喹诺酮类药物对儿童关节软骨的影响
作者：姜天俊 虞爱华
单位：100039 北京 解放军第三○二医院一科
关键词：
中华儿科杂志/980830 1972年Bailey[1]首先报告了一例22岁女患者由萘啶酸(NA)引起的关节肿胀、疼痛、行走困难的病例；从此，人们开始了关于喹诺酮类(QNS)药物致关节病的动物与临床研究。现将国内外有关文献资料综述如下。
(一) 动物实验
Ingham等人[2]于1977年首次用幼犬复制了这一动物模型。此后，Gough(1979)[3]，Mayer(1987)[4]，Christ(1988)[5]等相继用幼犬、鼠、兔、猴、豚鼠等动物观察了萘啶酸(NA)、吡哌酸(PPA)、新恶酸(CINX)、恶喹酸(Oxolinic acid)、培氟沙星(PFLX)、诺氟沙星(NFLX)、氧氟沙星(OFLX)、环丙沙星(CPLX)、Difloxacin等喹诺酮药物对动物关节软骨的毒性反应。结果有以下特点：(1)关节损伤主要发生在负重关节，其中膝关节最易受累，其次是髋关节、肘关节、足关节、跟腱；患者表现为关节肿胀、跛行；特征形态学改变是关节软骨糜烂、水泡样变性，伴关节腔非炎症性渗出和细胞浸润；电镜下可见软骨细胞核固缩、线粒体肿胀、软骨细胞缺失、及细胞外基质紊乱。Burkhardt等[6]给27只3月龄Beagle犬服用Difloxacin 300mg*kg-1*d-1，36～48小时出现损伤，最初形态学变化是软骨细胞坏死，接着是细胞外基质混乱、裂隙形成和胶原消失。(2)不同种类动物损伤程度不同。狗最敏感。Christ[5]报告给3～4月龄幼犬分别按20 mg*kg-1*d-1、30 mg*kg-1*d-1服用OFLX、CPLX 7～28天，出现关节损伤；而4～5周龄大鼠则需把剂量加大至100 mg*kg-1*d-1 、500 mg*kg-1*d-1才可观察到类似毒性反应。Mayer等[4]报告给犬和猴类似剂量的PFLX服用一年，犬发生关节损害，而猴却安然无恙。(3)动物年龄越小，喹诺酮的关节毒性反应表现越快、越重。Bouissou等[7]按500 mg*kg-1*d-1分别给幼年兔及成年兔腹腔内注射NA 4周，仅幼兔出现特征性关节损害。(4)关节损伤的可逆性。Kato等[8]介绍按1 000或3 000 mg/kg给大鼠顿服OFLX，最早5小时后便可在关节软骨的中间区域观察到空泡形成核固缩、异染色质聚集等现象，12～24小时损害最广泛，可波及表层；而1天～1周后，在软骨韧带附着部位可见软骨细胞增生，至第10周损伤区域缩小，周围广泛修复。(5)不同喹诺酮药物毒性强度不同，且毒性与剂量呈正相关。一般第1，2代喹诺酮药物毒性偏大，第3代毒性较小。Schluter等[9] 给大鼠CPLX 500 mg*kg-1*d-1口服28天，仅见个别关节损害；而NA按100 mg*kg-1*d-1服用，则出现广泛关节病变。Stahlmann等[10]用组织培养技术证实NA、OFLX、CPLX仅在高浓度(100 mg/L)时才对小鼠胚胎肢芽的分化和形成有明显抑制作用，而10或30 mg/L浓度时无影响。Linseman等[11]给7日龄CD鼠按50 mg、400 mg、3 150 mg*kg-1*d-1服用PPA；或50 mg、200 mg*kg-1*d-1服用CPLX，5～14天后，高剂量PPA组幼鼠出现跛行。以往的诸多实验也证实：除犬具备与人类应用剂量相近的损伤剂量外(1.5～2倍)，其它动物均需超过人推荐剂量的10～35倍时才造成软骨损害。
, 百拇医药
目前对喹诺酮类药引起动物关节损害的机理尚不清楚。Brand等[12]将幼牛关节软骨暴露于NA(200 mg/L)，发现3H-胸腺嘧啶合成DNA的过程明显受阻。Thuong等[13]用体外软骨细胞培养的方法证明：喹诺酮类药(QNS)致关节损害机理可能与该类药引起了H2O2等氧自由基的过度产生有关。
(二)临床观察
为证实儿童及青春期患者应用NA的安全性，Schaad等[14]对服用过NA 9～600天的患者及空白对照组进行了分析。NA组患儿3月～9.6岁，空白对照患儿4月～8.2岁，随访3～12年，经功能和放射线检查所有病人均正常。1989年Schaad等[15]报告了25例年龄在2.3～25.4岁的生长期患者，口服CPLX 29mg*kg-1*d-1 共4周，经临床和实验室检查，未见关节毒性反应。而另17例成人患者服用同样剂量CPLX后，有2例关节痛，1例后背痛。由此，Schaad认为动物实验中出现的喹诺酮关节毒性不会特异地在儿童中发生，即使长期服用对关节亦无影响。这种动物实验与临床观察的出入与种属差别有关。Rubio等[16]给24名平均年龄11.5岁的肺纤维囊化儿童服用CPLX 40mg*kg-1*d-1，平均疗程30.5天，进行了39人次的观察，仅一例既往有间断关节痛病史的女患者在治疗中出现关节痛，疗程结束后自行恢复。Schaad等[17]给13名儿童及5名成人按30 mg*kg-1*d-1 服CPLX 3个月，并分别与疗程开始前、结束时、结束后4～6个月进行临床、实验室、放射线、核磁共振(MRI)研究，未发现任何软骨异常；在五个不同解剖位点测量关节软骨厚度，发现明显增加，而形态学正常。我院曾对433例服用过NFLX的患儿进行观察，结论与Schaad相同，未发现关节副反应；其中32例追踪9～54个月，仍未见关节不适和X光改变，与同龄儿童身高比较亦无影响[18]。最近，本院又对68名10～14年前服用过PPA的儿童追踪，并以同期住院但未服喹诺酮类药(QNS)的患儿53例对照，结果两组均有20%左右患者出现一过性关节痛，膝关节X光片及身高体重均无差别，从而说明了PPA对儿童骨关节的远期安全性[19]。据此认为:在动物实验中观察到的QNS关节毒性之所以未在儿童中出现，与种属差异、药物剂量和疗程有关；动物实验中的剂量均远高于儿童常用剂量。Lang等[20]给21名平均年龄4.3岁的慢性化脓性中耳炎患儿服用CPLX 30mg*kg-1*d-1 ，平均16.7天，追踪15.4月，未见关节痛及生长缓慢等异常。当然也有另一方面的报告，Alfaham报告[21]一例16岁女孩服环丙沙星750 mg，每日2次，20天时感双膝疼痛、站立不稳、活动受限；体检发现双膝发热、肿胀，其中一个有关节腔渗液。但停药4天后症状好转，14天后恢复正常。Chevalier等[22]介绍一例服OFLX(800 mg/d)三个月的17岁男孩，一个月时述肩、膝关节肿痛，三个月后X片发现多关节破坏性损伤，但以往是否有潜在关节病变不清楚。Pertuiset等[23]分析了63名接受过PFLX(9～29 mg*kg-1*d-1 )治疗的胰纤维囊肿病患者，有9例(11～21岁)出现关节痛(膝关节、肘关节、腕关节)，部分伴关节积液现象，停药后上述症象消失。Chysky等[24]以25 mg*kg-1*d-1 的剂量给634名3天～17岁患儿口服CPLX平均用药27.8天(1～80天)，有8名女孩述关节痛，但停药后均消失，而且再次服用CPLX时无影响。在大规模病案调查中，Schacht等[25]在8 861例用过CPLX的患者中仅发现9例出现关节痛。而当医生们在不得不给生命垂危患儿使用新喹诺酮药物时，除取得满意疗效外，未见关节不适。Schaad等[26]曾介绍2例7岁和13岁囊性纤维变性死亡患儿，生前3年时间内为治疗绿脓杆菌所致的肺部感染，每日按30 mg/kg服用CPLX 10个月和9个月，用药期间未出现关节痛，临床检查亦未见关节病变，分别在死后18小时及死后26小时，作者对左膝关节进行了病理、光镜、电镜检查，均未见软骨病变。这是一则说服力很强的报告，遗憾的是病例数太少。
, 百拇医药
综观现有文献，作者认为：(1)就人类而言，关节毒性不是QNS药的主要副反应，其发生很少，而且可逆。(2)儿童不是QNS所致关节毒性的唯一受害者，成人亦不幸免。这一点与动物试验不同。(3)“没有安全的药物，只有安全的大夫”，强调药物绝对安全不恰当。QNS与其他任何药物一样，掌握适用证、剂量、疗程、防止滥用才会安全。(4)目前尚缺乏有关人体病理细胞学观察，广大医药工作者应在此方面作进一步研究。
总之，QNS在儿童的应用问题是目前临床最为需要进一步研究和解决的问题之一，鉴于现有材料有互相矛盾之处，临床用药仍宜谨慎，但不是禁用。今后，需更大数量做好远期观察和细胞分子水平的病理学研究。
参考文献
1 Bailey R, Natale, Linton AL, Nalidixic acid arthralgia. Canadian Medical Association J, 1972, 107:604-605.
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2 Ingham B, Brentnall DW, Dale EA, et al. Arthropathy induced by antibacterial fused N alkyl 4 pyridone 3 Carboxylic acids. Toxicol letters, 1977, 6:21-26.
3 Gough A. Juvenile canine drug induced arthropathy: Clinicophthological studies on articular lesions caused by oxolinic and pipemidic acids. Toxicol Appl pharmacol, 1979，51:177-187.
4 Mayer DG.Overview of toxicological studies. Drugs, 1987, 34 (Suppl.1):150-153.
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5 Christ W，Lehnert T，Ulbrich B. Specific toxicologic aspects of the Quinolones. Rev Infect Dis, 1988, 10(Suppl.1):141-146.
6 Burkhardt JE，Hill MA，Carlton WW. Morphologic and biochemical changes in articular cartilayes of immature beagle dogs dosed with difloxacin. Toxicol Pathol, 1992, 20:246-252.
7 Bouissou H，Caujolle D，Dhermy P，et al. Resistance of the ocular conjunctival tissues to nalidixic acid in rabbits. J Fr Ophtalmol, 1980,3:607-608.
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8 Kato M，Onodera T. Morphological investigation of cavity formation in articular cartilage induced by of loxacin in rats. Fundam Appl Toxicol, 1988, 11:110-119.
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10 Stahlmann R，Blankenburg G，Neuberf D. Studies on Cartilage Formationand Differentiation in Limb-Bud culture in the presence of NA OFLX and CPLX. Rev Infect Dis, 1988,10 (Suppl. I):147.
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11 Linseman DA. Hammpton LA，Branstetter DG. Quinolone induced arthropathy in the neonatal mouse. Morphological analysis of articular lesions produced by pipemidic acid and ciprofloxacin. Fundam Appl Toxicol, 1995, 28:59-64.
12 Brand HS，Van KG，Van DKJ. Effect of Nalidixic acid，pipemidic acid and cinoxacin on chondrocyte metabolism in explants of articular cartilage. Clin Exp Rhenmatol, 1990, 8:393-395.
13 Thuong GM，Domarle O，Pocidalo-JJ，et al. Effects of fluoroquinolones on cultured articular chondrocytes flow cytometric analysis of free radical production. J Pharmacol Exp Ther, 1994, 271:1544-1549.
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14 Schaad UB，Wedgwood KJ. Nalidixic acid in children: retrospective matched controlled study for cartilage toxicity. Infection, 1987, 15:165-168.
15 Schaad UB，Wedgwood KJ, Guenin K，et al. Antipseudomonas therapy in cystic fibrosis. Infect Dis, 1989, 8:858-865.
16 Rubio TT. Ciprofloxacin in the treatment of Pseudomonas infection in children with cystic firosis. Diag Microbiol Infect Dis, 1990,13:153-155.
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17 Schaad UB，Stoupis C，Wedgwood J, et al. Clinical radiologic and magnetic resonance monitoring for skeletal toxicity in pediatric patients with cystic fibrosis receiving a three-month course of ciprofloxacin. Pediatr Infect Dis J, 1991,10:723-729.
18 虞爱华，韩铁增，王景林，等.氟哌酸对儿童的安全性观察.中华儿科杂志，1991，29:223-224.
19 虞爱华，苏淑慧，韩铁增，等.吡哌酸对儿童骨关节的远期影响.中国抗生素杂志,1996,21:239-240.
20 Lang R，Goshen S，Raas-Rothschild A，et al. Oral ciprofloxacin in the manayement of chronic suppurative otitis media without cholesteatoma in children:Preliminary experience in 21 children. Pediatr Infect Dis J, 1992,11:925-929.
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21 Alfaham M. Arthropathy in a patient with cystic fibrosis taking ciprofloxacin. Br Med J，1987,295:699.
22 Chevalier X，Albengres E，Voisin MC，et al. A case of destructive polyarthropathy in a 17 year old youth following pefloxacin treatment. Drug safety, 1992,7:310-314.
23 Pertuiset E，Lenoir G，Jehanne M，et al. Joint tolerance of pefloxacin and ofloxacin in children and adolescents with cystic fibrosis. Rev Rhum Mal Ostecartic, 1989,56:735-740.
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24 Chysky V，Kapilak，Hullman RN，et al. Safety of ciprofloxacin in children worldwide clinical experience based on compassionate use，Emphasis onjoint evaluation. Infection, 1991, 19:289-296.
25 Schacht P，Arcieri G，Branolte J, et al. Worldwide clinical data on efficacy and safety of ciprofloxocon. Infection, 1988, 16 (Suppl.1):29-43.
26 Schaad UB，Sander E，Wedgwood J，et al.Morphologic studies for sketetal toxicity after prolonged ciprofloxacin therapy in two juvenile cystic fibrosis patients.Pediatr Infect Dis J, 1992, 11:1047-1049., 百拇医药
单位：100039 北京 解放军第三○二医院一科
关键词：
中华儿科杂志/980830 1972年Bailey[1]首先报告了一例22岁女患者由萘啶酸(NA)引起的关节肿胀、疼痛、行走困难的病例；从此，人们开始了关于喹诺酮类(QNS)药物致关节病的动物与临床研究。现将国内外有关文献资料综述如下。
(一) 动物实验
Ingham等人[2]于1977年首次用幼犬复制了这一动物模型。此后，Gough(1979)[3]，Mayer(1987)[4]，Christ(1988)[5]等相继用幼犬、鼠、兔、猴、豚鼠等动物观察了萘啶酸(NA)、吡哌酸(PPA)、新恶酸(CINX)、恶喹酸(Oxolinic acid)、培氟沙星(PFLX)、诺氟沙星(NFLX)、氧氟沙星(OFLX)、环丙沙星(CPLX)、Difloxacin等喹诺酮药物对动物关节软骨的毒性反应。结果有以下特点：(1)关节损伤主要发生在负重关节，其中膝关节最易受累，其次是髋关节、肘关节、足关节、跟腱；患者表现为关节肿胀、跛行；特征形态学改变是关节软骨糜烂、水泡样变性，伴关节腔非炎症性渗出和细胞浸润；电镜下可见软骨细胞核固缩、线粒体肿胀、软骨细胞缺失、及细胞外基质紊乱。Burkhardt等[6]给27只3月龄Beagle犬服用Difloxacin 300mg*kg-1*d-1，36～48小时出现损伤，最初形态学变化是软骨细胞坏死，接着是细胞外基质混乱、裂隙形成和胶原消失。(2)不同种类动物损伤程度不同。狗最敏感。Christ[5]报告给3～4月龄幼犬分别按20 mg*kg-1*d-1、30 mg*kg-1*d-1服用OFLX、CPLX 7～28天，出现关节损伤；而4～5周龄大鼠则需把剂量加大至100 mg*kg-1*d-1 、500 mg*kg-1*d-1才可观察到类似毒性反应。Mayer等[4]报告给犬和猴类似剂量的PFLX服用一年，犬发生关节损害，而猴却安然无恙。(3)动物年龄越小，喹诺酮的关节毒性反应表现越快、越重。Bouissou等[7]按500 mg*kg-1*d-1分别给幼年兔及成年兔腹腔内注射NA 4周，仅幼兔出现特征性关节损害。(4)关节损伤的可逆性。Kato等[8]介绍按1 000或3 000 mg/kg给大鼠顿服OFLX，最早5小时后便可在关节软骨的中间区域观察到空泡形成核固缩、异染色质聚集等现象，12～24小时损害最广泛，可波及表层；而1天～1周后，在软骨韧带附着部位可见软骨细胞增生，至第10周损伤区域缩小，周围广泛修复。(5)不同喹诺酮药物毒性强度不同，且毒性与剂量呈正相关。一般第1，2代喹诺酮药物毒性偏大，第3代毒性较小。Schluter等[9] 给大鼠CPLX 500 mg*kg-1*d-1口服28天，仅见个别关节损害；而NA按100 mg*kg-1*d-1服用，则出现广泛关节病变。Stahlmann等[10]用组织培养技术证实NA、OFLX、CPLX仅在高浓度(100 mg/L)时才对小鼠胚胎肢芽的分化和形成有明显抑制作用，而10或30 mg/L浓度时无影响。Linseman等[11]给7日龄CD鼠按50 mg、400 mg、3 150 mg*kg-1*d-1服用PPA；或50 mg、200 mg*kg-1*d-1服用CPLX，5～14天后，高剂量PPA组幼鼠出现跛行。以往的诸多实验也证实：除犬具备与人类应用剂量相近的损伤剂量外(1.5～2倍)，其它动物均需超过人推荐剂量的10～35倍时才造成软骨损害。
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目前对喹诺酮类药引起动物关节损害的机理尚不清楚。Brand等[12]将幼牛关节软骨暴露于NA(200 mg/L)，发现3H-胸腺嘧啶合成DNA的过程明显受阻。Thuong等[13]用体外软骨细胞培养的方法证明：喹诺酮类药(QNS)致关节损害机理可能与该类药引起了H2O2等氧自由基的过度产生有关。
(二)临床观察
为证实儿童及青春期患者应用NA的安全性，Schaad等[14]对服用过NA 9～600天的患者及空白对照组进行了分析。NA组患儿3月～9.6岁，空白对照患儿4月～8.2岁，随访3～12年，经功能和放射线检查所有病人均正常。1989年Schaad等[15]报告了25例年龄在2.3～25.4岁的生长期患者，口服CPLX 29mg*kg-1*d-1 共4周，经临床和实验室检查，未见关节毒性反应。而另17例成人患者服用同样剂量CPLX后，有2例关节痛，1例后背痛。由此，Schaad认为动物实验中出现的喹诺酮关节毒性不会特异地在儿童中发生，即使长期服用对关节亦无影响。这种动物实验与临床观察的出入与种属差别有关。Rubio等[16]给24名平均年龄11.5岁的肺纤维囊化儿童服用CPLX 40mg*kg-1*d-1，平均疗程30.5天，进行了39人次的观察，仅一例既往有间断关节痛病史的女患者在治疗中出现关节痛，疗程结束后自行恢复。Schaad等[17]给13名儿童及5名成人按30 mg*kg-1*d-1 服CPLX 3个月，并分别与疗程开始前、结束时、结束后4～6个月进行临床、实验室、放射线、核磁共振(MRI)研究，未发现任何软骨异常；在五个不同解剖位点测量关节软骨厚度，发现明显增加，而形态学正常。我院曾对433例服用过NFLX的患儿进行观察，结论与Schaad相同，未发现关节副反应；其中32例追踪9～54个月，仍未见关节不适和X光改变，与同龄儿童身高比较亦无影响[18]。最近，本院又对68名10～14年前服用过PPA的儿童追踪，并以同期住院但未服喹诺酮类药(QNS)的患儿53例对照，结果两组均有20%左右患者出现一过性关节痛，膝关节X光片及身高体重均无差别，从而说明了PPA对儿童骨关节的远期安全性[19]。据此认为:在动物实验中观察到的QNS关节毒性之所以未在儿童中出现，与种属差异、药物剂量和疗程有关；动物实验中的剂量均远高于儿童常用剂量。Lang等[20]给21名平均年龄4.3岁的慢性化脓性中耳炎患儿服用CPLX 30mg*kg-1*d-1 ，平均16.7天，追踪15.4月，未见关节痛及生长缓慢等异常。当然也有另一方面的报告，Alfaham报告[21]一例16岁女孩服环丙沙星750 mg，每日2次，20天时感双膝疼痛、站立不稳、活动受限；体检发现双膝发热、肿胀，其中一个有关节腔渗液。但停药4天后症状好转，14天后恢复正常。Chevalier等[22]介绍一例服OFLX(800 mg/d)三个月的17岁男孩，一个月时述肩、膝关节肿痛，三个月后X片发现多关节破坏性损伤，但以往是否有潜在关节病变不清楚。Pertuiset等[23]分析了63名接受过PFLX(9～29 mg*kg-1*d-1 )治疗的胰纤维囊肿病患者，有9例(11～21岁)出现关节痛(膝关节、肘关节、腕关节)，部分伴关节积液现象，停药后上述症象消失。Chysky等[24]以25 mg*kg-1*d-1 的剂量给634名3天～17岁患儿口服CPLX平均用药27.8天(1～80天)，有8名女孩述关节痛，但停药后均消失，而且再次服用CPLX时无影响。在大规模病案调查中，Schacht等[25]在8 861例用过CPLX的患者中仅发现9例出现关节痛。而当医生们在不得不给生命垂危患儿使用新喹诺酮药物时，除取得满意疗效外，未见关节不适。Schaad等[26]曾介绍2例7岁和13岁囊性纤维变性死亡患儿，生前3年时间内为治疗绿脓杆菌所致的肺部感染，每日按30 mg/kg服用CPLX 10个月和9个月，用药期间未出现关节痛，临床检查亦未见关节病变，分别在死后18小时及死后26小时，作者对左膝关节进行了病理、光镜、电镜检查，均未见软骨病变。这是一则说服力很强的报告，遗憾的是病例数太少。
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综观现有文献，作者认为：(1)就人类而言，关节毒性不是QNS药的主要副反应，其发生很少，而且可逆。(2)儿童不是QNS所致关节毒性的唯一受害者，成人亦不幸免。这一点与动物试验不同。(3)“没有安全的药物，只有安全的大夫”，强调药物绝对安全不恰当。QNS与其他任何药物一样，掌握适用证、剂量、疗程、防止滥用才会安全。(4)目前尚缺乏有关人体病理细胞学观察，广大医药工作者应在此方面作进一步研究。
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19 虞爱华，苏淑慧，韩铁增，等.吡哌酸对儿童骨关节的远期影响.中国抗生素杂志,1996,21:239-240.
20 Lang R，Goshen S，Raas-Rothschild A，et al. Oral ciprofloxacin in the manayement of chronic suppurative otitis media without cholesteatoma in children:Preliminary experience in 21 children. Pediatr Infect Dis J, 1992,11:925-929.
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21 Alfaham M. Arthropathy in a patient with cystic fibrosis taking ciprofloxacin. Br Med J，1987,295:699.
22 Chevalier X，Albengres E，Voisin MC，et al. A case of destructive polyarthropathy in a 17 year old youth following pefloxacin treatment. Drug safety, 1992,7:310-314.
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