糖皮质激素加重某些肾病综合征蛋白尿的机制探讨
作者：莫樱 陈述枚
单位：510080 广州，中山医科大学附属第一医院儿科
关键词：
中华儿科杂志981218 糖皮质激素(GCs)常规用于肾病综合征(NS)的治疗，对诱导原发性NS微小病变型缓解效果较好, 能迅速降低或消除尿蛋白。但GCs对其他病理类型NS疗效不满意, 甚至有报道某些肾脏病患者在GCs治疗时尿蛋白反而增加。国内对此报道极少。本课题旨在探讨GCs是否加重GCs不敏感或部分敏感NS患儿的蛋白尿及其机制, 以指导临床合理使用GCs。
对象：病例为1995年9月～1997年2月本院儿科住院的所有GCs不敏感(10例)或部分敏感(5例)的NS患儿。男9例, 女6例, 年龄2～14岁, 平均8.3岁。14例为原发性NS, 1例为乙型肝炎病毒相关肾炎。肾组织活检7例, 病理结果为系膜增生性肾炎3例, 膜增生性肾炎、膜性肾病、局灶性节段性肾小球硬化、微小病变肾病各1例。
, http://www.100md.com
方法：予患儿泼尼松每日1.5～2 mg/kg，隔日晨8时顿服。激素日和无激素日的蛋白质摄入量、临床用药基本相同。分别测定PD和NPD的24小时尿蛋白定量、尿白蛋白、IgG、尿β2-微球蛋白、尿血栓素B2、6-酮-前列腺素F1α、尿肌酐和血清总蛋白、白蛋白、IgG、肌酐及电解质。有3例患儿测定了有效肾血浆流量。
结果：(1)无激素日尿蛋白为1.6±0.4 g/24h, 激素日尿蛋白为2.6±0.6 g/24h,两组差异有显著意义(P<0.01),其中尿白蛋白由无激素日的569±149 mg/24 h增加到激素日的1 253±267 mg/24h,尿IgG中位数由无激素日的4 mg/24h增加到激素日的18.2 mg/24h,增加均非常显著,而尿β2-微球蛋白无明显变化。(2)无激素日的肌酐清除率为120±10 ml*min-1*(1.73 m2)-1,激素日的肌酐清除率为142±15 ml*min-1*(1.73 m2)-1, 增加显著,激素日的白蛋白清除率、免疫球蛋白清除率均显著高于无激素日。3例患儿有效肾血流量在激素日均增高,其平均值在激素日和无激素日分别为395.7 ml/min和324.6 ml/min。(3)24小时尿血栓素B2、6-酮-前列腺素F1α、血清总蛋白、白蛋白、IgG、平均动脉压、电解质及血糖在激素日和无激素日均无明显改变。观察了3例患儿, 激素减量后尿蛋白有不同程度的减少。
, 百拇医药
讨论：本研究显示，GCs不敏感或部分敏感的NS患儿隔日服用泼尼松，激素日尿蛋白排泄量明显高于无激素日，提示泼尼松可加重某些NS蛋白尿。这与目前采用GCs治疗肾脏病蛋白尿相矛盾。但是已有文献报道GCs可加重肾脏病蛋白尿。Heymann观察到21例慢性肾脏病儿童中有10例在使用GCs时尿蛋白增加2～10倍。Humagai等采用隔日泼尼松治疗33例NS, 发现激素日尿蛋白为无激素日的1.5倍。尿蛋白量主要由肾小球对血浆蛋白的滤过量和肾小管对滤过蛋白的重吸收量所决定。本研究检测了电荷、分子大小不同的尿白蛋白和IgG，显示激素日的尿白蛋白、IgG排泄量及白蛋白清除率、IgG清除率、CIgG均较无激素日显著增加，提示GCs引起肾小球滤过膜孔径屏障的改变，大孔开放数增加。肾小球负电荷屏障对滤过膜的通透性起重要作用，本文未进行这方面的研究，GCs加重蛋白尿不能排除这方面的影响。尿β2-微球蛋白作为肾小管重吸收蛋白的标志,本研究显示激素日尿β2-微球蛋白稍高于无激素日，但差异无显著意义，提示GCs加重蛋白尿不是由于肾小管对滤过蛋白重吸收的改变而引起。肾小球血流动力学的改变也影响血浆蛋白的滤出。本研究用肌酐清除率来表示肾小球滤过率，发现激素日的肾小球滤过率显著增加。提示GCs加重蛋白尿与肾小球血流动力学改变有关。综上所述，GCs加重肾病蛋白尿与肾小球滤过膜的通透性增加和肾小球血流动力学改变有关。然而GCs引起这些改变的机制还不清楚。有研究发现人和大鼠使用GCs后尿前列腺素排泄显著增加，而使用前列腺素抑制药如消炎痛，可使肾血流和GFR下降及肾小球通透性降低，从而降低尿蛋白。尿6 -酮-前列腺素F1α和血栓素B2在激素日和无激素日无明显改变，提示GCs加重蛋白尿不是通过肾内前列腺素改变而改变。当然GCs加重蛋白尿作用并非体现在各种肾小球疾病。7例肾活检，除1例为微小病变外，其余6例为非微小病变。GCs治疗肾小球疾病显然主要通过对全身免疫系统的影响。其对单核巨噬细胞及T淋巴细胞的抑制效应强于对B淋巴细胞的作用。故对主要由T细胞功能紊乱所致的微小病变型肾病具有显著的诱导缓解效果，由于尿蛋白迅速转阴，其促进尿蛋白的作用被掩盖。而在一些GCs不敏感NS，尤其是免疫复合物介导的肾小球肾炎，GCs不能通过对免疫球蛋白作用而减轻肾小球病变，此时GCs促进蛋白尿作用就表露无遗了。另外，机体受体水平、敏感性和GCs药代动力学特性变化也可造成GCs治疗差异。
通过对GCs不敏感或部分敏感的NS患儿研究发现，GCs不仅使患儿尿蛋白增加，而且还可引起肾小球滤过率和有效肾血浆流量增加，即GCs可使NS患儿产生肾小球高灌注、高滤过。尿蛋白和肾小球高灌注、高滤过可引起肾小球硬化。因此，GCs在某些情况下可加重肾脏损害。对GCs疗效不可靠的NS不宜长期、大剂量使用GCs。
(收稿：1998-07-08), 百拇医药
单位：510080 广州，中山医科大学附属第一医院儿科
关键词：
中华儿科杂志981218 糖皮质激素(GCs)常规用于肾病综合征(NS)的治疗，对诱导原发性NS微小病变型缓解效果较好, 能迅速降低或消除尿蛋白。但GCs对其他病理类型NS疗效不满意, 甚至有报道某些肾脏病患者在GCs治疗时尿蛋白反而增加。国内对此报道极少。本课题旨在探讨GCs是否加重GCs不敏感或部分敏感NS患儿的蛋白尿及其机制, 以指导临床合理使用GCs。
对象：病例为1995年9月～1997年2月本院儿科住院的所有GCs不敏感(10例)或部分敏感(5例)的NS患儿。男9例, 女6例, 年龄2～14岁, 平均8.3岁。14例为原发性NS, 1例为乙型肝炎病毒相关肾炎。肾组织活检7例, 病理结果为系膜增生性肾炎3例, 膜增生性肾炎、膜性肾病、局灶性节段性肾小球硬化、微小病变肾病各1例。
, http://www.100md.com
方法：予患儿泼尼松每日1.5～2 mg/kg，隔日晨8时顿服。激素日和无激素日的蛋白质摄入量、临床用药基本相同。分别测定PD和NPD的24小时尿蛋白定量、尿白蛋白、IgG、尿β2-微球蛋白、尿血栓素B2、6-酮-前列腺素F1α、尿肌酐和血清总蛋白、白蛋白、IgG、肌酐及电解质。有3例患儿测定了有效肾血浆流量。
结果：(1)无激素日尿蛋白为1.6±0.4 g/24h, 激素日尿蛋白为2.6±0.6 g/24h,两组差异有显著意义(P<0.01),其中尿白蛋白由无激素日的569±149 mg/24 h增加到激素日的1 253±267 mg/24h,尿IgG中位数由无激素日的4 mg/24h增加到激素日的18.2 mg/24h,增加均非常显著,而尿β2-微球蛋白无明显变化。(2)无激素日的肌酐清除率为120±10 ml*min-1*(1.73 m2)-1,激素日的肌酐清除率为142±15 ml*min-1*(1.73 m2)-1, 增加显著,激素日的白蛋白清除率、免疫球蛋白清除率均显著高于无激素日。3例患儿有效肾血流量在激素日均增高,其平均值在激素日和无激素日分别为395.7 ml/min和324.6 ml/min。(3)24小时尿血栓素B2、6-酮-前列腺素F1α、血清总蛋白、白蛋白、IgG、平均动脉压、电解质及血糖在激素日和无激素日均无明显改变。观察了3例患儿, 激素减量后尿蛋白有不同程度的减少。
, 百拇医药
讨论：本研究显示，GCs不敏感或部分敏感的NS患儿隔日服用泼尼松，激素日尿蛋白排泄量明显高于无激素日，提示泼尼松可加重某些NS蛋白尿。这与目前采用GCs治疗肾脏病蛋白尿相矛盾。但是已有文献报道GCs可加重肾脏病蛋白尿。Heymann观察到21例慢性肾脏病儿童中有10例在使用GCs时尿蛋白增加2～10倍。Humagai等采用隔日泼尼松治疗33例NS, 发现激素日尿蛋白为无激素日的1.5倍。尿蛋白量主要由肾小球对血浆蛋白的滤过量和肾小管对滤过蛋白的重吸收量所决定。本研究检测了电荷、分子大小不同的尿白蛋白和IgG，显示激素日的尿白蛋白、IgG排泄量及白蛋白清除率、IgG清除率、CIgG均较无激素日显著增加，提示GCs引起肾小球滤过膜孔径屏障的改变，大孔开放数增加。肾小球负电荷屏障对滤过膜的通透性起重要作用，本文未进行这方面的研究，GCs加重蛋白尿不能排除这方面的影响。尿β2-微球蛋白作为肾小管重吸收蛋白的标志,本研究显示激素日尿β2-微球蛋白稍高于无激素日，但差异无显著意义，提示GCs加重蛋白尿不是由于肾小管对滤过蛋白重吸收的改变而引起。肾小球血流动力学的改变也影响血浆蛋白的滤出。本研究用肌酐清除率来表示肾小球滤过率，发现激素日的肾小球滤过率显著增加。提示GCs加重蛋白尿与肾小球血流动力学改变有关。综上所述，GCs加重肾病蛋白尿与肾小球滤过膜的通透性增加和肾小球血流动力学改变有关。然而GCs引起这些改变的机制还不清楚。有研究发现人和大鼠使用GCs后尿前列腺素排泄显著增加，而使用前列腺素抑制药如消炎痛，可使肾血流和GFR下降及肾小球通透性降低，从而降低尿蛋白。尿6 -酮-前列腺素F1α和血栓素B2在激素日和无激素日无明显改变，提示GCs加重蛋白尿不是通过肾内前列腺素改变而改变。当然GCs加重蛋白尿作用并非体现在各种肾小球疾病。7例肾活检，除1例为微小病变外，其余6例为非微小病变。GCs治疗肾小球疾病显然主要通过对全身免疫系统的影响。其对单核巨噬细胞及T淋巴细胞的抑制效应强于对B淋巴细胞的作用。故对主要由T细胞功能紊乱所致的微小病变型肾病具有显著的诱导缓解效果，由于尿蛋白迅速转阴，其促进尿蛋白的作用被掩盖。而在一些GCs不敏感NS，尤其是免疫复合物介导的肾小球肾炎，GCs不能通过对免疫球蛋白作用而减轻肾小球病变，此时GCs促进蛋白尿作用就表露无遗了。另外，机体受体水平、敏感性和GCs药代动力学特性变化也可造成GCs治疗差异。
通过对GCs不敏感或部分敏感的NS患儿研究发现，GCs不仅使患儿尿蛋白增加，而且还可引起肾小球滤过率和有效肾血浆流量增加，即GCs可使NS患儿产生肾小球高灌注、高滤过。尿蛋白和肾小球高灌注、高滤过可引起肾小球硬化。因此，GCs在某些情况下可加重肾脏损害。对GCs疗效不可靠的NS不宜长期、大剂量使用GCs。
(收稿：1998-07-08), 百拇医药