21世纪的儿科医师——更自觉地将免疫学知识应用于临床实践中
作者：杨锡强
单位：400014 重庆医科大学附属儿童医院
关键词：
中华儿科杂志/980602 临床免疫学是近50年才发展起来的一门新兴学科。1952年Bruton发现首例X连锁无丙种球蛋白血症，从此人们对原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency, PID)有了认识，并以此为主要内容，建立了小儿临床免疫学。1969年美国加州大学洛杉矶分校Stiehm教授主编的“婴儿和儿童免疫性疾病”第1版问世，他在该书前言中写到：“每一门医学亚专业都有其研究的主要领域，作为小儿临床免疫学，则侧重于PID；但与其他医学亚专业不同的是，它的范围正在日益延伸，涉及到胶原性和过敏性疾病、感染和疫苗接种以及器官移植，甚至系统性疾病，如内分泌、血液、肾脏、神经、消化和肿瘤等的许多方面无不与免疫学有关。可以说免疫学知识已经渗透到儿科学的各个方面，愈来愈多的儿内科医师热衷于学习免疫学知识，并将其应用于不同临床疾病的发病机制的研究、疾病的诊断、预后的判断和治疗。70年代后期分子生物技术和分子遗传学的快速进展，带动了临床免疫学进一步向纵深发展。许多以往发病机制不明的疾病，现已证实是由于免疫功能紊乱所致；以此为依据，采用相应的免疫疗法为一些难治性疾病开辟了新的治疗途径。事实证明了30年前Stiehm提出的“免疫学存在于整个儿科领域”的论断。
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经典免疫学把免疫功能局限在抗感染范畴，而现代免疫学则把免疫系统视为机体在各种不利环境中，维持自身稳定的重要调节网络。正是这种观念的改变，使得临床免疫学的研究范围逐渐扩大，临床应用价值不断得到开拓。
免疫反应是指机体受到外界环境不利因素刺激(包括物理性，如外伤、灼伤和冻伤；化学性，如腐蚀剂和致癌物质；生物性，如致病微生物)后，激发免疫网络(以淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞为主的免疫活性细胞、粘附分子和细胞因子)，以便排除有害因素，保持内在恒定。在此过程中，活化的免疫活性细胞分泌大量炎症性因子，如白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、氧自由基和一氧化氮(NO)以及细胞表面表达CD40，CD40配体等膜蛋白质，吸引炎症细胞聚集和自身组织破坏，形成炎症。因此，炎症实际上是免疫反应的副效应。过度强烈的免疫反应不可避免的将伴随对宿主有害的炎症。从临床角度看，各种炎症表现的疾病，如肺炎、肠炎、脑膜炎、腹膜炎、胸膜炎、关节炎等都属于有损于机体的免疫反应。对支气管哮喘的发病机制经过长时期的争论，最终证明是由气道局部的免疫反应异常导致的迟发型炎症反应，这种免疫反应异常的关键在于Ⅰ型辅助性T细胞(TH1)活性减弱，而Ⅱ型辅助性T细胞(TH2)活性亢进。测定免疫学指标，如血清、浆液和肺灌洗液中细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8，IL-5，TNF-α)，各种免疫球蛋白和补体水平以及T细胞亚群及其功能表达，有助于疾病的诊断和预后判断。从治疗的观点看，治疗以炎症为主要表现的疾病的目的是调节免疫网络，以保持其适当有效反应，达到清除不利因素为限，尽可能减轻炎症反应。川崎病和多发性神经根炎是强烈免疫反应引起的急性炎症性疾病的典型代表。早期使用大剂量静脉注静丙种球蛋白以下调免疫反应(down-regulation)，可使炎症迅速消退，明显减低了川崎病冠状动脉受损的发生率，有效地阻断多发性神经根炎所致的进行性呼吸肌麻痹。即使以往认为与免疫性疾病毫不相关的心力衰竭，现也发现许多炎症因子在其续发性心血管损害中起着重要作用。现已明确，感染中毒性休克，特别是难治性休克和多器官衰竭也是强烈免疫反应的结果，其机制为激烈的免疫反应产生大量炎症因子，损伤了血管内皮细胞，以致脏器灌注障碍。使用炎症因子阻断剂治疗难治性休克，如抗TNF-α单克隆抗体、IL-1受体拮抗剂和免疫抑制剂FK506等，均已获得较好的疗效。
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与免疫反应过强引起炎症性疾病相反，单项或多项免疫活性细胞和分子缺陷导致免疫反应减弱，称为免疫缺陷，迄今已发现80种PID。按国外流行病学资料推算，估计我国有15万PID患儿，每年约3 000～5 000新病例发生，当应受到儿科医师的重视。一些PID的基因突变点已经明确，研究CD40配体基因突变以确诊高IgM血症，是我国采用分子遗传学技术诊断PID的首次尝试。随着免疫治疗学的进步，PID已不再被认为是不治之症。
儿科医师在临床实践中几乎每天都能遇到的是继发性免疫缺陷病(secondary immunode ficiency, SID)。营养紊乱、感染、化疗、新生儿时期及某些特殊疾病都可伴发SID。SID广泛累及免疫网络中各个成分，但不如PID严重，并呈一过性，通常称为免疫功能低下(immunocompromise)。微量元素铁锌、维生素A、C缺乏，甚至亚临床缺乏时，即引起广泛免疫功能低下，是我国儿童反复呼吸道感染的重要原因。人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引发不可逆转的进行性CD4T细胞缺陷已为人们熟知，实际上，几乎所有感染都会暂时性损害免疫功能。化疗和放射治疗的最严重并发症，是由免疫抑制所致的继发性感染。新生儿时期因免疫功能不成熟而易于感染，有关此方面的研究目前已有许多报告。很多因素影响新生儿免疫功能成熟。某些系统性疾病也伴随SID，譬如约70%～80%的原发性肾病综合征伴有低IgG血症。我们的研究表明，该病外周血单个核细胞分泌的某种因子具有免疫抑制作用，阻碍了IgG合成转换过程。
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免疫活性细胞来源于骨髓干细胞，除血小板外，几乎所有的血细胞都参与免疫网络。因此，血液系统疾病常伴有免疫功能紊乱。虽然血小板本身不参与免疫调控，但却是免疫损害的靶子；再则，血小板生成也受到许多免疫因子的调节。肿瘤与免疫监视功能不足密切相关，一旦发生肿瘤又加重免疫功能损伤而发生SID。影响肿瘤杀伤细胞活性的研究是当前的热点，我们成功地在体外证明转基因B-7和IL-4能增强细胞毒性T细胞(CTL)杀伤白血病细胞的活力。
近年认识到神经-内分泌-免疫系统的完整联系，它们通过分泌细胞因子和表达表面蛋白质进行相互调控。譬如生长激素(GH)和胰岛素样生长因子(IGF)对免疫系统发育具有重要的调节作用。同样，免疫活性细胞分泌的细胞因子也影响神经、内分泌系统的功能活性。实际上许多神经、内分泌疾病的发病是自身免疫反应的结果。这类神经系统疾病是重症肌无力、多发性神经根炎、脱髓鞘病和多发性硬化；这类内分泌疾病有胰岛素依赖性糖尿病、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进症以及所谓“自身免疫性多腺体综合征”。
PID本身属于一组遗传、代谢性疾病。某些未列入PID的遗传、代谢性疾病也可能伴有不同程度的免疫缺陷，如肠病性肢端皮炎、生物素依赖性羟化酶缺乏症、糖原累积症、Ⅰ型乳清酸尿症、转钴铵-2缺乏症和甲基丙二酸血症等。因此，可以讲免疫缺陷是遗传、代谢性疾病的一种特殊的表现形式。
我国小儿临床免疫学起步较晚，1981年成立儿科免疫专业学组后，在短短的17年中已取得了可喜的成绩，某些研究内容接近国际水平。但是，另一方面也要看到我国小儿临床免疫学的发展极不平衡，主要局限于几所中心医院和研究单位。应该加强对广大基层儿科医务人员普及免疫学知识和技术教育，努力争取改善免疫实验条件。我们相信，21世纪的儿科医师将能更自如地把免疫学知识应用于临床实践中。, 百拇医药
单位：400014 重庆医科大学附属儿童医院
关键词：
中华儿科杂志/980602 临床免疫学是近50年才发展起来的一门新兴学科。1952年Bruton发现首例X连锁无丙种球蛋白血症，从此人们对原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency, PID)有了认识，并以此为主要内容，建立了小儿临床免疫学。1969年美国加州大学洛杉矶分校Stiehm教授主编的“婴儿和儿童免疫性疾病”第1版问世，他在该书前言中写到：“每一门医学亚专业都有其研究的主要领域，作为小儿临床免疫学，则侧重于PID；但与其他医学亚专业不同的是，它的范围正在日益延伸，涉及到胶原性和过敏性疾病、感染和疫苗接种以及器官移植，甚至系统性疾病，如内分泌、血液、肾脏、神经、消化和肿瘤等的许多方面无不与免疫学有关。可以说免疫学知识已经渗透到儿科学的各个方面，愈来愈多的儿内科医师热衷于学习免疫学知识，并将其应用于不同临床疾病的发病机制的研究、疾病的诊断、预后的判断和治疗。70年代后期分子生物技术和分子遗传学的快速进展，带动了临床免疫学进一步向纵深发展。许多以往发病机制不明的疾病，现已证实是由于免疫功能紊乱所致；以此为依据，采用相应的免疫疗法为一些难治性疾病开辟了新的治疗途径。事实证明了30年前Stiehm提出的“免疫学存在于整个儿科领域”的论断。
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经典免疫学把免疫功能局限在抗感染范畴，而现代免疫学则把免疫系统视为机体在各种不利环境中，维持自身稳定的重要调节网络。正是这种观念的改变，使得临床免疫学的研究范围逐渐扩大，临床应用价值不断得到开拓。
免疫反应是指机体受到外界环境不利因素刺激(包括物理性，如外伤、灼伤和冻伤；化学性，如腐蚀剂和致癌物质；生物性，如致病微生物)后，激发免疫网络(以淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞为主的免疫活性细胞、粘附分子和细胞因子)，以便排除有害因素，保持内在恒定。在此过程中，活化的免疫活性细胞分泌大量炎症性因子，如白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、氧自由基和一氧化氮(NO)以及细胞表面表达CD40，CD40配体等膜蛋白质，吸引炎症细胞聚集和自身组织破坏，形成炎症。因此，炎症实际上是免疫反应的副效应。过度强烈的免疫反应不可避免的将伴随对宿主有害的炎症。从临床角度看，各种炎症表现的疾病，如肺炎、肠炎、脑膜炎、腹膜炎、胸膜炎、关节炎等都属于有损于机体的免疫反应。对支气管哮喘的发病机制经过长时期的争论，最终证明是由气道局部的免疫反应异常导致的迟发型炎症反应，这种免疫反应异常的关键在于Ⅰ型辅助性T细胞(TH1)活性减弱，而Ⅱ型辅助性T细胞(TH2)活性亢进。测定免疫学指标，如血清、浆液和肺灌洗液中细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8，IL-5，TNF-α)，各种免疫球蛋白和补体水平以及T细胞亚群及其功能表达，有助于疾病的诊断和预后判断。从治疗的观点看，治疗以炎症为主要表现的疾病的目的是调节免疫网络，以保持其适当有效反应，达到清除不利因素为限，尽可能减轻炎症反应。川崎病和多发性神经根炎是强烈免疫反应引起的急性炎症性疾病的典型代表。早期使用大剂量静脉注静丙种球蛋白以下调免疫反应(down-regulation)，可使炎症迅速消退，明显减低了川崎病冠状动脉受损的发生率，有效地阻断多发性神经根炎所致的进行性呼吸肌麻痹。即使以往认为与免疫性疾病毫不相关的心力衰竭，现也发现许多炎症因子在其续发性心血管损害中起着重要作用。现已明确，感染中毒性休克，特别是难治性休克和多器官衰竭也是强烈免疫反应的结果，其机制为激烈的免疫反应产生大量炎症因子，损伤了血管内皮细胞，以致脏器灌注障碍。使用炎症因子阻断剂治疗难治性休克，如抗TNF-α单克隆抗体、IL-1受体拮抗剂和免疫抑制剂FK506等，均已获得较好的疗效。
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与免疫反应过强引起炎症性疾病相反，单项或多项免疫活性细胞和分子缺陷导致免疫反应减弱，称为免疫缺陷，迄今已发现80种PID。按国外流行病学资料推算，估计我国有15万PID患儿，每年约3 000～5 000新病例发生，当应受到儿科医师的重视。一些PID的基因突变点已经明确，研究CD40配体基因突变以确诊高IgM血症，是我国采用分子遗传学技术诊断PID的首次尝试。随着免疫治疗学的进步，PID已不再被认为是不治之症。
儿科医师在临床实践中几乎每天都能遇到的是继发性免疫缺陷病(secondary immunode ficiency, SID)。营养紊乱、感染、化疗、新生儿时期及某些特殊疾病都可伴发SID。SID广泛累及免疫网络中各个成分，但不如PID严重，并呈一过性，通常称为免疫功能低下(immunocompromise)。微量元素铁锌、维生素A、C缺乏，甚至亚临床缺乏时，即引起广泛免疫功能低下，是我国儿童反复呼吸道感染的重要原因。人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引发不可逆转的进行性CD4T细胞缺陷已为人们熟知，实际上，几乎所有感染都会暂时性损害免疫功能。化疗和放射治疗的最严重并发症，是由免疫抑制所致的继发性感染。新生儿时期因免疫功能不成熟而易于感染，有关此方面的研究目前已有许多报告。很多因素影响新生儿免疫功能成熟。某些系统性疾病也伴随SID，譬如约70%～80%的原发性肾病综合征伴有低IgG血症。我们的研究表明，该病外周血单个核细胞分泌的某种因子具有免疫抑制作用，阻碍了IgG合成转换过程。
, http://www.100md.com
免疫活性细胞来源于骨髓干细胞，除血小板外，几乎所有的血细胞都参与免疫网络。因此，血液系统疾病常伴有免疫功能紊乱。虽然血小板本身不参与免疫调控，但却是免疫损害的靶子；再则，血小板生成也受到许多免疫因子的调节。肿瘤与免疫监视功能不足密切相关，一旦发生肿瘤又加重免疫功能损伤而发生SID。影响肿瘤杀伤细胞活性的研究是当前的热点，我们成功地在体外证明转基因B-7和IL-4能增强细胞毒性T细胞(CTL)杀伤白血病细胞的活力。
近年认识到神经-内分泌-免疫系统的完整联系，它们通过分泌细胞因子和表达表面蛋白质进行相互调控。譬如生长激素(GH)和胰岛素样生长因子(IGF)对免疫系统发育具有重要的调节作用。同样，免疫活性细胞分泌的细胞因子也影响神经、内分泌系统的功能活性。实际上许多神经、内分泌疾病的发病是自身免疫反应的结果。这类神经系统疾病是重症肌无力、多发性神经根炎、脱髓鞘病和多发性硬化；这类内分泌疾病有胰岛素依赖性糖尿病、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进症以及所谓“自身免疫性多腺体综合征”。
PID本身属于一组遗传、代谢性疾病。某些未列入PID的遗传、代谢性疾病也可能伴有不同程度的免疫缺陷，如肠病性肢端皮炎、生物素依赖性羟化酶缺乏症、糖原累积症、Ⅰ型乳清酸尿症、转钴铵-2缺乏症和甲基丙二酸血症等。因此，可以讲免疫缺陷是遗传、代谢性疾病的一种特殊的表现形式。
我国小儿临床免疫学起步较晚，1981年成立儿科免疫专业学组后，在短短的17年中已取得了可喜的成绩，某些研究内容接近国际水平。但是，另一方面也要看到我国小儿临床免疫学的发展极不平衡，主要局限于几所中心医院和研究单位。应该加强对广大基层儿科医务人员普及免疫学知识和技术教育，努力争取改善免疫实验条件。我们相信，21世纪的儿科医师将能更自如地把免疫学知识应用于临床实践中。, 百拇医药