米非司酮对子宫肌瘤及子宫肌层组织雌、孕激素受体的影响
作者：王惠群 靳家玉
单位：王惠群(100050 首都医科大学附属北京友谊医院妇产科)；靳家玉(100050 首都医科大学附属北京友谊医院妇产科)
关键词：子宫肿瘤；米非司酮；平滑肌瘤；受体；雌激素；受体；孕酮
中华妇产科杂志000204 摘 要：目的 了解米非司酮对子宫肌瘤及子宫肌层组织中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)的影响。方法 对20例临床诊断为子宫肌瘤并有手术指征、无内科合并症患者(服药组)，从月经第1天起予米非司酮每日25 mg口服，连续90 d，应用彩色超声检查服药前、后子宫肌瘤的变化，以及血清激素水平、血脂、肝肾功能、电解质、血常规的变化。停药后立即手术，并配对选20例临床情况相似的子宫肌瘤患者作为对照组，用ER、PR单克隆抗体免疫组织化学法检测子宫肌瘤及部分肌层组织的ER、PR水平。结果 服药后子宫肌瘤平均缩小(37.3±19.0)%(
±s，下同)，子宫体积平均缩小(27.4±21.9)%，血清激素水平仍维持卵泡期水平，服药组子宫肌瘤组织中ER、PR 均明显低于对照组(P<0.001)，而肌层组织中无明显差异(P>0.05)；对照组ER、PR及服药组PR在肌瘤组织中均高于肌层组织(P<0.05)，而服药组ER在肌瘤与肌层组织中相近(P>0.05)。结论 米非司酮是安全有效的治疗子宫肌瘤的药物，可明显降低子宫肌瘤组织中的ER、PR，而对子宫肌层组织无明显影响。
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Effects of Mifepristone on Estrogen and Progestin Receptors in Human Uterine Leiomyoma
WANG Huiqun JIN Jiayu
(Department of Obstetrics and Ggnecology, Beijing Friendship Hospital, the Capital Medical University, Beijing 100050, China)
Abstract：Objectives To study the effects of mifepristone on estrogen receptors (ER) and progestin receptors (PR) in human uterine leiomyoma and myometrium. Methods 20 patients with uterine leiomyoma who had surgical indication received 25 mg of mifepristone daily for 90 days beginning on the first day of menstrual cycle. Ultrasound examination,serum hormonal parameters, liver and renal function, electrolyte, complete blood count were monitored prior to and at the end of treatment. Hysterectomy or myomectomy was performed just when the treatment finished. Leiomyomata and myometrial tissue were obtained for immunohistochemical ER and PR analyses using monoclonal antibody. Control group included 20 patients who had matched age, weight, size and position of leiomyoma, and operated in the follicular phase of the cycle. Results After 90 days of mifepristone treatment, the leiomyoma volume decreased by (37.3±19.0)% and the uterine volume decreased (27.4±21.9)%. Hormonal parameters were within the levels of follicular phase. ER and PR positive rate in leiomyoma but not in myometrium of study group were significantly less than those of control group (P<0.001). The positive rate of ER and PR of control group and PR of study group in leiomyoma were significantly higher than those in myometrial tissue of both groups(P<0.05). ER of study group in leiomyoma was similar to myometrial tissue (P>0.05). Conclusions Mifepristone is a safe and effective drug for treating uterine leiomyoma. It can significantly decrease ER and PR in leiomyoma but not in myometrial tissue.
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Key words：Uterine neoplasms;Mifepristone; Leiomyoma; Receptors, estrogen; Receptors, progesterone▲
自1993年Murphy等[1]首次报道以来，国内外共有文献报道108例子宫肌瘤患者服用米非司酮(mifepristone)每日5～50 mg共3个月，子宫肌瘤平均缩小41%～55%，但个体差异较大，子宫肌瘤缩小范围0%～87%，其中约5%～10%患者子宫肌瘤无明显缩小[1-6]。对于米非司酮使子宫肌瘤缩小的机理，目前尚不清楚，有报道服药后肌瘤组织孕激素受体(PR)明显低于对照组，而雌激素受体(ER)无明显变化，但例数较少[1]。本研究用ER、PR单克隆抗体免疫组织化学(免疫组化)链霉素抗生物素蛋白-过氧化物酶连接法(SP法)，检测20例服用米非司酮治疗的子宫肌瘤患者及20例未服药患者的子宫肌瘤及部分相邻子宫肌层组织的ER、PR阳性率，以探讨米非司酮对子宫肌瘤及肌层ER、PR的影响。
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资料和方法
一、研究对象
服药组20例，为1997年7月至11月在我院妇科门诊就诊的子宫肌瘤患者，诊断明确，有手术指征，无肌瘤变性、子宫腺肌症、卵巢囊肿，年龄30～50岁，平均(43.5±3.7)岁，体重50～80 kg，平均(62.5±6.3)kg。近3个月未用激素类药物，无心、肺、肝、肾及血液内分泌病史，血脂、肝肾功能及空腹血糖正常，乙型肝炎表面抗原阴性。
对照组20例，选择与服药组同期手术的子宫肌瘤患者中年龄相同，体重[平均(62.5±4.9)kg]、孕产次、子宫肌瘤大小及部位相近。两组最大肌瘤体积分别为(208.1±99.0)cm3、(178.7±98.9)cm3,子宫体积分别为(405.9±164.6)cm3、 (403.1±133.0)cm3。近3个月未使用激素类药物，术后病理检查确诊为寻常组织学类型子宫肌瘤[7]，子宫内膜为增殖期改变。 对照组与服药组1∶1配对设计。
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二、方法
1.服药方法：服药组从月经第1天起每晚睡前用凉开水口服米非司酮25 mg(上海华联制药有限公司产品)，连续90 d。
2.手术治疗：服药组停药前后2 d内手术。对照组于月经第14天内手术(以病理检查显示子宫内膜呈增殖期改变为准)。
3.子宫肌瘤体积的检测：服药前1 个月内用彩色多普勒超声测量子宫及最大肌瘤的3个径线，并详细记录该肌瘤位置，手术前1周内由专人复测。子宫或肌瘤体积＝0.523×d1×d2×d3(d1、d2、d3分别代表子宫或最大肌瘤的3个径线)。体积缩小百分比=[(V服药前-V服药后)/V服药前]×100%。
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4.血激素测定：服药前1个月内空腹取肘静脉血测肝肾功能、血糖、电解质、 血脂，并查血常规，手术前1 d复查，术前同时取血清用放射免疫法测雌二醇(E2)、孕酮(P)、促卵泡激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、泌乳素(PRL)。对照组于手术前1 d取血，化验项目与服药组术前相同。
5.副反应观察：服药组患者填写症状观察表，自服药日起记录是否服药，有无潮热、骨关节痛(腰腿痛)、腹痛、白带异常、烦躁、失眠，并记录症状轻重，是否治疗，是否停药。
6.肌瘤及肌层组织ER、PR的免疫组化SP法检测：(1) 标本制作：手术切除子宫或肌瘤后立即置于甲醛溶液固定24 h取材。尽量取肌瘤边缘与肌层交界处长2 cm、宽1 cm的组织，常规石蜡包埋。10例患者因行肌瘤剔出术或浆膜下、粘膜下肌瘤切除术仅取肌瘤组织制片，该10例的对照者亦仅取肌瘤组织。(2) 试剂：鼠抗人 ER(Clone ER-7G5)、PR(Clone PR-2C5)，均购自北京中山生物技术有限公司(美国Zymed公司生产)。(3)测定步骤：石蜡切片经常规脱蜡至水，0.4%胃蛋白酶消化，柠檬酸缓冲液抗原修复，按免疫组化SP法，一抗为1∶30 ER或1∶40 PR，阴性对照不加一抗，仍加羊血清。(4)结果评价：采用阳性细胞百分比法。计数不同高倍视野共1 000个细胞，得出阳性率，并由另一人员部分核对，两人差异<5%。细胞核为蓝色的为阴性细胞，棕色的为阳性细胞(图1～4)。
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图1 子宫肌瘤组织ER、PR阴性对照.免疫组化SP×400
图2 子宫肌瘤组织ER阳性细胞百分率20%.免疫组化SP×400
图3 子宫肌瘤组织ER阳性细胞百分率50%.免疫组化SP×400
图4 子宫肌瘤组织ER×阳性细胞百分率90%.免疫组化SP×400
三、数据处理
所有参数均±s表示，采用配对t检验。
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结果
一、服用米非司酮3个月后子宫及肌瘤的变化
1.子宫及肌瘤体积的变化：服药后，子宫体积由(405.9±164.6)cm3缩小至(283.4±126.8)cm3，最大肌瘤体积由(208.1±99.0)cm3缩小至(131.3±81.0)cm3 ，差异均有极显著性(P<0.01)。
2.子宫及肌瘤缩小的个体差异：子宫体积平均缩小(27.4±21.9)%，缩小>20.0%的有13例(占65%)， 缩小最多的为58.9%。肌瘤体积平均缩小(37.3±19.0)%，缩小>20.0%的有17例(占85%)，其中缩小>50.0%的有5例，缩小最多的为87.1%，最少的为11.1%。
二、两组肌瘤及肌层组织中ER、PR含量的关系
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服药组子宫肌瘤组织中ER、PR均明显低于对照组(P<0.01)， 两组肌瘤组织中PR阳性率均高于ER(P<0.01)(表1)。 但受体的阳性率与肌瘤缩小的个体差异无关，也与患者年龄无关。
表1 两组子宫肌瘤组织中ER、PR阳性率比较(%，±s) 组别
总例数
ER
PR
P值
服药组
20
44± 8
, 百拇医药
51±9
<0.001
对照组
20
54±10
70±12
<0.001
P值
<0.001
<0.001
两组肌层组织中ER、PR间差异无显著性(P>0.05)，对照组ER、PR及服药组PR存在肌瘤组织中阳性率高于肌层现象(P<0.05)，而服药组ER在肌瘤与肌层组织相近(P>0.05)，见表2。表2 两组子宫肌瘤与肌层组织ER、PR阳性率
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比较(%，±s) 组别
总例数
ER
PR
肌瘤
肌层
肌瘤
肌层
服药组
10
44±10
33±8
, 百拇医药
52±11
43± 9
对照组
10
57±11
39±7
68±14
49±13
三、口服米非司酮对全身的影响
1. 对性激素水平的影响：服药后，血清E2为(42.5 ±22.3)ng/L，P为(0.6±0.4)μg/L，FSH为(11.6±2.7)IU/L，LH为 (13.3± 7.2)IU/L，PRL为(16.9±7.4)μg/L，属卵泡期水平。血清E2低于30 ng/L者 4例(20%)，而FSH均低于20 IU/L。对照组均在卵泡、排卵期水平。
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2.对血脂、肝肾功能、电解质的影响：4例患者(20%)血清胆固醇或甘油三酯由正常变为轻度增高，2例(10%)血清谷氨酸转移酶轻度增高，电解质均正常。服药前后比较，差异无显著性(P>0.05)。
3.服药期间患者自觉症状：全部患者服药期间闭经，血红蛋白由服药前的(108.9±21.6)g/L升至服药后的(123.3±22.2)g/L(P<0.05)，月经量多、头晕、乏力等症状均缓解，服药期间无任何不适的9例(45%)，下腹痛6例(30%)，白带多6例(30%)，潮热2例(10%)，腰痛2例(10%)，均为轻度，不影响工作生活，未治疗，无因症状停药者。
四、米非司酮对子宫肌瘤组织学影响
服药组患者手术标本均经常规切片HE染色检查，均为寻常组织学类型子宫肌瘤，未发现肌瘤变性，子宫内膜病理除1 例为单纯性萎缩外均为增殖期子宫内膜。
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讨论
一、米非司酮是有效、安全的治疗子宫肌瘤药物
本研究发现，虽然存在较大个体差异，但米非司酮可以使绝大多数子宫肌瘤明显缩小，效果肯定且对全身影响轻微，耐受性好。但其停药后子宫肌瘤的变化尚待进一步观察。
二、米非司酮使子宫肌瘤缩小的机理
在ER、PR的众多检测方法中，免疫组化法中的SP法敏感度比常用的卵白素-生物素-过氧化物酶连接法高4～8倍，比免疫过氧化物酶染色法高25～50倍[8]，用ER、PR的单克隆抗体的免疫组化SP法检测ER、PR是目前国内外最先进、最精确、灵敏且重复性好的方法。对ER、PR阳性程度的评价有阳性细胞百分比法及强度指数两种，我院病理科已证明前者比后者有更好的可重复性，受实验条件及试剂等多种因素影响小，且能反映受体水平[9]。本研究即用此方法检测子宫肌瘤及肌层组织中的ER、PR，发现口服米非司酮后子宫肌瘤PR明显减少，同时ER也随之减少，而肌层组织中ER、PR变化不大，血清E2、P亦维持在卵泡期的较低水平。因此，米非司酮在拮抗体内P作用的同时还使肌瘤组织中PR 及ER减少、血清E2、P维持低水平，使肌瘤组织中雌、孕激素效应明显降低， 导致肌瘤体积缩小。
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对于米非司酮使子宫肌瘤ER、PR减少的原因， 已有学者报道米非司酮可使子宫肌瘤中PR的mRNA降低[10]，这方面的研究尚待进一步深入。
参考文献：
[1]Murphy AA, Kettel LM, Morales AJ, et al. Regression of uterine leiomyomata in response to the antiprogesterone RU486. J Clin Endocrinol Metab, 1993, 76:513-517.[2]Murphy AA, Morales AJ, Kettel LM, et al. Regression of uterine leiomyomata to the antiprogesterone RU486:dose-response effect. Fertil Steril, 1995, 64:187-190.
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[3]杨幼林，郑淑蓉，李克敏，等.两种不同剂量米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效观察.中华妇产科杂志，1996，31：624-626.
[4]钟蕙芳，胡象莲.米非司酮治疗子宫肌瘤的效果观察.实用妇产科杂志，1997，13：148-149.
[5]Reinsch RC, Murphy AA, Morales AJ, et al. The effects of RU486 and leuprolide acetate on uterine artery blood flow in the fibroid uterus: a prospective, randomized study. Am J Obstet Gynecol, 1994, 170:1623-1627.
[6]杨幼林，郑淑蓉，张志文，等.米非司酮对子宫肌瘤组织中表皮生长因子基因表达的影响.中华妇产科杂志，1998，33：38-39.
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[7]张建民.子宫平滑肌肿瘤病理学进展.中华病理学杂志，1996，25：313-316.
[8]纪小龙，施作霖, 主编. 诊断免疫组织化学. 北京：军事医学科学出版社，1997. 23.
[9]卢小梅，陈书媛，黄受方，等.乳腺癌石蜡切片中显示雌孕激素受体的方法和阳性结果判断标准的探讨.中华病理学杂志，1996，25：329-331.
[10]孙梅，朱国璋，周丽蓉，等.米非司酮对子宫肌瘤组织中孕激素受体基因表达的影响.中华妇产科杂志，1998，33: 227-231.
收稿日期：1999-01-06, 百拇医药
单位：王惠群(100050 首都医科大学附属北京友谊医院妇产科)；靳家玉(100050 首都医科大学附属北京友谊医院妇产科)
关键词：子宫肿瘤；米非司酮；平滑肌瘤；受体；雌激素；受体；孕酮
中华妇产科杂志000204 摘 要：目的 了解米非司酮对子宫肌瘤及子宫肌层组织中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)的影响。方法 对20例临床诊断为子宫肌瘤并有手术指征、无内科合并症患者(服药组)，从月经第1天起予米非司酮每日25 mg口服，连续90 d，应用彩色超声检查服药前、后子宫肌瘤的变化，以及血清激素水平、血脂、肝肾功能、电解质、血常规的变化。停药后立即手术，并配对选20例临床情况相似的子宫肌瘤患者作为对照组，用ER、PR单克隆抗体免疫组织化学法检测子宫肌瘤及部分肌层组织的ER、PR水平。结果 服药后子宫肌瘤平均缩小(37.3±19.0)%(
±s，下同)，子宫体积平均缩小(27.4±21.9)%，血清激素水平仍维持卵泡期水平，服药组子宫肌瘤组织中ER、PR 均明显低于对照组(P<0.001)，而肌层组织中无明显差异(P>0.05)；对照组ER、PR及服药组PR在肌瘤组织中均高于肌层组织(P<0.05)，而服药组ER在肌瘤与肌层组织中相近(P>0.05)。结论 米非司酮是安全有效的治疗子宫肌瘤的药物，可明显降低子宫肌瘤组织中的ER、PR，而对子宫肌层组织无明显影响。, http://www.100md.com
Effects of Mifepristone on Estrogen and Progestin Receptors in Human Uterine Leiomyoma
WANG Huiqun JIN Jiayu
(Department of Obstetrics and Ggnecology, Beijing Friendship Hospital, the Capital Medical University, Beijing 100050, China)
Abstract：Objectives To study the effects of mifepristone on estrogen receptors (ER) and progestin receptors (PR) in human uterine leiomyoma and myometrium. Methods 20 patients with uterine leiomyoma who had surgical indication received 25 mg of mifepristone daily for 90 days beginning on the first day of menstrual cycle. Ultrasound examination,serum hormonal parameters, liver and renal function, electrolyte, complete blood count were monitored prior to and at the end of treatment. Hysterectomy or myomectomy was performed just when the treatment finished. Leiomyomata and myometrial tissue were obtained for immunohistochemical ER and PR analyses using monoclonal antibody. Control group included 20 patients who had matched age, weight, size and position of leiomyoma, and operated in the follicular phase of the cycle. Results After 90 days of mifepristone treatment, the leiomyoma volume decreased by (37.3±19.0)% and the uterine volume decreased (27.4±21.9)%. Hormonal parameters were within the levels of follicular phase. ER and PR positive rate in leiomyoma but not in myometrium of study group were significantly less than those of control group (P<0.001). The positive rate of ER and PR of control group and PR of study group in leiomyoma were significantly higher than those in myometrial tissue of both groups(P<0.05). ER of study group in leiomyoma was similar to myometrial tissue (P>0.05). Conclusions Mifepristone is a safe and effective drug for treating uterine leiomyoma. It can significantly decrease ER and PR in leiomyoma but not in myometrial tissue.
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Key words：Uterine neoplasms;Mifepristone; Leiomyoma; Receptors, estrogen; Receptors, progesterone▲
自1993年Murphy等[1]首次报道以来，国内外共有文献报道108例子宫肌瘤患者服用米非司酮(mifepristone)每日5～50 mg共3个月，子宫肌瘤平均缩小41%～55%，但个体差异较大，子宫肌瘤缩小范围0%～87%，其中约5%～10%患者子宫肌瘤无明显缩小[1-6]。对于米非司酮使子宫肌瘤缩小的机理，目前尚不清楚，有报道服药后肌瘤组织孕激素受体(PR)明显低于对照组，而雌激素受体(ER)无明显变化，但例数较少[1]。本研究用ER、PR单克隆抗体免疫组织化学(免疫组化)链霉素抗生物素蛋白-过氧化物酶连接法(SP法)，检测20例服用米非司酮治疗的子宫肌瘤患者及20例未服药患者的子宫肌瘤及部分相邻子宫肌层组织的ER、PR阳性率，以探讨米非司酮对子宫肌瘤及肌层ER、PR的影响。
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资料和方法
一、研究对象
服药组20例，为1997年7月至11月在我院妇科门诊就诊的子宫肌瘤患者，诊断明确，有手术指征，无肌瘤变性、子宫腺肌症、卵巢囊肿，年龄30～50岁，平均(43.5±3.7)岁，体重50～80 kg，平均(62.5±6.3)kg。近3个月未用激素类药物，无心、肺、肝、肾及血液内分泌病史，血脂、肝肾功能及空腹血糖正常，乙型肝炎表面抗原阴性。
对照组20例，选择与服药组同期手术的子宫肌瘤患者中年龄相同，体重[平均(62.5±4.9)kg]、孕产次、子宫肌瘤大小及部位相近。两组最大肌瘤体积分别为(208.1±99.0)cm3、(178.7±98.9)cm3,子宫体积分别为(405.9±164.6)cm3、 (403.1±133.0)cm3。近3个月未使用激素类药物，术后病理检查确诊为寻常组织学类型子宫肌瘤[7]，子宫内膜为增殖期改变。 对照组与服药组1∶1配对设计。
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二、方法
1.服药方法：服药组从月经第1天起每晚睡前用凉开水口服米非司酮25 mg(上海华联制药有限公司产品)，连续90 d。
2.手术治疗：服药组停药前后2 d内手术。对照组于月经第14天内手术(以病理检查显示子宫内膜呈增殖期改变为准)。
3.子宫肌瘤体积的检测：服药前1 个月内用彩色多普勒超声测量子宫及最大肌瘤的3个径线，并详细记录该肌瘤位置，手术前1周内由专人复测。子宫或肌瘤体积＝0.523×d1×d2×d3(d1、d2、d3分别代表子宫或最大肌瘤的3个径线)。体积缩小百分比=[(V服药前-V服药后)/V服药前]×100%。
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4.血激素测定：服药前1个月内空腹取肘静脉血测肝肾功能、血糖、电解质、 血脂，并查血常规，手术前1 d复查，术前同时取血清用放射免疫法测雌二醇(E2)、孕酮(P)、促卵泡激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、泌乳素(PRL)。对照组于手术前1 d取血，化验项目与服药组术前相同。
5.副反应观察：服药组患者填写症状观察表，自服药日起记录是否服药，有无潮热、骨关节痛(腰腿痛)、腹痛、白带异常、烦躁、失眠，并记录症状轻重，是否治疗，是否停药。
6.肌瘤及肌层组织ER、PR的免疫组化SP法检测：(1) 标本制作：手术切除子宫或肌瘤后立即置于甲醛溶液固定24 h取材。尽量取肌瘤边缘与肌层交界处长2 cm、宽1 cm的组织，常规石蜡包埋。10例患者因行肌瘤剔出术或浆膜下、粘膜下肌瘤切除术仅取肌瘤组织制片，该10例的对照者亦仅取肌瘤组织。(2) 试剂：鼠抗人 ER(Clone ER-7G5)、PR(Clone PR-2C5)，均购自北京中山生物技术有限公司(美国Zymed公司生产)。(3)测定步骤：石蜡切片经常规脱蜡至水，0.4%胃蛋白酶消化，柠檬酸缓冲液抗原修复，按免疫组化SP法，一抗为1∶30 ER或1∶40 PR，阴性对照不加一抗，仍加羊血清。(4)结果评价：采用阳性细胞百分比法。计数不同高倍视野共1 000个细胞，得出阳性率，并由另一人员部分核对，两人差异<5%。细胞核为蓝色的为阴性细胞，棕色的为阳性细胞(图1～4)。
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图1 子宫肌瘤组织ER、PR阴性对照.免疫组化SP×400
图2 子宫肌瘤组织ER阳性细胞百分率20%.免疫组化SP×400
图3 子宫肌瘤组织ER阳性细胞百分率50%.免疫组化SP×400
图4 子宫肌瘤组织ER×阳性细胞百分率90%.免疫组化SP×400
三、数据处理
所有参数均
±s表示，采用配对t检验。, 百拇医药
结果
一、服用米非司酮3个月后子宫及肌瘤的变化
1.子宫及肌瘤体积的变化：服药后，子宫体积由(405.9±164.6)cm3缩小至(283.4±126.8)cm3，最大肌瘤体积由(208.1±99.0)cm3缩小至(131.3±81.0)cm3 ，差异均有极显著性(P<0.01)。
2.子宫及肌瘤缩小的个体差异：子宫体积平均缩小(27.4±21.9)%，缩小>20.0%的有13例(占65%)， 缩小最多的为58.9%。肌瘤体积平均缩小(37.3±19.0)%，缩小>20.0%的有17例(占85%)，其中缩小>50.0%的有5例，缩小最多的为87.1%，最少的为11.1%。
二、两组肌瘤及肌层组织中ER、PR含量的关系
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服药组子宫肌瘤组织中ER、PR均明显低于对照组(P<0.01)， 两组肌瘤组织中PR阳性率均高于ER(P<0.01)(表1)。 但受体的阳性率与肌瘤缩小的个体差异无关，也与患者年龄无关。
表1 两组子宫肌瘤组织中ER、PR阳性率比较(%，
±s) 组别总例数
ER
PR
P值
服药组
20
44± 8
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51±9
<0.001
对照组
20
54±10
70±12
<0.001
P值
<0.001
<0.001
两组肌层组织中ER、PR间差异无显著性(P>0.05)，对照组ER、PR及服药组PR存在肌瘤组织中阳性率高于肌层现象(P<0.05)，而服药组ER在肌瘤与肌层组织相近(P>0.05)，见表2。表2 两组子宫肌瘤与肌层组织ER、PR阳性率
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比较(%，
±s) 组别总例数
ER
PR
肌瘤
肌层
肌瘤
肌层
服药组
10
44±10
33±8
, 百拇医药
52±11
43± 9
对照组
10
57±11
39±7
68±14
49±13
三、口服米非司酮对全身的影响
1. 对性激素水平的影响：服药后，血清E2为(42.5 ±22.3)ng/L，P为(0.6±0.4)μg/L，FSH为(11.6±2.7)IU/L，LH为 (13.3± 7.2)IU/L，PRL为(16.9±7.4)μg/L，属卵泡期水平。血清E2低于30 ng/L者 4例(20%)，而FSH均低于20 IU/L。对照组均在卵泡、排卵期水平。
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2.对血脂、肝肾功能、电解质的影响：4例患者(20%)血清胆固醇或甘油三酯由正常变为轻度增高，2例(10%)血清谷氨酸转移酶轻度增高，电解质均正常。服药前后比较，差异无显著性(P>0.05)。
3.服药期间患者自觉症状：全部患者服药期间闭经，血红蛋白由服药前的(108.9±21.6)g/L升至服药后的(123.3±22.2)g/L(P<0.05)，月经量多、头晕、乏力等症状均缓解，服药期间无任何不适的9例(45%)，下腹痛6例(30%)，白带多6例(30%)，潮热2例(10%)，腰痛2例(10%)，均为轻度，不影响工作生活，未治疗，无因症状停药者。
四、米非司酮对子宫肌瘤组织学影响
服药组患者手术标本均经常规切片HE染色检查，均为寻常组织学类型子宫肌瘤，未发现肌瘤变性，子宫内膜病理除1 例为单纯性萎缩外均为增殖期子宫内膜。
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讨论
一、米非司酮是有效、安全的治疗子宫肌瘤药物
本研究发现，虽然存在较大个体差异，但米非司酮可以使绝大多数子宫肌瘤明显缩小，效果肯定且对全身影响轻微，耐受性好。但其停药后子宫肌瘤的变化尚待进一步观察。
二、米非司酮使子宫肌瘤缩小的机理
在ER、PR的众多检测方法中，免疫组化法中的SP法敏感度比常用的卵白素-生物素-过氧化物酶连接法高4～8倍，比免疫过氧化物酶染色法高25～50倍[8]，用ER、PR的单克隆抗体的免疫组化SP法检测ER、PR是目前国内外最先进、最精确、灵敏且重复性好的方法。对ER、PR阳性程度的评价有阳性细胞百分比法及强度指数两种，我院病理科已证明前者比后者有更好的可重复性，受实验条件及试剂等多种因素影响小，且能反映受体水平[9]。本研究即用此方法检测子宫肌瘤及肌层组织中的ER、PR，发现口服米非司酮后子宫肌瘤PR明显减少，同时ER也随之减少，而肌层组织中ER、PR变化不大，血清E2、P亦维持在卵泡期的较低水平。因此，米非司酮在拮抗体内P作用的同时还使肌瘤组织中PR 及ER减少、血清E2、P维持低水平，使肌瘤组织中雌、孕激素效应明显降低， 导致肌瘤体积缩小。
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对于米非司酮使子宫肌瘤ER、PR减少的原因， 已有学者报道米非司酮可使子宫肌瘤中PR的mRNA降低[10]，这方面的研究尚待进一步深入。
参考文献：
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[5]Reinsch RC, Murphy AA, Morales AJ, et al. The effects of RU486 and leuprolide acetate on uterine artery blood flow in the fibroid uterus: a prospective, randomized study. Am J Obstet Gynecol, 1994, 170:1623-1627.
[6]杨幼林，郑淑蓉，张志文，等.米非司酮对子宫肌瘤组织中表皮生长因子基因表达的影响.中华妇产科杂志，1998，33：38-39.
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[8]纪小龙，施作霖, 主编. 诊断免疫组织化学. 北京：军事医学科学出版社，1997. 23.
[9]卢小梅，陈书媛，黄受方，等.乳腺癌石蜡切片中显示雌孕激素受体的方法和阳性结果判断标准的探讨.中华病理学杂志，1996，25：329-331.
[10]孙梅，朱国璋，周丽蓉，等.米非司酮对子宫肌瘤组织中孕激素受体基因表达的影响.中华妇产科杂志，1998，33: 227-231.
收稿日期：1999-01-06, 百拇医药