecol, 1995, 38: 890-901.

    [2]Beresford SAA, Weiss NS, Voigt LF, et al. Risk of endometrial cancer in relation to use of estrogen combined with cyclic progestagen therapy in postmenopausal. Lancet, 1997, 349: 458-461.

    [3]Wren BG, Lauritzen C, Burger CW. “Risk of endometrial cancer in relation to use of oestrogen combined with cyclic progestagen therapy in postmenopausal women” by S.A.A. Beresford, N.S. Weiss, L.F. Voigt, B. McKnight. Published in: Lancet 1997; 349: 458-461. Maturitas, 1998, 30: 89-93.

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    [8]De Cleyn K, Buytaert E, Coppens M. Carbohydrate metabolism during hormonal substitution therapy. Maturitas, 1989, 11: 235-242.

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    收稿日期：1998-12-21

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