儿童非霍奇金淋巴瘤诊断治疗的进展
作者：汤静燕 王耀平
单位：200092 上海第二医科大学附属新华医院
关键词：
中华儿科杂志/980525 据美国国立癌症研究所(NCI)资料，儿童淋巴瘤占儿童肿瘤第3位,其中非霍奇金淋巴瘤(NHL)占60%,霍奇金淋巴瘤(HL)占40%[1]。NHL在本世纪70年代以前90%的病例在短期内因病情急速进展而死亡。70年代后期随着多药联合化疗的应用、病理分类的改进、免疫分型的开展以及大范围的协作治疗，其预后得到改善。目前Ⅰ、Ⅱ期NHL 5年无病生存率(EFS)已达90%以上，Ⅲ、Ⅳ期NHL 3年EFS达85%[2，3]。
(一)病理、免疫分型
NHL病理分类迄今尚未统一，但在儿童NHL中病理类型较为集中。90%以上患儿为高度恶性，主要有三种类型：小无裂细胞型(伯基特和伯基特样型)，约占总数的50%；淋巴母细胞型占25%；大细胞型。Reiter等发现儿童大细胞NHL中50%为CD+30的Ki-1淋巴瘤，约占总数的10%，它的主要形态学类型为间变型大细胞性[4]。目前一致认为，淋巴母细胞型特别是原发于胸腔者以T细胞性为主，原发于腹腔的小无裂细胞型以B细胞为主，大细胞型则具不均一性。Khall等对36例淋巴母细胞型作免疫表型分析，33/36例有T抗原表达，5/33例为T、B双标记，3/36例为B细胞型。Pilkingtong等报道47例大细胞NHL中38例为B细胞型，9例为T细胞型[5] 。伯基特和伯基特样型(Burkitt's)几乎均为B细胞型。
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(二)临床特征、分期及预后因素
与成人不同，儿童NHL进展快。主要临床表现与组织学类型、免疫表型及部位相关。T细胞型多发于胸、颈部。B细胞型多发于腹、头面部。大细胞型表现不一，但结外病变、皮肤浸润更为多见。分期与化疗方案的选择密切相关，因此治疗前应作全面检查，包括全身CT、骨扫描、骨髓涂片及活检、脑脊液检查，但不主张作手术分期。在80年代初对各种组织学类型采用同一方案，组织学类型在某一特定方案中显示其对预后的影响，如采用含有门冬酰胺酶的LSA2-L2方案时[6]，非淋巴母细胞型预后差，但在COMP[环磷酰胺(CTX)、长春新碱、氨甲喋呤和泼尼松]方案中淋巴母细胞型预后差[6]。根据改进的组织学或免疫学类型选择的方案使组织学类型对预后的影响减弱，但仍有资料表明淋巴母细胞型较易晚期复发，比非淋巴母细胞型需要更长的治疗时间。治疗前高肿瘤细胞负荷，如Ⅲ、Ⅳ期乳酸脱氢酶(LDH)>正常值2倍，骨髓及中枢浸润均为高危因素，但随化疗强度增加高危因素作用逐渐减弱。法国儿童肿瘤协作组(SFOP)资料表明对化疗的最初反应是预后的强烈因素，化疗后7天肿瘤无退缩提示预后差。
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(三)分子生物学进展[7]
对NHL基因重排研究揭示了一些可能的发病机理，在特定的组织学类型和免疫分型中常有特定的基因重排。在Burkitt淋巴瘤中常见8与2、14或22号染色体之间的易位，原癌基因Myc位于8号染色体，而免疫球蛋白亚单位基因位于2、14及22号染色体，DNA合成前期(G1)细胞转入DNA合成(S)期时需要Myc编码蛋白的调节。正常情况下，在有丝分裂原刺激下Myc表达转录，Myc与它的相关蛋白(MAX)形成不均一的二聚体结合于DNA，易位后Myc异常表达，激活转录的Myc-MAX复合物增多，导致淋巴细胞异常增殖。在Burkitt淋巴瘤中，如阻断Myc的功能可诱发细胞顺序化死亡，提示尚有其他的分子学变化参与肿瘤形成。有关淋巴母细胞性淋巴瘤的分子生物学理论是来自有关T细胞白血病的研究，由于它们有相同的细胞起源、免疫表型、形态学特征，因此认为这是一种疾病的两种表现。与Burkitt淋巴瘤相似，易位使T细胞的原癌基因移位于第7 或14号染色体的T细胞抗原受体基因附近，并被异常激活。在大细胞性NHL中50%的病人见有t(2；5)，其中CD+30病人更为常见。易位使5号染色体氨基酸末端的NPM基因与2号染色体上的淋巴瘤激酶基因ALK的催化区融合，融合结果产生不同的活性，缩短的ALK异常磷酸化并参与调节细胞的发育与分化，反向转录聚合酶链反应(RT-PCR)可以可靠地检测NPM-ALK的融合转录。在一些常规细胞遗传学方法不能检测到t(2；5)的NHL、非间变型NHL及CD+30间变型NHL中，均已发现了这一特定的RNA标记。因此，RT-PCR的分析为临床提供了重要的诊断方法，使我们能进一步了解t(2；5)的亚组、CD+30表达及间变型的特征。
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(四)治疗进展
70年代对NHL的治疗以手术、化疗和放疗三项并进。而现在手术仅限于诊断性活检、可完全切除的局部及肠胃道肿瘤以及用于残留病灶的再次活检与切除。放疗包括对原发灶的照射、中枢浸润治疗性及预防性照射。由于NHL对化疗十分敏感，即使存在纵隔压迫症的急诊病人，化疗也能十分迅速地缓解病情，因此化疗前已基本放弃对原发灶的放疗，但强化疗后仍有局部残留者还可考虑局部放疗。美国2个儿童肿瘤协作组(CCG及POG)的资料均表明淋巴母细胞性NHL中，中枢预防性放疗并非必要，可由鞘内注射氨甲喋呤、阿糖胞苷、氢化可的松来替代，可取得相似效果[8，9]。德国协作组(BFM)认为头颅照射在B细胞性NHL中也不必要，甚至在中枢浸润者中也可采用脑室内注射药物及全身强化疗来替代放疗[3]。
70年代末，欧美国家建立了广泛的临床治疗协作研究组织，使治疗水平迅速提高。目前已使儿童NHL的3年EFS达到80%～90%。研究表明：(1)化疗方案的选择必须根据分期：早期病人(Ⅰ、Ⅱ期)可采用相对减弱的短期化疗，美国CCG551号研究结果表明COMP方案与含有门冬酰胺酶的LSA2-L2方案对Ⅰ、Ⅱ期有相同的5年EFS，提示在Ⅰ、Ⅱ期病人中没有必要采用强烈的LSA2-L2方案[6]。在CCG501中证实，在Ⅰ、Ⅱ期病人中将18个月COMP方案缩短至6个月时具有同样的效果[10]。(2)组织学分类、免疫表型分类指导方案的选择：CCG551方案表明，同一方案在淋巴母细胞型和非淋巴母细胞型淋巴瘤中有不同的效果。LSA2-L2 对淋巴母细胞型有较好的效果，5年EFS为64.5%。而COMP则对非淋巴母细胞型有较好效果，5年EFS为50%[6]。欧洲协作组根据免疫表型选用方案，即对T细胞型采用类似急淋白血病的方案，而对B细胞型采用以高剂量CTX为主的方案[11～13]。(3)治疗时间不同：B细胞性NHL宜强烈而短暂，疗程可缩短至3～6个月[13，14]，但T细胞性NHL易于晚期复发，因此治疗时间较长，均选择在15～32个月[9]。(4)选择不同的化疗方案：对T细胞型(或淋巴母细胞型)可采取与急淋白血病相同的方案，即含有门冬酰氨酶的贯序式多药联合化疗，包括诱导、巩固、继续治疗及强化治疗，大剂量MTX或阿糖胞苷(Ara-C)及鞘注正在逐渐取代头颅放疗[2]。在B细胞型NHL中，主张采用短期、强烈化疗(3～6月)，头颅放疗基本已被大剂量MTX或Ara-C和鞘注取代。BFM90方案与法国儿童肿瘤协作组(SFOP)的LMB90方案均取得了很好的效果[3，15]。近年来，异环磷酰胺及鬼臼类毒素作NHL介入治疗，结果令人鼓舞[14]。(5)干细胞移植与复发后治疗：复发后特别是已接受过强化疗的病人预后差，再次诱导缓解化疗需用复发前未使用过的药物，部分病人能得到再次完全或部分缓解。对复发病人主张用自身骨髓或外周血干细胞移植或异基因干细胞移植进行，而对有骨髓浸润的病人主张采用异体干细胞移植。Smith等报道采用外周血干细胞移植(PBSC)比骨髓干细胞移植具有更多的优点，即PBSC重建骨髓造血快，因此感染机会减少[16]。
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(五)研究方向
1.仍有10%～30%的病人初治不能缓解或复发，这部分病人是否有特定分子生物学特征，目前尚不明了，如果能从生物学特征预测其预后，即可个体化制定相应强化疗方案，包括提前使用干细胞移植方法，以改善其预后。
2.随着长期生存率的提高，远期副作用就更加突出。如由蒽环类药物引起的心肌病，放疗对生长、发育、智力的影响，CTX和鬼臼类毒素导致的第二肿瘤及CTX引起的不育等。如何将化疗强度控制在最高疗效，而使用最低治疗剂量的药物是今后大组协作研究的重点。
3.实验研究重点是对淋巴瘤特异基因及其功能的检测以及它们对预后的影响，跟踪微小残留病及细胞顺序化死亡的诱导及抑制机理的研究。
参考资料
1 Robiso LL. General principle of the epidemiology of childhood cancer. In:Pizzo PA, Poplack DG,eds. Principles and practice of pediatric oncology. 2nd. Philadelphia: Lippincott, 1993.3-10.
, 百拇医药
2 Reiter A, Schrappe M, Yakisan E, et al. Therapiestudie NHL-BFM 90 zur Behandlung maligner Non-hodgkin-lymphorne bei kindern and Jugendlichen. Teil 2: Eine Zwischenanalyse der Therapiegruppe Non-B-NHL. BFM Studiegruppo. Klin Podiatr, 1994, 206:234-241.
3 Reiter A, Schrappe M, Yakisan E, et al. Therapiestudie NHL-BFM 90 zur bchandlung maligner Non-Hodgkin-lymphome bei kindern and Jugendlichen. Teil 3: Eine Zwischenanalyse der Therapiegrappe B-NHL/B-All. Klin Padiatr, 1994, 206:242-252.
, 百拇医药
4 Reiter A, Schrappe M, Tiemann M , et al. Successful treatment strategy for Ki-1 anaplastic large-cell lymphoma of childhood: a prospective analysis of 62 patients enrolled in three consecutive Berlin-Frankful-Munster group study. J Clin Oncol, 1994,12:899-908.
5 Pilkington G, Juneja S,Tan L, et al. Correlation of immunological surface antigens with survival in diffuse large cell lymphoma. Hematol Oncol, 1993,11:195-205.
6 James RA, Derek TJ, John FW, et al. Long-term follow-up of patients treated with COMP or LSA2-L2 therapy for childhood Non-Hodgkin's lymphoma: A report of CCG-551 from the children cancer group. J Clin Oncol, 1993,11:1024-1032.
, 百拇医药
7 Sandlund JT, Downing JR, Crist WM. Non-Hodgkin's lymphoma in childhood. N Engl J Med, 1996,9:1238-1248.
8 Hvizdala EV, Berard C, Callihan T, et al. Lymphoblastic lymphoma in children-a randomized trial comparing LSA-2-L2 with the A-COP+therapeutic regimen: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol, 1988,6:26-33.
9 David GT, Mark DK, Anna TM, et al. Comparison of treatment regimens for pediatric lymphoblastic Non-Hodgkin's lymphoma: a children cancer group study. J Clin Oncol, 1995,13:1368-1376.
, 百拇医药
10 Meadows A.T, Sposto R, Jenkin R.D, et al. Similar efficacy of 6 and 18 months of therapy with four drugs (COMP) for localized Non-Hodgkin′s -lymphoma of children: a report from the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol, 1989,7:92-99.
11 Reiter A, Schrappe M, Parwaresch R, et al. Non-Hodgkin's lymphomas of childhood and adolescence: results of a treatment stratified for biologic subtypes and stage-a report of berlin-frankfurt-munster group. J Clin Oncol, 1995,13:359-372.
, 百拇医药
12 Patte C, Philip T, Rodary C, et al. High survival rate in advanced-stage B-cell lymphomas and leukemias without CNS involvement with a short intensive polychemotherapy: results from the french pediatric oncology society of a randomized trial of 216 children. J Clin Oncol, 1991,9:123-132.
13 Patte C, Kalifa C, Flamant F, et al. Results of the LMT81 protocol, a modified LSA2L2 protocol with high dose methotrexate, on 84 children with Non B cell (lymphoblastic) lymphoma. Med Pediatr Oncol, 1992,20:105-113.
, 百拇医药
14 Magrath I, Adde M, Shad A, et al. Adults and children with small non-cleaved-cell lymphoma have a similar excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol, 1996,14:925-934.
15 Hvizdala EV, Berard C, Callihan T, et al. Non lymphoblastic lymphoma in children-histology and stage-related response to therapy: a pediatric oncology group study. J Clin Oncol, 1991,9:1189-95.
16 Smith TJ, Hillner BE, Schmitz N, et al. Economic analysis of a randomized clinical trial to compare filgrastim-mobilized peripheral-blood progenitor-cell transplantation and autologous bone marrow transplantation in patients with Hodgkin's and Non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol, 1997,15:5-10., 百拇医药
单位：200092 上海第二医科大学附属新华医院
关键词：
中华儿科杂志/980525 据美国国立癌症研究所(NCI)资料，儿童淋巴瘤占儿童肿瘤第3位,其中非霍奇金淋巴瘤(NHL)占60%,霍奇金淋巴瘤(HL)占40%[1]。NHL在本世纪70年代以前90%的病例在短期内因病情急速进展而死亡。70年代后期随着多药联合化疗的应用、病理分类的改进、免疫分型的开展以及大范围的协作治疗，其预后得到改善。目前Ⅰ、Ⅱ期NHL 5年无病生存率(EFS)已达90%以上，Ⅲ、Ⅳ期NHL 3年EFS达85%[2，3]。
(一)病理、免疫分型
NHL病理分类迄今尚未统一，但在儿童NHL中病理类型较为集中。90%以上患儿为高度恶性，主要有三种类型：小无裂细胞型(伯基特和伯基特样型)，约占总数的50%；淋巴母细胞型占25%；大细胞型。Reiter等发现儿童大细胞NHL中50%为CD+30的Ki-1淋巴瘤，约占总数的10%，它的主要形态学类型为间变型大细胞性[4]。目前一致认为，淋巴母细胞型特别是原发于胸腔者以T细胞性为主，原发于腹腔的小无裂细胞型以B细胞为主，大细胞型则具不均一性。Khall等对36例淋巴母细胞型作免疫表型分析，33/36例有T抗原表达，5/33例为T、B双标记，3/36例为B细胞型。Pilkingtong等报道47例大细胞NHL中38例为B细胞型，9例为T细胞型[5] 。伯基特和伯基特样型(Burkitt's)几乎均为B细胞型。
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(二)临床特征、分期及预后因素
与成人不同，儿童NHL进展快。主要临床表现与组织学类型、免疫表型及部位相关。T细胞型多发于胸、颈部。B细胞型多发于腹、头面部。大细胞型表现不一，但结外病变、皮肤浸润更为多见。分期与化疗方案的选择密切相关，因此治疗前应作全面检查，包括全身CT、骨扫描、骨髓涂片及活检、脑脊液检查，但不主张作手术分期。在80年代初对各种组织学类型采用同一方案，组织学类型在某一特定方案中显示其对预后的影响，如采用含有门冬酰胺酶的LSA2-L2方案时[6]，非淋巴母细胞型预后差，但在COMP[环磷酰胺(CTX)、长春新碱、氨甲喋呤和泼尼松]方案中淋巴母细胞型预后差[6]。根据改进的组织学或免疫学类型选择的方案使组织学类型对预后的影响减弱，但仍有资料表明淋巴母细胞型较易晚期复发，比非淋巴母细胞型需要更长的治疗时间。治疗前高肿瘤细胞负荷，如Ⅲ、Ⅳ期乳酸脱氢酶(LDH)>正常值2倍，骨髓及中枢浸润均为高危因素，但随化疗强度增加高危因素作用逐渐减弱。法国儿童肿瘤协作组(SFOP)资料表明对化疗的最初反应是预后的强烈因素，化疗后7天肿瘤无退缩提示预后差。
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(三)分子生物学进展[7]
对NHL基因重排研究揭示了一些可能的发病机理，在特定的组织学类型和免疫分型中常有特定的基因重排。在Burkitt淋巴瘤中常见8与2、14或22号染色体之间的易位，原癌基因Myc位于8号染色体，而免疫球蛋白亚单位基因位于2、14及22号染色体，DNA合成前期(G1)细胞转入DNA合成(S)期时需要Myc编码蛋白的调节。正常情况下，在有丝分裂原刺激下Myc表达转录，Myc与它的相关蛋白(MAX)形成不均一的二聚体结合于DNA，易位后Myc异常表达，激活转录的Myc-MAX复合物增多，导致淋巴细胞异常增殖。在Burkitt淋巴瘤中，如阻断Myc的功能可诱发细胞顺序化死亡，提示尚有其他的分子学变化参与肿瘤形成。有关淋巴母细胞性淋巴瘤的分子生物学理论是来自有关T细胞白血病的研究，由于它们有相同的细胞起源、免疫表型、形态学特征，因此认为这是一种疾病的两种表现。与Burkitt淋巴瘤相似，易位使T细胞的原癌基因移位于第7 或14号染色体的T细胞抗原受体基因附近，并被异常激活。在大细胞性NHL中50%的病人见有t(2；5)，其中CD+30病人更为常见。易位使5号染色体氨基酸末端的NPM基因与2号染色体上的淋巴瘤激酶基因ALK的催化区融合，融合结果产生不同的活性，缩短的ALK异常磷酸化并参与调节细胞的发育与分化，反向转录聚合酶链反应(RT-PCR)可以可靠地检测NPM-ALK的融合转录。在一些常规细胞遗传学方法不能检测到t(2；5)的NHL、非间变型NHL及CD+30间变型NHL中，均已发现了这一特定的RNA标记。因此，RT-PCR的分析为临床提供了重要的诊断方法，使我们能进一步了解t(2；5)的亚组、CD+30表达及间变型的特征。
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(四)治疗进展
70年代对NHL的治疗以手术、化疗和放疗三项并进。而现在手术仅限于诊断性活检、可完全切除的局部及肠胃道肿瘤以及用于残留病灶的再次活检与切除。放疗包括对原发灶的照射、中枢浸润治疗性及预防性照射。由于NHL对化疗十分敏感，即使存在纵隔压迫症的急诊病人，化疗也能十分迅速地缓解病情，因此化疗前已基本放弃对原发灶的放疗，但强化疗后仍有局部残留者还可考虑局部放疗。美国2个儿童肿瘤协作组(CCG及POG)的资料均表明淋巴母细胞性NHL中，中枢预防性放疗并非必要，可由鞘内注射氨甲喋呤、阿糖胞苷、氢化可的松来替代，可取得相似效果[8，9]。德国协作组(BFM)认为头颅照射在B细胞性NHL中也不必要，甚至在中枢浸润者中也可采用脑室内注射药物及全身强化疗来替代放疗[3]。
70年代末，欧美国家建立了广泛的临床治疗协作研究组织，使治疗水平迅速提高。目前已使儿童NHL的3年EFS达到80%～90%。研究表明：(1)化疗方案的选择必须根据分期：早期病人(Ⅰ、Ⅱ期)可采用相对减弱的短期化疗，美国CCG551号研究结果表明COMP方案与含有门冬酰胺酶的LSA2-L2方案对Ⅰ、Ⅱ期有相同的5年EFS，提示在Ⅰ、Ⅱ期病人中没有必要采用强烈的LSA2-L2方案[6]。在CCG501中证实，在Ⅰ、Ⅱ期病人中将18个月COMP方案缩短至6个月时具有同样的效果[10]。(2)组织学分类、免疫表型分类指导方案的选择：CCG551方案表明，同一方案在淋巴母细胞型和非淋巴母细胞型淋巴瘤中有不同的效果。LSA2-L2 对淋巴母细胞型有较好的效果，5年EFS为64.5%。而COMP则对非淋巴母细胞型有较好效果，5年EFS为50%[6]。欧洲协作组根据免疫表型选用方案，即对T细胞型采用类似急淋白血病的方案，而对B细胞型采用以高剂量CTX为主的方案[11～13]。(3)治疗时间不同：B细胞性NHL宜强烈而短暂，疗程可缩短至3～6个月[13，14]，但T细胞性NHL易于晚期复发，因此治疗时间较长，均选择在15～32个月[9]。(4)选择不同的化疗方案：对T细胞型(或淋巴母细胞型)可采取与急淋白血病相同的方案，即含有门冬酰氨酶的贯序式多药联合化疗，包括诱导、巩固、继续治疗及强化治疗，大剂量MTX或阿糖胞苷(Ara-C)及鞘注正在逐渐取代头颅放疗[2]。在B细胞型NHL中，主张采用短期、强烈化疗(3～6月)，头颅放疗基本已被大剂量MTX或Ara-C和鞘注取代。BFM90方案与法国儿童肿瘤协作组(SFOP)的LMB90方案均取得了很好的效果[3，15]。近年来，异环磷酰胺及鬼臼类毒素作NHL介入治疗，结果令人鼓舞[14]。(5)干细胞移植与复发后治疗：复发后特别是已接受过强化疗的病人预后差，再次诱导缓解化疗需用复发前未使用过的药物，部分病人能得到再次完全或部分缓解。对复发病人主张用自身骨髓或外周血干细胞移植或异基因干细胞移植进行，而对有骨髓浸润的病人主张采用异体干细胞移植。Smith等报道采用外周血干细胞移植(PBSC)比骨髓干细胞移植具有更多的优点，即PBSC重建骨髓造血快，因此感染机会减少[16]。
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(五)研究方向
1.仍有10%～30%的病人初治不能缓解或复发，这部分病人是否有特定分子生物学特征，目前尚不明了，如果能从生物学特征预测其预后，即可个体化制定相应强化疗方案，包括提前使用干细胞移植方法，以改善其预后。
2.随着长期生存率的提高，远期副作用就更加突出。如由蒽环类药物引起的心肌病，放疗对生长、发育、智力的影响，CTX和鬼臼类毒素导致的第二肿瘤及CTX引起的不育等。如何将化疗强度控制在最高疗效，而使用最低治疗剂量的药物是今后大组协作研究的重点。
3.实验研究重点是对淋巴瘤特异基因及其功能的检测以及它们对预后的影响，跟踪微小残留病及细胞顺序化死亡的诱导及抑制机理的研究。
参考资料
1 Robiso LL. General principle of the epidemiology of childhood cancer. In:Pizzo PA, Poplack DG,eds. Principles and practice of pediatric oncology. 2nd. Philadelphia: Lippincott, 1993.3-10.
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2 Reiter A, Schrappe M, Yakisan E, et al. Therapiestudie NHL-BFM 90 zur Behandlung maligner Non-hodgkin-lymphorne bei kindern and Jugendlichen. Teil 2: Eine Zwischenanalyse der Therapiegruppe Non-B-NHL. BFM Studiegruppo. Klin Podiatr, 1994, 206:234-241.
3 Reiter A, Schrappe M, Yakisan E, et al. Therapiestudie NHL-BFM 90 zur bchandlung maligner Non-Hodgkin-lymphome bei kindern and Jugendlichen. Teil 3: Eine Zwischenanalyse der Therapiegrappe B-NHL/B-All. Klin Padiatr, 1994, 206:242-252.
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4 Reiter A, Schrappe M, Tiemann M , et al. Successful treatment strategy for Ki-1 anaplastic large-cell lymphoma of childhood: a prospective analysis of 62 patients enrolled in three consecutive Berlin-Frankful-Munster group study. J Clin Oncol, 1994,12:899-908.
5 Pilkington G, Juneja S,Tan L, et al. Correlation of immunological surface antigens with survival in diffuse large cell lymphoma. Hematol Oncol, 1993,11:195-205.
6 James RA, Derek TJ, John FW, et al. Long-term follow-up of patients treated with COMP or LSA2-L2 therapy for childhood Non-Hodgkin's lymphoma: A report of CCG-551 from the children cancer group. J Clin Oncol, 1993,11:1024-1032.
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7 Sandlund JT, Downing JR, Crist WM. Non-Hodgkin's lymphoma in childhood. N Engl J Med, 1996,9:1238-1248.
8 Hvizdala EV, Berard C, Callihan T, et al. Lymphoblastic lymphoma in children-a randomized trial comparing LSA-2-L2 with the A-COP+therapeutic regimen: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol, 1988,6:26-33.
9 David GT, Mark DK, Anna TM, et al. Comparison of treatment regimens for pediatric lymphoblastic Non-Hodgkin's lymphoma: a children cancer group study. J Clin Oncol, 1995,13:1368-1376.
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10 Meadows A.T, Sposto R, Jenkin R.D, et al. Similar efficacy of 6 and 18 months of therapy with four drugs (COMP) for localized Non-Hodgkin′s -lymphoma of children: a report from the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol, 1989,7:92-99.
11 Reiter A, Schrappe M, Parwaresch R, et al. Non-Hodgkin's lymphomas of childhood and adolescence: results of a treatment stratified for biologic subtypes and stage-a report of berlin-frankfurt-munster group. J Clin Oncol, 1995,13:359-372.
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12 Patte C, Philip T, Rodary C, et al. High survival rate in advanced-stage B-cell lymphomas and leukemias without CNS involvement with a short intensive polychemotherapy: results from the french pediatric oncology society of a randomized trial of 216 children. J Clin Oncol, 1991,9:123-132.
13 Patte C, Kalifa C, Flamant F, et al. Results of the LMT81 protocol, a modified LSA2L2 protocol with high dose methotrexate, on 84 children with Non B cell (lymphoblastic) lymphoma. Med Pediatr Oncol, 1992,20:105-113.
, 百拇医药
14 Magrath I, Adde M, Shad A, et al. Adults and children with small non-cleaved-cell lymphoma have a similar excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol, 1996,14:925-934.
15 Hvizdala EV, Berard C, Callihan T, et al. Non lymphoblastic lymphoma in children-histology and stage-related response to therapy: a pediatric oncology group study. J Clin Oncol, 1991,9:1189-95.
16 Smith TJ, Hillner BE, Schmitz N, et al. Economic analysis of a randomized clinical trial to compare filgrastim-mobilized peripheral-blood progenitor-cell transplantation and autologous bone marrow transplantation in patients with Hodgkin's and Non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol, 1997,15:5-10., 百拇医药