小儿重症肌无力激素治疗的对照研究
作者：张靖 吴沪生
单位：100045 首都医科大学附属北京儿童医院内科
关键词：重症肌无力；泼尼松；随机对照试验
中华儿科杂志981012 【摘要】 目的 比较两种激素治疗方案对小儿重症肌无力(MG)的疗效及副作用。方法 通过临床随机对照试验方法，把39例MG分为两组，分别予以泼尼松常规治疗及甲基氢化泼尼松冲击治疗。对两治疗组患儿激素的近期疗效、起效时间、达最佳疗效时间、副作用进行比较。结果 泼尼松常规治疗组与甲基氢化泼尼松冲击治疗组比较，近期疗效差异无显著意义(P>0.05)；起效时间(中位数)：泼尼松常规治疗组6天，甲基氢化泼尼松冲击组2天，差异有显著意义(P<0.01)；达最佳疗效时间(中位数)：泼尼松常规治疗组74天，甲基氢化泼尼松冲击组23天，差异有显著意义(P<0.01)；类固醇副作用：泼尼松常规治疗组发生率70.0%，甲基氢化泼尼松冲击组发生率36.8%，差异有显著意义(P<0.05)。结论 甲基氢化泼尼松冲击疗法与泼尼松常规疗法疗效相同，前者可获得快速、有效且副作用小的疗效。
, http://www.100md.com
Effectiveness of steroid treatment in juvenile myasthenia gravis Zhang Jing, Wu Husheng, Beijing Children′s Hospital, Capital University of Medical Sciences, Beijing 100045
【Abstract】 Objective To compare the effectiveness and side effect of 2 different therapies of steroids on juvenile myasthenia gravis. Methods This clinical trial was a randomized, controlled open study. Thirty-nine patients who were qualified for this study were randomly assigned to treatment with either high dose intravenous methylprednisolone or daily lower-dose oral prednisone treatment. The short-term efficacy of steroid therapy, the onset of improvement, the time needed to obtain maximal efficacy, side effect of steroid treatment between groups of two different therapies were compared. Results There was no significant difference in efficacy between the two treatment groups. However there was significant difference (P<0.05) in the onset of sustained improvement and in the time of maximal improvement between the two treatment groups. There was also significant difference (P<0.05) in side effects between the two groups. Conclusion Patients treated with methylprednisolone therapy demonstrated a better response than those treated with oral prednisone in the onset of sustained improvement and the time of maximal improvement. Patients in methylprednisolone group had less side effects of steroid therapy than those in oral prednisone group.
, 百拇医药
【Key words】 Myasthenia gravis Prednisone Randomized controlled trials
重症肌无力(myasthenia gravis, MG)是主要累及神经肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体(AChR)的，由乙酰胆碱受体抗体(AChRab)介导、细胞免疫依赖性、补体参与的自身免疫性疾病[1]。我们通过临床随机对照试验方法对两种激素治疗方案从起效、达最佳疗效时间，副作用等方面进行了比较，旨在为小儿MG拟定一较为理想的激素治疗方案。
对象和方法
一、研究对象
1. 将1995年11月～1996年11月间本院神经专业病房收治、临床确诊为MG的患儿纳入本研究。MG诊断标准[2]：具有典型临床特征——受累横纹肌的易疲劳性和无力，经休息或用胆碱酯酶抑制剂后症状减轻或消失。且具有下列条件之一即可诊断：甲基硫酸新斯的明药物试验阳性；低频重复神经电刺激阳性；血清乙酰胆碱受体抗体(AChRab)阳性。
, 百拇医药
2.不包括下列患儿：MG危象，先天性或家族性MG患儿，近3个月内使用激素的MG患儿，不能耐受激素治疗的MG患儿，伴有系统性红斑狼疮等其他自身免疫性疾病的MG患儿，伴有胸腺瘤的MG患儿。激素治疗6个月症状仍无改善的MG患儿、治疗过程中出现肌无力危象的MG患儿选择其他治疗方案退出本研究。
3.临床资料：39例MG患儿纳入本研究且完成了临床观察。男性21例，女性18例。发病年龄10个月～13岁5个月，平均4岁4个月。其中单纯眼肌型MG31例(占79%),球型MG 5例(占13%)；全身型MG 3例(占8%)。首发症状表现为眼肌受累者36例(占92%)，其中5例(13%)在病程20天～1年(平均4个月)内转为全身型 或球型MG。病程：4天～8年，平均1年4个月。病程大于1年者16例(41%)。5例(13%)MG患儿伴异常胸腺增生。39例MG患儿经随机分配，甲基氢化泼尼松冲击组19例，泼尼松常规组20例。由表1可见，经χ2及秩和检验两组间患儿一般临床情况差异无显著意义(P>0.05)，两组疗效具有可比性。
, 百拇医药
表1 两治疗组MG患儿一般临床情况 组别
总例数
发病年龄
(岁)
性别
病程
(年)
分型(例数)
阳性例数
胸腺增生
例数
男
女
, 百拇医药
眼肌型
球型
全身型
低频重复
神经电刺激
循环免疫
复和物
乙酰胆碱
受体抗体
常规组
20
4.5
14
, 百拇医药
6
2.0
17
2
1
13
9
2
2
冲击组
19
4.4
7
12
, 百拇医药
1.4
14
3
2
12
8
2
3
合计
39
21
18
31
5
, 百拇医药
3
25
17
4
5
表2 两组激素治疗近期疗效、出现及达最佳疗效时间 组别
总例数
疗效(例数)
明显改
善率(%)
疗效出现时间(天)
最佳疗效出现时间(天)
, http://www.100md.com 痊愈
基本痊愈
好转
无效
M
范围
M
范围
常规组
20
16
2
1
1
, http://www.100md.com
90.0
6
1～19
74
5～265
冲击组
19
15
4
100.0
2
1～14
23
, 百拇医药 3～61
二、方法
1.采用随机对照试验方法。首先根据随机数字表把患儿随机分为甲基氢化泼尼松冲击治疗组(简称冲击组)与泼尼松常规治疗组(简称常规组)。治疗第1个月，患儿治疗前后的病情变化，由研究者以填表的方式逐日详细记录，检查时间为每日早晨8点、服用胆碱酯酶抑制剂10小时后。治疗第2个月起，由研究者每月复查1次，复查时间大于半年。
2.治疗方案：常规组：采用1992年美国MG研究小组治疗MG时采用的泼尼松治疗方案[2]。总疗程1年；足量期1个月(泼尼松1 mg*kg-1*d-1)；以后渐减量，至疗程第5个月，减至0.5 mg*kg-1*d-1，维持1个月后渐减量，至疗程第10个月，减至0.25 mg*kg-1*d-1，维持到第12个月。以后根据病情泼尼松减停或小剂量维持。冲击组：采用冲击结合泼尼松隔日服药法，总疗程1年；冲击治疗期3天(甲基氢化泼尼松20 mg*kg-1*d-1)；以后泼尼松隔日口服(泼尼松2 mg/kg)至疗程第2个月；渐减量，至疗程第5个月时，减至1 mg/kg隔日口服，维持1个月后渐减量；至疗程第10个月，减至0.5 mg/kg隔日口服，维持到第12个月，根据病情泼尼松减停或小剂量隔日维持。球型及全身型MG患儿在病情极期可接受胆碱酯酶抑制剂治疗，临床症状改善后渐减停。
, 百拇医药
3.症状及疗效评定标准：症状(受累肌群)严重程度判定标准采用临床绝对计分法[3]；疗效评定标准采用临床相对计分法[3]；临床相对计分≥95%定为痊愈，80%～94%为基本痊愈，50%～79%为显效，25%～49%为好转，<25%为无效。其中痊愈及基本痊愈定为明显改善。
三、实验室检测方法
1.甲基硫酸新斯的明试验：甲基硫酸新斯的明0.04 mg/kg(最大剂量每次1 mg)皮下注射。
2.低频重复电刺激：采用Neuromatic 2000 M(Dantic)仪，检测神经包括面、腋、尺和正中神经。刺激频率为1、2、3、10和20赫兹，持续时间为3秒。结果判断用第5波与第1波相比，波幅衰减如大于或等于10%检测结果定为阳性[3]。
3.AChRab检测：采用酶联免疫吸附试验法。AChRab滴定度小于0.323 nmol/L为正常[1]。
, 百拇医药
四、统计学方法
两组率的比较采用卡方检验或精确检验；两组均数的比较采用秩和检验。结果
一、两治疗组近期疗效、疗效出现时间及最佳疗效出现时间(表2)
两治疗组明显改善率差异无显著意义(χ2=2.003，P>0.05)。两治疗组疗效出现时间差异有非常显著意义(u=316.0，P<0.01)。两组治疗达最佳疗效所需时间差异有非常显著意义(u=202.0，P<0.01)。
二、副作用发生率比较
(1)早期一过性加重：本组39例患儿中2例(5%)在治疗早期出现症状加重，均为常规治疗组MG患儿。分别出现在治疗后13及25天，持续7及17天。两患儿均为眼肌型MG。临床仅表现为眼睑下垂加重。未予特殊治疗。(2)：21例(54%)患儿出现类固醇副作用，库欣征19例(49%)，高血压2例(5%)。(3)均未发现骨折、脓肿、消化道出血等严重副作用。常规组14例(70%)发生副作用；冲击组7例(37%)发生副作用。两组副作用发生率差异有显著意义(χ2=4.311，P<0.05)。
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讨论
激素是治疗MG主要方法，其近期疗效达80%～90%[4～6]。但常规激素治疗起效慢，达最佳疗效时间长，长期服用副作用较多[7～10]。80年代就有报道甲基氢化泼尼松冲击疗法治疗MG，可获得快速有效且副作用小的疗效[7]。
本研究结果显示，两组患儿明显改善率差异无显著意义，提示甲基氢化泼尼松冲击治疗与泼尼松常规治疗近期疗效类似。两治疗组患儿症状改善时间差异有非常显著意义，提示在小儿MG治疗中，甲基氢化泼尼松冲击治疗可缩短疗效出现时间，较泼尼松常规疗法起效快。两治疗组患儿达最佳疗效时间差异有显著意义，说明甲基氢化泼尼松冲击治疗较泼尼松常规治疗能更快地达到最佳疗效。泼尼松常规治疗组中，2例患儿出现早期症状一过性加重，甲基氢化泼尼松冲击治疗组，无一例患儿出现早期一过性加重。两治疗组患儿类固醇副作用出现率差异有显著意义，提示甲基氢化泼尼松冲击结合泼尼松隔日口服疗法治疗MG时，类固醇副作用较泼尼松常规治疗法小。
, 百拇医药
参考文献
1 许贤豪,朱立平,吴佳怡,等.ELISA测定重症肌无力病人血清抗乙酰胆碱受体抗体水平.中华微生物学和免疫学杂志，1986,6:83-86.
2 Myasthenia Gravis Clinical Study Group. A randomised clinical trial comparing prednisone and azathioprine in myasthenia gravis. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1993, 56:1157-1163.
3 许贤豪.神经免疫学.北京：协和医科大学出版社，1992.113-151.
4 Johns T R. Long-term corticosteroid treatment of myasthenia gravis. Ann N Y Acad Sci, 1993, 568-583.
, 百拇医药
5 吴沪生,安家宾,张新根,等.小儿重症肌无力临床和免疫功能研究. 中华儿科杂志,1992,30:221-222.
6 O Carter Snead III, John W B. Juvenile myasthenia gravis. Neurology, 1980,30:732-739.
7 Arsura E, Norman G. High-dose intravenous methylprednisolone in myasthenia gravis. Arch Neurol, 1985,42: 1149-1153.
8 杨任民.静滴大剂量甲基强的松龙治疗重症肌无力.实用内科杂志, 1993, 13: 302-303.
9 Cosi V. Effactiveness of steroid treatment in myasthenia gravis: a retrospective study, Steroid treatment in MG. Acta Neurol Scand,1991,84: 33-39.
10 Douglas M, John TR. Long term administration of corticosteroids in myasthenia gravis. Neurology, 1976, 26:729-740.
(收稿：1998-01-17 修回：1998-06-09), 百拇医药
单位：100045 首都医科大学附属北京儿童医院内科
关键词：重症肌无力；泼尼松；随机对照试验
中华儿科杂志981012 【摘要】 目的 比较两种激素治疗方案对小儿重症肌无力(MG)的疗效及副作用。方法 通过临床随机对照试验方法，把39例MG分为两组，分别予以泼尼松常规治疗及甲基氢化泼尼松冲击治疗。对两治疗组患儿激素的近期疗效、起效时间、达最佳疗效时间、副作用进行比较。结果 泼尼松常规治疗组与甲基氢化泼尼松冲击治疗组比较，近期疗效差异无显著意义(P>0.05)；起效时间(中位数)：泼尼松常规治疗组6天，甲基氢化泼尼松冲击组2天，差异有显著意义(P<0.01)；达最佳疗效时间(中位数)：泼尼松常规治疗组74天，甲基氢化泼尼松冲击组23天，差异有显著意义(P<0.01)；类固醇副作用：泼尼松常规治疗组发生率70.0%，甲基氢化泼尼松冲击组发生率36.8%，差异有显著意义(P<0.05)。结论 甲基氢化泼尼松冲击疗法与泼尼松常规疗法疗效相同，前者可获得快速、有效且副作用小的疗效。
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Effectiveness of steroid treatment in juvenile myasthenia gravis Zhang Jing, Wu Husheng, Beijing Children′s Hospital, Capital University of Medical Sciences, Beijing 100045
【Abstract】 Objective To compare the effectiveness and side effect of 2 different therapies of steroids on juvenile myasthenia gravis. Methods This clinical trial was a randomized, controlled open study. Thirty-nine patients who were qualified for this study were randomly assigned to treatment with either high dose intravenous methylprednisolone or daily lower-dose oral prednisone treatment. The short-term efficacy of steroid therapy, the onset of improvement, the time needed to obtain maximal efficacy, side effect of steroid treatment between groups of two different therapies were compared. Results There was no significant difference in efficacy between the two treatment groups. However there was significant difference (P<0.05) in the onset of sustained improvement and in the time of maximal improvement between the two treatment groups. There was also significant difference (P<0.05) in side effects between the two groups. Conclusion Patients treated with methylprednisolone therapy demonstrated a better response than those treated with oral prednisone in the onset of sustained improvement and the time of maximal improvement. Patients in methylprednisolone group had less side effects of steroid therapy than those in oral prednisone group.
, 百拇医药
【Key words】 Myasthenia gravis Prednisone Randomized controlled trials
重症肌无力(myasthenia gravis, MG)是主要累及神经肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体(AChR)的，由乙酰胆碱受体抗体(AChRab)介导、细胞免疫依赖性、补体参与的自身免疫性疾病[1]。我们通过临床随机对照试验方法对两种激素治疗方案从起效、达最佳疗效时间，副作用等方面进行了比较，旨在为小儿MG拟定一较为理想的激素治疗方案。
对象和方法
一、研究对象
1. 将1995年11月～1996年11月间本院神经专业病房收治、临床确诊为MG的患儿纳入本研究。MG诊断标准[2]：具有典型临床特征——受累横纹肌的易疲劳性和无力，经休息或用胆碱酯酶抑制剂后症状减轻或消失。且具有下列条件之一即可诊断：甲基硫酸新斯的明药物试验阳性；低频重复神经电刺激阳性；血清乙酰胆碱受体抗体(AChRab)阳性。
, 百拇医药
2.不包括下列患儿：MG危象，先天性或家族性MG患儿，近3个月内使用激素的MG患儿，不能耐受激素治疗的MG患儿，伴有系统性红斑狼疮等其他自身免疫性疾病的MG患儿，伴有胸腺瘤的MG患儿。激素治疗6个月症状仍无改善的MG患儿、治疗过程中出现肌无力危象的MG患儿选择其他治疗方案退出本研究。
3.临床资料：39例MG患儿纳入本研究且完成了临床观察。男性21例，女性18例。发病年龄10个月～13岁5个月，平均4岁4个月。其中单纯眼肌型MG31例(占79%),球型MG 5例(占13%)；全身型MG 3例(占8%)。首发症状表现为眼肌受累者36例(占92%)，其中5例(13%)在病程20天～1年(平均4个月)内转为全身型 或球型MG。病程：4天～8年，平均1年4个月。病程大于1年者16例(41%)。5例(13%)MG患儿伴异常胸腺增生。39例MG患儿经随机分配，甲基氢化泼尼松冲击组19例，泼尼松常规组20例。由表1可见，经χ2及秩和检验两组间患儿一般临床情况差异无显著意义(P>0.05)，两组疗效具有可比性。
, 百拇医药
表1 两治疗组MG患儿一般临床情况 组别
总例数
发病年龄
(岁)
性别
病程
(年)
分型(例数)
阳性例数
胸腺增生
例数
男
女
, 百拇医药
眼肌型
球型
全身型
低频重复
神经电刺激
循环免疫
复和物
乙酰胆碱
受体抗体
常规组
20
4.5
14
, 百拇医药
6
2.0
17
2
1
13
9
2
2
冲击组
19
4.4
7
12
, 百拇医药
1.4
14
3
2
12
8
2
3
合计
39
21
18
31
5
, 百拇医药
3
25
17
4
5
表2 两组激素治疗近期疗效、出现及达最佳疗效时间 组别
总例数
疗效(例数)
明显改
善率(%)
疗效出现时间(天)
最佳疗效出现时间(天)
, http://www.100md.com 痊愈
基本痊愈
好转
无效
M
范围
M
范围
常规组
20
16
2
1
1
, http://www.100md.com
90.0
6
1～19
74
5～265
冲击组
19
15
4
100.0
2
1～14
23
, 百拇医药 3～61
二、方法
1.采用随机对照试验方法。首先根据随机数字表把患儿随机分为甲基氢化泼尼松冲击治疗组(简称冲击组)与泼尼松常规治疗组(简称常规组)。治疗第1个月，患儿治疗前后的病情变化，由研究者以填表的方式逐日详细记录，检查时间为每日早晨8点、服用胆碱酯酶抑制剂10小时后。治疗第2个月起，由研究者每月复查1次，复查时间大于半年。
2.治疗方案：常规组：采用1992年美国MG研究小组治疗MG时采用的泼尼松治疗方案[2]。总疗程1年；足量期1个月(泼尼松1 mg*kg-1*d-1)；以后渐减量，至疗程第5个月，减至0.5 mg*kg-1*d-1，维持1个月后渐减量，至疗程第10个月，减至0.25 mg*kg-1*d-1，维持到第12个月。以后根据病情泼尼松减停或小剂量维持。冲击组：采用冲击结合泼尼松隔日服药法，总疗程1年；冲击治疗期3天(甲基氢化泼尼松20 mg*kg-1*d-1)；以后泼尼松隔日口服(泼尼松2 mg/kg)至疗程第2个月；渐减量，至疗程第5个月时，减至1 mg/kg隔日口服，维持1个月后渐减量；至疗程第10个月，减至0.5 mg/kg隔日口服，维持到第12个月，根据病情泼尼松减停或小剂量隔日维持。球型及全身型MG患儿在病情极期可接受胆碱酯酶抑制剂治疗，临床症状改善后渐减停。
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3.症状及疗效评定标准：症状(受累肌群)严重程度判定标准采用临床绝对计分法[3]；疗效评定标准采用临床相对计分法[3]；临床相对计分≥95%定为痊愈，80%～94%为基本痊愈，50%～79%为显效，25%～49%为好转，<25%为无效。其中痊愈及基本痊愈定为明显改善。
三、实验室检测方法
1.甲基硫酸新斯的明试验：甲基硫酸新斯的明0.04 mg/kg(最大剂量每次1 mg)皮下注射。
2.低频重复电刺激：采用Neuromatic 2000 M(Dantic)仪，检测神经包括面、腋、尺和正中神经。刺激频率为1、2、3、10和20赫兹，持续时间为3秒。结果判断用第5波与第1波相比，波幅衰减如大于或等于10%检测结果定为阳性[3]。
3.AChRab检测：采用酶联免疫吸附试验法。AChRab滴定度小于0.323 nmol/L为正常[1]。
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四、统计学方法
两组率的比较采用卡方检验或精确检验；两组均数的比较采用秩和检验。结果
一、两治疗组近期疗效、疗效出现时间及最佳疗效出现时间(表2)
两治疗组明显改善率差异无显著意义(χ2=2.003，P>0.05)。两治疗组疗效出现时间差异有非常显著意义(u=316.0，P<0.01)。两组治疗达最佳疗效所需时间差异有非常显著意义(u=202.0，P<0.01)。
二、副作用发生率比较
(1)早期一过性加重：本组39例患儿中2例(5%)在治疗早期出现症状加重，均为常规治疗组MG患儿。分别出现在治疗后13及25天，持续7及17天。两患儿均为眼肌型MG。临床仅表现为眼睑下垂加重。未予特殊治疗。(2)：21例(54%)患儿出现类固醇副作用，库欣征19例(49%)，高血压2例(5%)。(3)均未发现骨折、脓肿、消化道出血等严重副作用。常规组14例(70%)发生副作用；冲击组7例(37%)发生副作用。两组副作用发生率差异有显著意义(χ2=4.311，P<0.05)。
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讨论
激素是治疗MG主要方法，其近期疗效达80%～90%[4～6]。但常规激素治疗起效慢，达最佳疗效时间长，长期服用副作用较多[7～10]。80年代就有报道甲基氢化泼尼松冲击疗法治疗MG，可获得快速有效且副作用小的疗效[7]。
本研究结果显示，两组患儿明显改善率差异无显著意义，提示甲基氢化泼尼松冲击治疗与泼尼松常规治疗近期疗效类似。两治疗组患儿症状改善时间差异有非常显著意义，提示在小儿MG治疗中，甲基氢化泼尼松冲击治疗可缩短疗效出现时间，较泼尼松常规疗法起效快。两治疗组患儿达最佳疗效时间差异有显著意义，说明甲基氢化泼尼松冲击治疗较泼尼松常规治疗能更快地达到最佳疗效。泼尼松常规治疗组中，2例患儿出现早期症状一过性加重，甲基氢化泼尼松冲击治疗组，无一例患儿出现早期一过性加重。两治疗组患儿类固醇副作用出现率差异有显著意义，提示甲基氢化泼尼松冲击结合泼尼松隔日口服疗法治疗MG时，类固醇副作用较泼尼松常规治疗法小。
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参考文献
1 许贤豪,朱立平,吴佳怡,等.ELISA测定重症肌无力病人血清抗乙酰胆碱受体抗体水平.中华微生物学和免疫学杂志，1986,6:83-86.
2 Myasthenia Gravis Clinical Study Group. A randomised clinical trial comparing prednisone and azathioprine in myasthenia gravis. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1993, 56:1157-1163.
3 许贤豪.神经免疫学.北京：协和医科大学出版社，1992.113-151.
4 Johns T R. Long-term corticosteroid treatment of myasthenia gravis. Ann N Y Acad Sci, 1993, 568-583.
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5 吴沪生,安家宾,张新根,等.小儿重症肌无力临床和免疫功能研究. 中华儿科杂志,1992,30:221-222.
6 O Carter Snead III, John W B. Juvenile myasthenia gravis. Neurology, 1980,30:732-739.
7 Arsura E, Norman G. High-dose intravenous methylprednisolone in myasthenia gravis. Arch Neurol, 1985,42: 1149-1153.
8 杨任民.静滴大剂量甲基强的松龙治疗重症肌无力.实用内科杂志, 1993, 13: 302-303.
9 Cosi V. Effactiveness of steroid treatment in myasthenia gravis: a retrospective study, Steroid treatment in MG. Acta Neurol Scand,1991,84: 33-39.
10 Douglas M, John TR. Long term administration of corticosteroids in myasthenia gravis. Neurology, 1976, 26:729-740.
(收稿：1998-01-17 修回：1998-06-09), 百拇医药