努力提高妊娠高血压综合征病因学研究的水平
作者：刘庸
单位：刘庸(300203 天津医科大学检验系中心实验室)
关键词：
中华妇产科杂志000301 妊娠高血压综合征(妊高征)是导致孕产妇死亡和婴儿病率及死亡率的重要原因之一。但由于其病因和发病机理至今尚未完全阐明，影响了对妊高征的诊断、治疗、和预防水平的进一步提高，所以对妊高征病因学和发病机理的研究一直是产科学中的重要课题。随着医学基础理论，特别是免疫学和分子生物学的进展，使妊高征的病因学研究更加深入。
一、妊高征病因学和发病机理研究的进展
妊高征病因学已由细胞病理、 生化代谢的研究，进入了分子生物学研究阶段。由于实验方法的进步，发现了很多与妊高征的发生、发展有关的因子。其中主要有细胞毒性因子、免疫因子、和遗传因素，并从而建立了胎盘缺血学说、血管内皮细胞损伤学说、免疫学说和遗传学说。
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病理学的观察表明，正常妊娠时固定绒毛滋养细胞沿螺旋小动脉逆行浸润，逐渐取代血管内皮，并使血管肌肉弹性层为纤维样物质取代，使血管腔扩大、血流增加，这一过程称之为血管重铸，深度可达子宫肌层的内1/3。而妊高征时滋养细胞浸入仅达蜕膜段，少数血管不发生血管重铸，致使胎盘缺血。这一现象又称之为胎盘浅着床，早期滋养细胞缺氧可能是导致血管床发育受阻的主要原因。
血管内皮细胞损伤是目前普遍承认的妊高征发生的重要中心环节。血管内皮细胞损伤的结果是，造成血管内皮细胞的联接破坏，使血管内蛋白和液体的外渗；激活凝血系统造成DIC，并释放血管活性因子；增加血管收缩因子的生成与释放，减少血管舒张因子的生成与释放，使血管活性因子失衡并致收缩血管的因子占有优势。参与这一病理过程的因素很多，包括细胞毒性因子(如氧自由基和脂质过氧化物、极低密度脂蛋白等)、纤维连接蛋白及其代谢产物、血管内皮生长因子、血管活性因子(包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统、前列腺素、血栓素B2、一氧化氮、内皮素-1、降钙素基因相关蛋白等)、凝血和纤溶因子(活化蛋白C等)、以及众多的免疫因子(包括补体、抗磷脂抗体、白细胞介素1，2，4，6，8，10、肿瘤坏死因子、细胞粘附因子等)。这些因素既可以造成血管内皮损伤，同时也是血管内皮损伤后的产物，其与妊高征的因果关系还不完全清楚，而且血管内皮损伤也不是妊高征特有的变化。就目前所得到的结果，只能说明他是妊高征发生、发展过程中的一个重要的中心环节，而不是妊高征的根本原因。
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妊娠可视为成功的半同种移植，因此，正常妊娠的维持有赖于母儿间免疫平衡的建立与稳定。当母体与胎儿之间的免疫平衡失调，就可能引发免疫排斥反应而导致妊高征的发生。根据在妊高征时，螺旋小动脉存在着类似移植排斥免疫反应的现象，呈现出排异反应典型的血管炎症改变，加之前述诸多免疫因子参与妊高征的事实，说明妊高征与母体免疫反应异常有关。免疫系统对异体抗原的反应主要通过Th细胞调节，Th1型免疫反应表现为免疫杀伤，Th2型免疫反应则表现为免疫防护或免疫营养。妊高征具有免疫排斥增强的特征，表现为孕妇血中Ts细胞的数量与功能下降，Th/Ts比值下降，而Th细胞中又以Th1型细胞免疫反应增强，使Th1/Th2 的比例失衡。这些细胞免疫因子以自分泌和(或)旁分泌的形式形成免疫调节网络，调节和控制胎盘血管床的生成和血流，及各种相关免疫因子的生成。但各免疫因子之间，免疫因子与其他致病因素之间的关系，以及免疫调节网络的确立还需要做很多工作进一步的证明。
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流行病学的调查表明，妊高征有明显的遗传倾向，但其遗传方式目前尚不明了。研究的热点是免疫遗传和易感基因与妊高征的关系。免疫遗传方面，妊高征的发生与人类白细胞抗原(HLA)的关系，文献报道还不一致。Kilpatrick的研究表明，妊高征的发生与夫妇共享HLA-DR4有关，并提出HLA-DR4可能是妊高征的易感基因，而Wilton和Hayward等认为，妊高征与HLA无关。用分子生物学方法寻找妊高征的易感基因是目前十分活跃的领域，如核基因突变引起线粒体功能障碍，导致代谢(尤其是脂代谢)异常；凝血因子基因突变造成血凝亢进；肿瘤坏死因子α(TNFα)基因和一氧化氮合酶(eNOS)基因与血管内皮损伤；以及血管紧张素原基因突变致使血管活性物质调节异常等，都与妊高征的发生有关。吴乾瑜等对妊高征与HLA-Ⅱ类基因的研究中发现，HLA-DR4等位基因0405为妊高征的易感基因，可能与妊高征致病基因连锁不平衡有关，或直接作为免疫应答基因而导致妊高征的发生。同时母胎HLA-DR相溶性增加，可使孕妇封闭抗体不足或缺失，造成母胎间的免疫平衡失调。朱铭伟等用聚合酶链反应方法观察血管紧张素转换酶基因的缺失多态性与妊高征的关系，发现DD型ACE基因或D型等位基因在妊高征孕妇中占绝对优势，认为ACE基因缺失的多态性是妊高征遗传性分子生物学的基础之一。胡玉红等观察了汉族孕妇血管紧张素Ⅱ-1型受体基因A1166的多态性，结果表明在妊高征时A1166→C变异体(AC，CC)明显高于正常妊娠，原发性高血压AT1R基因A1166位点变异基因型(AC，CC)和C等位基因的频率也明显高于对照组，妊高征与原发性高血压多态位点A1166→C基因型无显著差异，表明妊高征妇女可能携带了原发性高血压的危险因素。这些工作说明国内对妊高征病因研究已经跨入了分子生物学的阶段。目前这方面的工作刚刚开始，很多问题，如已证明的与原发性高血压有关的基因与妊高征的关系；非经典Ⅰ类分子HLA-G与妊高征的关系；遗传因子与妊高征时表现的免疫异常的关系；以及是否存在特异的妊高征致病基因等都有待于进一步研究证明。随着遗传学和分子生物学的进展，使我们对妊高征有了更深入的认识，但妊高征的遗传背景相当复杂，还有很多的工作要做。
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综上所述，基于妊高征是妊娠的特有疾病，胎儿是半个异体的特点，妊高征的免疫遗传学说是合乎逻辑的，因而也可能是最终阐明妊高征病因的主要途径。可能的机理是，由于某些遗传因素导致母体对胎儿滋养膜抗原的低识别，造成防护性的免疫减弱和排斥反应的增强，使滋养细胞功能受损和胎盘的浅着床，从而引起胎盘缺血和代谢障碍，表现为胎盘源性细胞毒性因子增加，并进而造成血管内皮损伤，血管活性物质平衡失调，导致全身小动脉痉挛，最终发生妊高征。因此，遗传因素和免疫调节网络的确立和阐明，可能是最终揭示妊高征病因和发病机理的关键。
二、妊高征病因学研究中值得注意的几个问题
如前述，有关妊高征的研究是目前产科最关注的课题之一。有关的研究论文在妇产科专业杂志中占有相当大的比例，未能发表的论文更多。国内很多妇产科杂志几乎每年都有专号重点介绍我国有关妊高征病因、发病机理、监测、以及诊治方面的进展。论文的涉及面广，数量也不少，但研究内容和论文质量却有待提高。目前的情况是，一般水平的重复性观察较多，而比较深入有创见的高水平的研究较少。在选题、实验设计、试验方法的选择和统计学处理方法等方面，应注意以下几点。
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1.正确选题是决定研究工作水平最重要的一步：对目前妊高征病因学研究的现状，和对欲研究问题关键的所在应有充分的了解。选题不好，或仅是随潮流的一哄而上，是目前研究工作只是在较低水平上重复的重要原因。这在一定意义上是对人力和物力的浪费。
2.提高试验设计水平：目前常用的方法是单因素的病例对照分析，而多因素的前瞻性研究较少。有些作者虽然选择多项指标，但由于试验设计和统计方法的缺陷，很难对各因素之间的相互关系和各因素与妊高征之间的因果关系，作出确切的评价。从流行病学的角度，进行病因学的研究更是少见。因此，提高试验设计水平是从根本上提高研究水平的关键所在。
3.试验方法的选择和实验室管理：试验方法的选择和严格的实验室质量控制是保证能得出正确结论的基本条件。为此，不断的提高试验工作水平，改进和开发新的试验方法十分必要。试验方法的选择应根据研究的目的确定。如对一些以自分泌或旁分泌形式起作用的指标，用检测循环中含量的变化就不一定能说明问题，因为循环中的含量与效应器官的局部含量变化并不一定是平行的。目前，检测胎盘局部的变化多采用免疫组化的方法，而这些方法又很难进行定量的分析。在试验的方法学方面也有不少的问题。由于一些试验方法尚未能标准化，所以不同的试验系统所得到的结果可以有很大的差异，甚至同一试验系统在不同实验室中所得到的结果也不同。所以，各实验室的测定结果之间没有良好的可比性。有些方法本身就存在一定的局限性，如最常用的一氧化氮测定，实际上是以其代谢产物来表示，因而其准确性是值得怀疑的。一些指标用免疫学方法检测的结果，也不一定能完全表达其在体内的生物学效应。凡此种种都有待于更好的解决。这也是同一个指标在不同的实验室可能得出不同结论的原因之一。所以，慎重的选择试验方法和加强实验室内的质量控制就显得尤为重要。
总之，妊高征病因学的最终解决还有许多工作要做，并不是轻而易举就能完成的，它需要多学科的共同努力，和基础与临床的密切协作。从妊高征病因学的研究来说，应增加基础理论研究的投入，而免疫遗传方面的研究在近一个时期内应是主要方面。
(收稿日期：1999-10-18), http://www.100md.com
单位：刘庸(300203 天津医科大学检验系中心实验室)
关键词：
中华妇产科杂志000301 妊娠高血压综合征(妊高征)是导致孕产妇死亡和婴儿病率及死亡率的重要原因之一。但由于其病因和发病机理至今尚未完全阐明，影响了对妊高征的诊断、治疗、和预防水平的进一步提高，所以对妊高征病因学和发病机理的研究一直是产科学中的重要课题。随着医学基础理论，特别是免疫学和分子生物学的进展，使妊高征的病因学研究更加深入。
一、妊高征病因学和发病机理研究的进展
妊高征病因学已由细胞病理、 生化代谢的研究，进入了分子生物学研究阶段。由于实验方法的进步，发现了很多与妊高征的发生、发展有关的因子。其中主要有细胞毒性因子、免疫因子、和遗传因素，并从而建立了胎盘缺血学说、血管内皮细胞损伤学说、免疫学说和遗传学说。
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病理学的观察表明，正常妊娠时固定绒毛滋养细胞沿螺旋小动脉逆行浸润，逐渐取代血管内皮，并使血管肌肉弹性层为纤维样物质取代，使血管腔扩大、血流增加，这一过程称之为血管重铸，深度可达子宫肌层的内1/3。而妊高征时滋养细胞浸入仅达蜕膜段，少数血管不发生血管重铸，致使胎盘缺血。这一现象又称之为胎盘浅着床，早期滋养细胞缺氧可能是导致血管床发育受阻的主要原因。
血管内皮细胞损伤是目前普遍承认的妊高征发生的重要中心环节。血管内皮细胞损伤的结果是，造成血管内皮细胞的联接破坏，使血管内蛋白和液体的外渗；激活凝血系统造成DIC，并释放血管活性因子；增加血管收缩因子的生成与释放，减少血管舒张因子的生成与释放，使血管活性因子失衡并致收缩血管的因子占有优势。参与这一病理过程的因素很多，包括细胞毒性因子(如氧自由基和脂质过氧化物、极低密度脂蛋白等)、纤维连接蛋白及其代谢产物、血管内皮生长因子、血管活性因子(包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统、前列腺素、血栓素B2、一氧化氮、内皮素-1、降钙素基因相关蛋白等)、凝血和纤溶因子(活化蛋白C等)、以及众多的免疫因子(包括补体、抗磷脂抗体、白细胞介素1，2，4，6，8，10、肿瘤坏死因子、细胞粘附因子等)。这些因素既可以造成血管内皮损伤，同时也是血管内皮损伤后的产物，其与妊高征的因果关系还不完全清楚，而且血管内皮损伤也不是妊高征特有的变化。就目前所得到的结果，只能说明他是妊高征发生、发展过程中的一个重要的中心环节，而不是妊高征的根本原因。
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妊娠可视为成功的半同种移植，因此，正常妊娠的维持有赖于母儿间免疫平衡的建立与稳定。当母体与胎儿之间的免疫平衡失调，就可能引发免疫排斥反应而导致妊高征的发生。根据在妊高征时，螺旋小动脉存在着类似移植排斥免疫反应的现象，呈现出排异反应典型的血管炎症改变，加之前述诸多免疫因子参与妊高征的事实，说明妊高征与母体免疫反应异常有关。免疫系统对异体抗原的反应主要通过Th细胞调节，Th1型免疫反应表现为免疫杀伤，Th2型免疫反应则表现为免疫防护或免疫营养。妊高征具有免疫排斥增强的特征，表现为孕妇血中Ts细胞的数量与功能下降，Th/Ts比值下降，而Th细胞中又以Th1型细胞免疫反应增强，使Th1/Th2 的比例失衡。这些细胞免疫因子以自分泌和(或)旁分泌的形式形成免疫调节网络，调节和控制胎盘血管床的生成和血流，及各种相关免疫因子的生成。但各免疫因子之间，免疫因子与其他致病因素之间的关系，以及免疫调节网络的确立还需要做很多工作进一步的证明。
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流行病学的调查表明，妊高征有明显的遗传倾向，但其遗传方式目前尚不明了。研究的热点是免疫遗传和易感基因与妊高征的关系。免疫遗传方面，妊高征的发生与人类白细胞抗原(HLA)的关系，文献报道还不一致。Kilpatrick的研究表明，妊高征的发生与夫妇共享HLA-DR4有关，并提出HLA-DR4可能是妊高征的易感基因，而Wilton和Hayward等认为，妊高征与HLA无关。用分子生物学方法寻找妊高征的易感基因是目前十分活跃的领域，如核基因突变引起线粒体功能障碍，导致代谢(尤其是脂代谢)异常；凝血因子基因突变造成血凝亢进；肿瘤坏死因子α(TNFα)基因和一氧化氮合酶(eNOS)基因与血管内皮损伤；以及血管紧张素原基因突变致使血管活性物质调节异常等，都与妊高征的发生有关。吴乾瑜等对妊高征与HLA-Ⅱ类基因的研究中发现，HLA-DR4等位基因0405为妊高征的易感基因，可能与妊高征致病基因连锁不平衡有关，或直接作为免疫应答基因而导致妊高征的发生。同时母胎HLA-DR相溶性增加，可使孕妇封闭抗体不足或缺失，造成母胎间的免疫平衡失调。朱铭伟等用聚合酶链反应方法观察血管紧张素转换酶基因的缺失多态性与妊高征的关系，发现DD型ACE基因或D型等位基因在妊高征孕妇中占绝对优势，认为ACE基因缺失的多态性是妊高征遗传性分子生物学的基础之一。胡玉红等观察了汉族孕妇血管紧张素Ⅱ-1型受体基因A1166的多态性，结果表明在妊高征时A1166→C变异体(AC，CC)明显高于正常妊娠，原发性高血压AT1R基因A1166位点变异基因型(AC，CC)和C等位基因的频率也明显高于对照组，妊高征与原发性高血压多态位点A1166→C基因型无显著差异，表明妊高征妇女可能携带了原发性高血压的危险因素。这些工作说明国内对妊高征病因研究已经跨入了分子生物学的阶段。目前这方面的工作刚刚开始，很多问题，如已证明的与原发性高血压有关的基因与妊高征的关系；非经典Ⅰ类分子HLA-G与妊高征的关系；遗传因子与妊高征时表现的免疫异常的关系；以及是否存在特异的妊高征致病基因等都有待于进一步研究证明。随着遗传学和分子生物学的进展，使我们对妊高征有了更深入的认识，但妊高征的遗传背景相当复杂，还有很多的工作要做。
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综上所述，基于妊高征是妊娠的特有疾病，胎儿是半个异体的特点，妊高征的免疫遗传学说是合乎逻辑的，因而也可能是最终阐明妊高征病因的主要途径。可能的机理是，由于某些遗传因素导致母体对胎儿滋养膜抗原的低识别，造成防护性的免疫减弱和排斥反应的增强，使滋养细胞功能受损和胎盘的浅着床，从而引起胎盘缺血和代谢障碍，表现为胎盘源性细胞毒性因子增加，并进而造成血管内皮损伤，血管活性物质平衡失调，导致全身小动脉痉挛，最终发生妊高征。因此，遗传因素和免疫调节网络的确立和阐明，可能是最终揭示妊高征病因和发病机理的关键。
二、妊高征病因学研究中值得注意的几个问题
如前述，有关妊高征的研究是目前产科最关注的课题之一。有关的研究论文在妇产科专业杂志中占有相当大的比例，未能发表的论文更多。国内很多妇产科杂志几乎每年都有专号重点介绍我国有关妊高征病因、发病机理、监测、以及诊治方面的进展。论文的涉及面广，数量也不少，但研究内容和论文质量却有待提高。目前的情况是，一般水平的重复性观察较多，而比较深入有创见的高水平的研究较少。在选题、实验设计、试验方法的选择和统计学处理方法等方面，应注意以下几点。
, 百拇医药
1.正确选题是决定研究工作水平最重要的一步：对目前妊高征病因学研究的现状，和对欲研究问题关键的所在应有充分的了解。选题不好，或仅是随潮流的一哄而上，是目前研究工作只是在较低水平上重复的重要原因。这在一定意义上是对人力和物力的浪费。
2.提高试验设计水平：目前常用的方法是单因素的病例对照分析，而多因素的前瞻性研究较少。有些作者虽然选择多项指标，但由于试验设计和统计方法的缺陷，很难对各因素之间的相互关系和各因素与妊高征之间的因果关系，作出确切的评价。从流行病学的角度，进行病因学的研究更是少见。因此，提高试验设计水平是从根本上提高研究水平的关键所在。
3.试验方法的选择和实验室管理：试验方法的选择和严格的实验室质量控制是保证能得出正确结论的基本条件。为此，不断的提高试验工作水平，改进和开发新的试验方法十分必要。试验方法的选择应根据研究的目的确定。如对一些以自分泌或旁分泌形式起作用的指标，用检测循环中含量的变化就不一定能说明问题，因为循环中的含量与效应器官的局部含量变化并不一定是平行的。目前，检测胎盘局部的变化多采用免疫组化的方法，而这些方法又很难进行定量的分析。在试验的方法学方面也有不少的问题。由于一些试验方法尚未能标准化，所以不同的试验系统所得到的结果可以有很大的差异，甚至同一试验系统在不同实验室中所得到的结果也不同。所以，各实验室的测定结果之间没有良好的可比性。有些方法本身就存在一定的局限性，如最常用的一氧化氮测定，实际上是以其代谢产物来表示，因而其准确性是值得怀疑的。一些指标用免疫学方法检测的结果，也不一定能完全表达其在体内的生物学效应。凡此种种都有待于更好的解决。这也是同一个指标在不同的实验室可能得出不同结论的原因之一。所以，慎重的选择试验方法和加强实验室内的质量控制就显得尤为重要。
总之，妊高征病因学的最终解决还有许多工作要做，并不是轻而易举就能完成的，它需要多学科的共同努力，和基础与临床的密切协作。从妊高征病因学的研究来说，应增加基础理论研究的投入，而免疫遗传方面的研究在近一个时期内应是主要方面。
(收稿日期：1999-10-18), http://www.100md.com