宫内感染乙型肝炎病毒新生儿发育指标的观察
作者：赵孟陶 孟素芹 何丹那 赵华
单位：110014 沈阳市妇婴医院
关键词：肝炎；乙型；婴儿；新生；身高；体重
中华儿科杂志/980409
【摘要】 目的 观察宫内感染乙型肝炎病毒(HBV)新生儿发育指标降低与母婴HBV感染状态和感染孕周的关系。方法 将137例孕中期HBV标志物阳性孕妇足月分娩后与其婴儿配对，用ELISA法检测HBV标志物，其中40对用聚合酶链反应(PCR)技术检测HBV DNA；对照组HBV标志物和HBV DNA均为阴性者共73对。观察组和对照组新生儿出生后均按规范要求测量体重、身长和头围。结果 观察组新生儿HBV标志物阳性率20%(27/137)，HBV DNA阳性率48%(19/40)；两种方法检出的宫内感染儿发育指标降低率分别为33%(9/27)和32%(6/19)，其差异无显著意义(P>0.05)。发育指标降低的宫内感染儿均显示HBV处于复制状态。对照组新生儿无HBV标志物和HBV DNA阳性标本检出，仅1例(1/73)表现为体重降低。结论 宫内感染儿发育指标降低特点表现为3项指标同时降低或身长、头围降低，提示胎儿宫内HBV急性感染后病毒血症期，病毒在胎儿体内呈高水平复制时干扰细胞分裂与增殖，尤其影响细胞增生旺盛期身长和大脑发育，以致在孕晚期发育迟缓。
, 百拇医药
An observation on the developmental indexes of neonates infected with hepatitis B virus in uterus
Zhao Mengtao, Meng Suqin, He Danna, et al.
Maternity and Infant Hospital, Shenyang 110014
【Abstract 】 Objective To observe the association of the depression of developmental indexes of neonates infected with HBV in uterus with the situation of the mothers and their infants in relation to gestational weeks of infection. Methods HBV markers were examined after labour in 137 mothers with positive HBV markers in their mid pregnancy, and paired with their infants. HBV DNA was examined in 40 pairs with PCR technique. The control group consisted of 73 pairs whose HBV markers and HBVDNA were both negative. After delivery, the weight, length and head circumference of the neonates in both groups were measured. Results In the group of neonates observed the positive rates of HBV markers and HBVDNA were 20% (27/137) and 48%(19/40), respectively. The depression rates of developmental indexes in HBV marker and HBV DNA positive neonates were 33% (9/27) and 32%(6/19), respectively (P>0.05). HBV in these infants was in replication. Neither positive HBV markers nor HBV DNA was demonstrated in controls, of whom 1 case had weight depression. Conclusion The depression of developmental indexes in neonates infected in uterus was characterised by depression of all the 3 parameters, or depression in the body length and head circumference, which suggests that in the period of acute viremia, when HBV replicated highly in fetus, the division and proliferation of their cells were interfered, which especially affects the body length and brain development.
, 百拇医药
【Key words 】 Hepatitis, B Infant, newborn Body height Body weight
将孕中期乙型肝炎病毒(HBV)标志物阳性孕妇与其足月分娩新生儿配对，检测HBV标志物、HBV DNA；对宫内感染新生儿发育指标与同胎龄HBV非感染组新生儿比较，以观察宫内感染新生儿发育指标降低与母婴感染状态和感染孕周的关系。
对象及方法
一、对象
1.观察组：1992年1月～1993年12月本院137对孕中期HBV标志物阳性的产妇及其新生儿。
2.对照组：同期孕中期HBV标志物阴性的产妇73例及其新生儿。两组孕产妇均除外妊娠高血压、内科系统疾病和子宫发育异常。观察组产妇血清丙
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附表 宫内感染HBV新生儿发育指标降低程度与同胎龄对照组比较 组别
例数
体重(kg)
身长(cm)
头围(cm)
±s
百分位±s
百分位±s
百分位
, 百拇医药 宫内感染组
12
38周
2
2.11±0.22
< 3
44.33±0.23
< 3
31.62±0.22
<10
39周
2
2.63±0.12
, 百拇医药
<10
47.21±0.41
<10
32.00±0.13
<10
40周*
6
2.42±0.24
< 3
46.64±0.83
< 3
31.72±0.82
, http://www.100md.com
< 3
41周
2…………
32.51±0.00
<10
对照组
73
38周
10
3.30±0.31
75
49.42±1.51
50
, 百拇医药
33.70±0.74
50
39周
22
3.33±0.44
50
50.61±1.31
50
34.00±0.92
50
40周
24
3.52±0.42
, 百拇医药
50
51.00±1.14
50
34.21±1.00
50
41周
17
3.73±0.51
75
51.60±1.00
75
34.54±0.91
50
, http://www.100md.com
* 体重、头围各2例，身长4例氨酸氨基转移酶(ALT)均<500 nmol/L，胆红素总量<17 μmol/L，直接胆红素<4 μmol/L。
二、方法
1.血清学检测：两组孕妇足月分娩后均与其新生儿分别采血(生后48小时内)，分离血清后置-20℃冰箱冻存待检。用ELISA法检测HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc IgM、抗HBc IgG。试剂盒由中国医学科学院病毒研究所提供。按说明书操作。检测结果用酶标检测仪判断。
感染率的计算：在血清HBsAg、HBeAg、抗HBe、抗HBc IgM及抗HBc IgG中有1项阳性即计入感染数，2项以上阳性按1例感染计算。
为了排除母婴活动性巨细胞病毒(CMV)、风疹病毒(RV)及单纯疱疹病毒Ⅱ型(HSV-Ⅱ)感染对胎儿发育的影响，观察组和对照组在检测HBV标志物的同时，用ELISA法检测以上3种病毒特异性IgM抗体。试剂盒由中国医学科学院病毒研究所提供，按说明书操作。凡IgM抗体阳性标本均用致敏乳胶凝集试验排除类风湿因子。
, 百拇医药
用聚合酶链反应(PCR)技术检测HBV DNA：将40对HBV标志物阳性产妇及其新生儿、73对HBV标志物阴性产妇及其新生儿，于分娩后48小时内采血检测HBV DNA。实验各步按无菌操作，储存容器及取材用具均经高压灭菌消毒。血样采集后分离血清置-20℃冰箱冻存待检。HBV引物P1和P2由北京医科大学肝病研究所提供，Taq DNA聚合酶和dNTP由美国Pekin-Elemercetus公司提供，DNA扩增仪为美国PE公司480型。实验操作按说明书规定进行。
2.新生儿发育指标测量：观察组新生儿137例，对照组新生儿73例，分别测量出生体重、身长和头围3项发育指标；测量方法[1]及身体发育类型判定(Rohrers指数、身长/头围比值)的标准见参考文献[2]，双胎儿除外。测量人员固定，操作按规范进行。
三、统计学处理
依据不同类型检测结果，分别用χ2检验或校正χ2检验。
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结果
一、母婴HBV感染状态与胎儿发育迟缓
观察组新生儿HBV标志物阳性检出率为20%(27/137)，40例产妇HBV DNA的阳性检出率为60%(24/40))，新生儿阳性检出率为48%(19/40)，占母亲阳性检出数的79%(19/24)。经两种实验方法检出的宫内感染儿，其发育指标的降低率分别为33%(9/27)和32%(6/19)，其差异无显著意义(χ2=0.02，P>0.05)。HBV非感染组新生儿发育指标降低占1.4%(1/73)，两组宫内感染儿发育迟缓率与非感染组相比，差异有非常显著意义(χ2=18.96、15.51、P<0.01)。在以上15例发育指标降低者中，有3例重叠(头围、身长和3项指标均降低各1例)；12例HBV感染状态均显示病毒在复制(HBV DNA阳性6例，HBV标志物中HBeAg 3例，抗HBc IgM 2例，抗HBe 1例)。母婴HBV感染状态与发育迟缓的关系提示，胎儿感染发生于孕母HBV急性病毒血症期，和(或)HBV呈高水平复制状态时，HBV在胎儿体内持续复制，以致影响发育。
, 百拇医药
137例HBV感染孕产妇混合感染CMV、HSV-Ⅱ各6例，RV3例(1例混合感染HSV-Ⅱ)，14例混合感染产妇的婴儿血标本均未检出3种病毒特异性IgM抗体。对照组73例产妇检出CMV IgM抗体阳性4例，RV、HSV-Ⅱ IgM抗体阳性各2例，8例3种病毒感染产妇的新生儿血标本均未检出3种病毒特异性IgM抗体；表明于宫内感染HBV的婴儿发育迟缓，并可排除CMV、RV、HSV-Ⅱ混合感染。
二、HBV宫内感染儿发育迟缓特点与胎儿感染孕周的关系
12例HBV宫内感儿发育迟缓表现为3项指标同时降低(41.7%，5/12)或单项身长、头围降低(分别为25%，3/12)，仅1例为体重降低(8%)，发育指标与同胎龄非感染组新生儿相比，宫内感染儿发育指标分别小于第3及第10百分位(附表)。经用Rohrers指数和身长/头围比值计算，发育类型均为匀称型。宫内感染儿发育指标降低特点和发育迟缓类型提示，胎儿感染HBV发生于孕早、中期，此时正值细胞分裂、增殖旺盛期，HBV在胎儿体内持续复制，使细胞总量减少，以致孕晚期显示多项发育指标同时降低率较高。
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讨论
本组孕中期HBV标志物阳性孕妇，当足月分娩后与其婴儿配对，分别检测HBV标志物和HBV DNA分析；宫内感染新生儿发育指标降低分别为33%和32%，两组差异无显著性。12例宫内感染新生儿发育指标低下以单项身长，头围和3项指标同时降低为特点，发育迟缓类型均为匀称型。Winick描述胎儿发育的3个阶段为：(1)≤16孕周细胞增生旺盛；(2)16～32孕周细胞增生伴肥大；(3)32孕周至孕足月细胞肥大迅速[3]。资料表明，17～20孕周身长增长迅速[4]；10～18孕周大脑神经细胞增生旺盛[5]。本组宫内感染新生儿发育低下特点提示，孕母于孕中期以前感染HBV，病毒经胎盘血液循环侵入胎儿循环，形成病毒血症，干扰、阻止胎儿细胞分裂、增殖，影响发育。研究资料表明[6]，用Bio-HBV DNA探针检测孕中期HBsAg阳性产妇的胎盘绒毛，HBV DNA阳性检出率为72.5%，新生儿脐血HBV DNA阳性检出率为47.5%，表明胎儿宫内感染主要通过胎盘。本组宫内感染新生儿发育指标降低率显示，母婴HBV标志物、HBV DNA均阳性组显著高于母婴均阴性组；发育迟缓儿HBV均呈复制状态。提示胎儿感染发生于孕母在孕早中期HBV急性感染病毒血症期，和(或)HBV呈高水平复制时；HBV在胎儿体内持续复制，在孕8周以内HBV即可破坏胚胎发育，9～20孕周胎儿细胞增殖即被干扰，细胞总量减少；被感染的胎儿能发育至足月则易导致多项发育指标降低，尤其是孕中期增长迅速的身长和大脑神经细胞所受影响更为明显。
, 百拇医药
胎儿感染HBV后是否影响发育，主要与感染孕周的早晚及胎儿感染后HBV复制水平的高低关系密切。本组HBV DNA阳性新生儿中有68.4%(13/19)发育指标正常，提示，当胎儿于细胞肥大阶段感染HBV时，如病毒复制水平不高，胎盘病理改变轻微，孕母肝功能无明显障碍或孕母感染后产生抗体的量足以保护胎儿，则对胎儿发育影响不明显。
参考文献
1 张宝林，冯泽康，张丽辉，等.我国15城市不同胎龄新生儿体格发育调查研究.中华儿科杂志，1988，26：206-208.
2 金汉珍，黄德珉，宫希吉，主编.实用新生儿学.北京：人民卫生出版社，1990.18-19.
3 Brar HS, Rutherford SE.宫内生长迟缓(IUGR)的分类.国外医学妇产科学分册，1989，16：163-166.
4 秦振庭，主编.围产新生儿医学.北京：能源出版社，1988.68.
5 苏祖斐，主编.实用儿童营养学.北京：人民卫生出版社，1989.145-146.
6 钱小虎，闻良珍，马庭元，等.分子杂交技术监测孕期乙型肝炎病毒的母婴传播.中华妇产科杂志，1992，27：259-262., http://www.100md.com
单位：110014 沈阳市妇婴医院
关键词：肝炎；乙型；婴儿；新生；身高；体重
中华儿科杂志/980409
【摘要】 目的 观察宫内感染乙型肝炎病毒(HBV)新生儿发育指标降低与母婴HBV感染状态和感染孕周的关系。方法 将137例孕中期HBV标志物阳性孕妇足月分娩后与其婴儿配对，用ELISA法检测HBV标志物，其中40对用聚合酶链反应(PCR)技术检测HBV DNA；对照组HBV标志物和HBV DNA均为阴性者共73对。观察组和对照组新生儿出生后均按规范要求测量体重、身长和头围。结果 观察组新生儿HBV标志物阳性率20%(27/137)，HBV DNA阳性率48%(19/40)；两种方法检出的宫内感染儿发育指标降低率分别为33%(9/27)和32%(6/19)，其差异无显著意义(P>0.05)。发育指标降低的宫内感染儿均显示HBV处于复制状态。对照组新生儿无HBV标志物和HBV DNA阳性标本检出，仅1例(1/73)表现为体重降低。结论 宫内感染儿发育指标降低特点表现为3项指标同时降低或身长、头围降低，提示胎儿宫内HBV急性感染后病毒血症期，病毒在胎儿体内呈高水平复制时干扰细胞分裂与增殖，尤其影响细胞增生旺盛期身长和大脑发育，以致在孕晚期发育迟缓。
, 百拇医药
An observation on the developmental indexes of neonates infected with hepatitis B virus in uterus
Zhao Mengtao, Meng Suqin, He Danna, et al.
Maternity and Infant Hospital, Shenyang 110014
【Abstract 】 Objective To observe the association of the depression of developmental indexes of neonates infected with HBV in uterus with the situation of the mothers and their infants in relation to gestational weeks of infection. Methods HBV markers were examined after labour in 137 mothers with positive HBV markers in their mid pregnancy, and paired with their infants. HBV DNA was examined in 40 pairs with PCR technique. The control group consisted of 73 pairs whose HBV markers and HBVDNA were both negative. After delivery, the weight, length and head circumference of the neonates in both groups were measured. Results In the group of neonates observed the positive rates of HBV markers and HBVDNA were 20% (27/137) and 48%(19/40), respectively. The depression rates of developmental indexes in HBV marker and HBV DNA positive neonates were 33% (9/27) and 32%(6/19), respectively (P>0.05). HBV in these infants was in replication. Neither positive HBV markers nor HBV DNA was demonstrated in controls, of whom 1 case had weight depression. Conclusion The depression of developmental indexes in neonates infected in uterus was characterised by depression of all the 3 parameters, or depression in the body length and head circumference, which suggests that in the period of acute viremia, when HBV replicated highly in fetus, the division and proliferation of their cells were interfered, which especially affects the body length and brain development.
, 百拇医药
【Key words 】 Hepatitis, B Infant, newborn Body height Body weight
将孕中期乙型肝炎病毒(HBV)标志物阳性孕妇与其足月分娩新生儿配对，检测HBV标志物、HBV DNA；对宫内感染新生儿发育指标与同胎龄HBV非感染组新生儿比较，以观察宫内感染新生儿发育指标降低与母婴感染状态和感染孕周的关系。
对象及方法
一、对象
1.观察组：1992年1月～1993年12月本院137对孕中期HBV标志物阳性的产妇及其新生儿。
2.对照组：同期孕中期HBV标志物阴性的产妇73例及其新生儿。两组孕产妇均除外妊娠高血压、内科系统疾病和子宫发育异常。观察组产妇血清丙
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附表 宫内感染HBV新生儿发育指标降低程度与同胎龄对照组比较 组别
例数
体重(kg)
身长(cm)
头围(cm)
±s百分位
±s百分位
±s百分位
, 百拇医药 宫内感染组
12
38周
2
2.11±0.22
< 3
44.33±0.23
< 3
31.62±0.22
<10
39周
2
2.63±0.12
, 百拇医药
<10
47.21±0.41
<10
32.00±0.13
<10
40周*
6
2.42±0.24
< 3
46.64±0.83
< 3
31.72±0.82
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< 3
41周
2…………
32.51±0.00
<10
对照组
73
38周
10
3.30±0.31
75
49.42±1.51
50
, 百拇医药
33.70±0.74
50
39周
22
3.33±0.44
50
50.61±1.31
50
34.00±0.92
50
40周
24
3.52±0.42
, 百拇医药
50
51.00±1.14
50
34.21±1.00
50
41周
17
3.73±0.51
75
51.60±1.00
75
34.54±0.91
50
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* 体重、头围各2例，身长4例氨酸氨基转移酶(ALT)均<500 nmol/L，胆红素总量<17 μmol/L，直接胆红素<4 μmol/L。
二、方法
1.血清学检测：两组孕妇足月分娩后均与其新生儿分别采血(生后48小时内)，分离血清后置-20℃冰箱冻存待检。用ELISA法检测HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc IgM、抗HBc IgG。试剂盒由中国医学科学院病毒研究所提供。按说明书操作。检测结果用酶标检测仪判断。
感染率的计算：在血清HBsAg、HBeAg、抗HBe、抗HBc IgM及抗HBc IgG中有1项阳性即计入感染数，2项以上阳性按1例感染计算。
为了排除母婴活动性巨细胞病毒(CMV)、风疹病毒(RV)及单纯疱疹病毒Ⅱ型(HSV-Ⅱ)感染对胎儿发育的影响，观察组和对照组在检测HBV标志物的同时，用ELISA法检测以上3种病毒特异性IgM抗体。试剂盒由中国医学科学院病毒研究所提供，按说明书操作。凡IgM抗体阳性标本均用致敏乳胶凝集试验排除类风湿因子。
, 百拇医药
用聚合酶链反应(PCR)技术检测HBV DNA：将40对HBV标志物阳性产妇及其新生儿、73对HBV标志物阴性产妇及其新生儿，于分娩后48小时内采血检测HBV DNA。实验各步按无菌操作，储存容器及取材用具均经高压灭菌消毒。血样采集后分离血清置-20℃冰箱冻存待检。HBV引物P1和P2由北京医科大学肝病研究所提供，Taq DNA聚合酶和dNTP由美国Pekin-Elemercetus公司提供，DNA扩增仪为美国PE公司480型。实验操作按说明书规定进行。
2.新生儿发育指标测量：观察组新生儿137例，对照组新生儿73例，分别测量出生体重、身长和头围3项发育指标；测量方法[1]及身体发育类型判定(Rohrers指数、身长/头围比值)的标准见参考文献[2]，双胎儿除外。测量人员固定，操作按规范进行。
三、统计学处理
依据不同类型检测结果，分别用χ2检验或校正χ2检验。
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结果
一、母婴HBV感染状态与胎儿发育迟缓
观察组新生儿HBV标志物阳性检出率为20%(27/137)，40例产妇HBV DNA的阳性检出率为60%(24/40))，新生儿阳性检出率为48%(19/40)，占母亲阳性检出数的79%(19/24)。经两种实验方法检出的宫内感染儿，其发育指标的降低率分别为33%(9/27)和32%(6/19)，其差异无显著意义(χ2=0.02，P>0.05)。HBV非感染组新生儿发育指标降低占1.4%(1/73)，两组宫内感染儿发育迟缓率与非感染组相比，差异有非常显著意义(χ2=18.96、15.51、P<0.01)。在以上15例发育指标降低者中，有3例重叠(头围、身长和3项指标均降低各1例)；12例HBV感染状态均显示病毒在复制(HBV DNA阳性6例，HBV标志物中HBeAg 3例，抗HBc IgM 2例，抗HBe 1例)。母婴HBV感染状态与发育迟缓的关系提示，胎儿感染发生于孕母HBV急性病毒血症期，和(或)HBV呈高水平复制状态时，HBV在胎儿体内持续复制，以致影响发育。
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137例HBV感染孕产妇混合感染CMV、HSV-Ⅱ各6例，RV3例(1例混合感染HSV-Ⅱ)，14例混合感染产妇的婴儿血标本均未检出3种病毒特异性IgM抗体。对照组73例产妇检出CMV IgM抗体阳性4例，RV、HSV-Ⅱ IgM抗体阳性各2例，8例3种病毒感染产妇的新生儿血标本均未检出3种病毒特异性IgM抗体；表明于宫内感染HBV的婴儿发育迟缓，并可排除CMV、RV、HSV-Ⅱ混合感染。
二、HBV宫内感染儿发育迟缓特点与胎儿感染孕周的关系
12例HBV宫内感儿发育迟缓表现为3项指标同时降低(41.7%，5/12)或单项身长、头围降低(分别为25%，3/12)，仅1例为体重降低(8%)，发育指标与同胎龄非感染组新生儿相比，宫内感染儿发育指标分别小于第3及第10百分位(附表)。经用Rohrers指数和身长/头围比值计算，发育类型均为匀称型。宫内感染儿发育指标降低特点和发育迟缓类型提示，胎儿感染HBV发生于孕早、中期，此时正值细胞分裂、增殖旺盛期，HBV在胎儿体内持续复制，使细胞总量减少，以致孕晚期显示多项发育指标同时降低率较高。
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讨论
本组孕中期HBV标志物阳性孕妇，当足月分娩后与其婴儿配对，分别检测HBV标志物和HBV DNA分析；宫内感染新生儿发育指标降低分别为33%和32%，两组差异无显著性。12例宫内感染新生儿发育指标低下以单项身长，头围和3项指标同时降低为特点，发育迟缓类型均为匀称型。Winick描述胎儿发育的3个阶段为：(1)≤16孕周细胞增生旺盛；(2)16～32孕周细胞增生伴肥大；(3)32孕周至孕足月细胞肥大迅速[3]。资料表明，17～20孕周身长增长迅速[4]；10～18孕周大脑神经细胞增生旺盛[5]。本组宫内感染新生儿发育低下特点提示，孕母于孕中期以前感染HBV，病毒经胎盘血液循环侵入胎儿循环，形成病毒血症，干扰、阻止胎儿细胞分裂、增殖，影响发育。研究资料表明[6]，用Bio-HBV DNA探针检测孕中期HBsAg阳性产妇的胎盘绒毛，HBV DNA阳性检出率为72.5%，新生儿脐血HBV DNA阳性检出率为47.5%，表明胎儿宫内感染主要通过胎盘。本组宫内感染新生儿发育指标降低率显示，母婴HBV标志物、HBV DNA均阳性组显著高于母婴均阴性组；发育迟缓儿HBV均呈复制状态。提示胎儿感染发生于孕母在孕早中期HBV急性感染病毒血症期，和(或)HBV呈高水平复制时；HBV在胎儿体内持续复制，在孕8周以内HBV即可破坏胚胎发育，9～20孕周胎儿细胞增殖即被干扰，细胞总量减少；被感染的胎儿能发育至足月则易导致多项发育指标降低，尤其是孕中期增长迅速的身长和大脑神经细胞所受影响更为明显。
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胎儿感染HBV后是否影响发育，主要与感染孕周的早晚及胎儿感染后HBV复制水平的高低关系密切。本组HBV DNA阳性新生儿中有68.4%(13/19)发育指标正常，提示，当胎儿于细胞肥大阶段感染HBV时，如病毒复制水平不高，胎盘病理改变轻微，孕母肝功能无明显障碍或孕母感染后产生抗体的量足以保护胎儿，则对胎儿发育影响不明显。
参考文献
1 张宝林，冯泽康，张丽辉，等.我国15城市不同胎龄新生儿体格发育调查研究.中华儿科杂志，1988，26：206-208.
2 金汉珍，黄德珉，宫希吉，主编.实用新生儿学.北京：人民卫生出版社，1990.18-19.
3 Brar HS, Rutherford SE.宫内生长迟缓(IUGR)的分类.国外医学妇产科学分册，1989，16：163-166.
4 秦振庭，主编.围产新生儿医学.北京：能源出版社，1988.68.
5 苏祖斐，主编.实用儿童营养学.北京：人民卫生出版社，1989.145-146.
6 钱小虎，闻良珍，马庭元，等.分子杂交技术监测孕期乙型肝炎病毒的母婴传播.中华妇产科杂志，1992，27：259-262., http://www.100md.com