小儿骨髓增生异常综合征的临床研究
作者：耿兰增 赵新民 王强 李彬
单位：100045 首都医科大学附属北京儿童医院(耿兰增、赵新民、张永红、李彬)；四川省人民医院(王强)
关键词：儿童；骨髓增生异常综合征
中华儿科杂志990213 【摘要】 目的 探讨骨髓增生异常综合征(MDS)的临床特点、诊断及鉴别诊断。方法 全部患儿均检测常规血液学及骨髓细胞形态学指标，部分患儿行骨髓病理、免疫组化、干细胞培养及染色体核型检查。并以不同方案进行治疗和追踪。以SPSS软件行统计学处理。结果 38例中难治性贫血(RA)占58%，难治性贫血伴环形铁粒幼红细胞(RAS)增多，占3%，难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)占26%,转变中的RAEB(RAEB-T)占13%。骨髓红系增生过旺，全部患儿均有病态造血特征，阳性率为粒系占84.6%，红系占94.7%，巨核系39.5%。骨髓病理用小巨核酶标检测了13例患儿，其中10例有病态巨核细胞(77%)，为多种巨核形态异常；骨髓细胞培养均发现集落减少，集簇增加。染色体畸变率为47.6%。主要表现为染色体数量的增减，随病情进展呈现复杂核型改变。有9例转化为白血病，1例转为急性淋巴细胞白血病(ALL)。结论 小儿MDS具有发病较急、亚型间转换快以及存在ALL前期等特点，诊断上应以明确的病态造血为依据，疑难者应配合辅助检查，注意RA与慢性再生障碍性贫血的鉴别点。
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The clinical study on myelodysplastic syndrome in children GENG Lanzeng*, ZHAO Xinmin, WANG Qiang, et al. * Beijing Children′s Hospital, Capital University of Medical Sciences, Beijing 100045
【Abstract】 Objective To study the clinical characteristics, diagnosis and differential diagnosis of myelodysplastic syndrome (MDS). Methods The routine hematological laboratory tests and morphologic examination of medullary cells were performed in all patients. The pathologic analysis of bone marrow, the immunohistochemistry study, the culture of stem cells and the examination of chromosome karyotype were performed in part of patients. All patients were treated with different therapies and followed up. All statistical tests were done with software of SPSS 4.0. Results In 38 patients there were 58% of RA, 3% of RAS, 26% of RAEB and 13% of RAEB-T, respectively. Erythrocyte series proliferated extremely and pathosis hemogenesis existed in bone marrow in all cases. The positive rates of pathosis hemogenesis in granulocyte series, erythrocyte series and megakaryocyte series were 84.6%, 94.7%, and 39.5%, respectively. Multiple morphologic abnormalities in megakaryocyte series were found by pathology analysis of bone marrow. The enzyme label in small megakaryocyte is helpful for detecting pathologic megakaryocyte series. The culture of medullary cells showed that colonies decreased and clusters increased. The aberration rate of chromosome was 47.6%, which presented as the abnormal numbers of chromosomes and the appearance of the complex karyotype with the disease progress. There were 9 cases transformed to leukemia and 1 to acute lymphoblastic leukemia. Conclusion This study suggests MDS in children characterized by acute onset, fast transformation between subtypes and existence of acute lymphoblastic leukemia prophase. MDS might be diagnosed according to the pathosis hemogenesis. The difficult cases of MDS will be diagnosed using other laboratory examinations. The differences between RA and chronic aplastic anemia should be paid by attention to.
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【Key words】 Child Myelodysplastic syndrome
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一种获得性干细胞疾病。其特点为外周血中至少一系血细胞减少，其骨髓增生活跃并有至少一系血细胞病态造血。本病在小儿并非十分少见。其临床表现、血液学异常及转归与成人不尽相同。为探讨小儿MDS的特点，现对我院近10年收治的38例典型MDS患儿进行回顾性分析，报告如下。
对象和方法
一、病例选择
入选病例均符合全国学术会议所订的诊断及分型标准[1]。
二、方法
患儿入院后均进行血常规、骨髓象及细胞形态学检查，部分患儿做了骨髓活检。骨髓涂片以APAAP法做CD41免疫组化染色(小巨核酶标)，骨髓细胞遗传学检查以48小时培养法和G显带核型分析及琼脂体外半固体培养。根据确诊时骨髓中原始细胞计数、外周血中性粒细胞计数、血红蛋白和血小板计数进行Mufti积分作为判断预后的参考指标[2]。确诊后用不同方案进行治疗，疗效的判定依照文献[3，4]的标准。以SPSS微机软件进行统计学处理。
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结 果
一、临床资料
38例MDS患儿，男24例，女14例，男：女=1.71∶1。最小发病年龄5个月，最大13岁，中位年龄8岁。从发病至入院的中位时间为4.5个月，最短0.5个月，最长66个月。临床表现为发热15例(40%)，乏力16例(42%)，肝肿大14例(37%)，肋缘下1.5～11cm；脾肿大6例(16%)，肋缘下1～12 cm。病程中出现结核感染2例(5%)。
二、实验室检查结果
1.血象：38例中极重度贫血者2例(5%)，重度11例(29%)，中度16例(42%)，轻度7例(18%)。血红蛋白均值73 g/L；白细胞均值7.9×109/L，中位值4.5×109/L，最低1.2×109/L，最高93×109/L(其中白细胞减低者26例，占69%，正常10例，占26%，增高2例，占5%)；中性粒细胞均值27.9%；淋巴细胞均值63.0%；单核细胞均值4.9%；血小板均值44.8×109/L，最低10.0×109/L，最高190.0×109/L(其中低于正常者35例，占92%，正常者3例，占8%)；网织红细胞受检者26例，均值2.9%，最低0.10%，最高10.0%(其中减低者3例，占12%，正常10例，占38%，增高13例，占50%)。
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2.骨髓形态学：增生明显活跃5例(13%)，增生活跃31例(82%)，增生减低2例(5%)。粒∶红=1.88∶1，最小0.24∶1，最大19.00∶1。表明骨髓原位溶血显著。全部患儿均有病态造血特征，粒系病态造血32例(84%)，红系病态造血36例(95%)，巨核系病态造血15例(40%)。其中骨髓有一系病态造血5例(13%)，有二系病态造血21例(55%)，有三系病态造血12例(32%)。胞浆有空泡者25例(66%)，有网状纤维者23例(60%)。
3.骨髓造血祖细胞培养：29例做了粒系祖细胞(CFU-C)检测，均发现集落减少和集簇增加。集簇每孔均值为113.94个/(2×105)细胞，中位值56.00。细胞集落均值为44.79，中位值为8.00。集落∶集簇=0.39∶1，明显低于正常。CFU-C的生长情况与外周血白细胞未发现有相关关系。经方差分析发现，RAEB亚型的CFU-C集簇较RA和RAEB-T明显增多(P值均<0.05)。而CFU-C集落在各亚型间未发现有显著性差异。20例检测了晚期红系祖细胞和早期红系祖细胞(CFU-E和BFU-E)，CFU-E均值376.75，中位值334.00，最低值48.00，其中低于正常值12例(60%)。BFU-E均值32.39，中位值25.75，最低值4.00，其中低于正常值6例(35%)。提示红系祖细胞生长亦减少。CFU-E和BFU-E与外周血红细胞的相关分析表明两者亦无相关关系。
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4.骨髓病理改变：17例受检者有6例增生亢进(35%)，6例增生低下(35%)和5例增生极度低下(29%)，此与骨髓涂片结果不尽一致。3例检出幼稚前体细胞异位(ALIP)。13例检查了小巨核酶标，有10例发现病态巨核细胞(77%)，主要表现为多种巨核细胞形态异常。有4例常规形态学未发现巨核细胞异常，但酶标阳性，提示小巨核酶标检测有助于发现病态巨核细胞。
5.染色体核型改变：在21例受检者中有10例出现核型畸变，占受检者的48%(表1)。RA 12例，阳性4例，RAS 1例为阳性，RAEB 5例中阳性3例，RAEB-T 3例中阳性2例。提示有随病情的演进核型畸变阳性率增高的趋势。在10例的异常核型中，畸变主要累及C、E、G染色体组，以染色体数量异常为主，表现缺失8例(分别为1例-7，-8，-17，-18和-22)；48，XY 1例(为+8，+21)；t(7,X)(q+p-)易位1例。10例中有3例RAEB核型异常，表现出复杂的染色体畸变。1例-17合并有i(17q),1例为48，XY,+8,+21/46，XY,亚二倍体8/30，1例为t(7,X)(q+p-)合并有超二倍体1/20，亚二倍体13/20。
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表1 10例患儿核型畸变与亚型的关系 病例序号
MDS亚型
染色体核型
转归
12
RAS
45，XY,-17
无效
13
RA
45，XX,-7
进步
16
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RA
46，XX,-17,染色单体畸变偏高(占4/30)
进步
19
RA
45，XX,-8
无效
24
RAEB
48，XY,+8,+21/46XY,亚二倍体8/30
无效
31
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RAEB-t
46，XY/45，XY,-18
转为M6
32
RAEB-t
46，XX/45，XX,-8(亚二倍体占6/30)
转为M2
33
RAEB
46，XX,t(7;X)超二倍体1/20
无效
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亚二倍体13/20
34
RA
45，XY,-22
进步
35
RAEB
46，XX,-17，i(17q),偶见多倍体
转为M2
6.血红蛋白F(HbF)和铁代谢指标的变化：35例检查了HbF,平均值与中位值均为7.9%，约为正常值的4倍。23例检查了铁代谢指标，铁蛋白均值为258.9 ng/ml，中位值185.0 ng/ml；骨髓铁粒幼细胞阳性率为37.5%，中位值33.0%，其中1例RAS的铁蛋白为300.6 ng/ml，铁粒幼细胞阳性率为89.0%，表明骨髓内铁摄取增高。提示红细胞无效生成和原位溶血，致使铁不能充分利用。
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三、MDS亚型和Mufti积分
根据上述实验室检查结果，38例MDS分为以下4种亚型：RA 22例(58%)， RAS 1例(3%，另有2例RAS入院时已转化为RAEB和RAEB-T)，RAEB 10例(26%)，RAEB-T 5例(13%)。Mufti积分结果：2分组3例(8%)，此组无感染，有2例出血，2例转为白血病；3分组14例(36%)，有4例感染，11例出血；4分组21例(55%)有18例感染，20例出血，7例转为白血病。3组总转白率为24%。
四、治疗与随访结果
治疗的33例中，22例RA分别采用皮质激素或激素加丙酸睾丸酮或干扰素，或单用丙种球蛋白、氨肽素治疗；1例RA用激素治疗；8例 RAEB用小剂量阿糖胞苷和维甲酸交替或单用丙种球蛋白、维甲酸、维胺酸；2例RAEB-T采用高三尖杉酯碱加阿糖胞苷或阿糖胞苷和维甲酸交替治疗。5例放弃治疗。随访结果：存活21例，死亡7例，失访10例。存活时间平均值14.5个月，中位值7.2个月，最长存活时间56.5个月。38例中基本缓解2例(5%)，进步15例(40%)，无效21例(55%)，有环形铁粒幼细胞超过15%的3例治疗均无效。病理检查发现幼稚细胞分布异常(ALIP)3例中有2例治疗无效。核型异常的10例中，治疗进步3例，无效4例，转化为白血病3例。38例中有10例在观察中出现亚型间转化，其中1例RAEB 1个月后转为RAEB-T。5例RAEB及3例RAEB-T在0.5～9个月后转为急性白血病。转为M2型5例，M6型3例。转化的平均时间为5.2个月。1例在RA确诊后6个月转化为ALL，骨髓中原始淋巴细胞为99.5%。细胞组织化学过氧化物酶(POX)(-),PAS(+)。CD3为66.2%,CD7为37.6%,CD8为30.7%,证实为T-细胞表型，经CODP(环磷酰胺、长春新碱、柔红霉素、泼尼松)方案诱导后曾获完全缓解。
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讨 论
一、小儿MDS的特点
MDS是一种以造血干细胞增殖及成熟异常为特征的异质性疾病，又称白血病前期。小儿MDS与成人相比有一定的特殊性。表现在：(1)发病最小5个月，最大13岁。基本正态分布，从8岁至10岁似有一小高峰。病例数约为同期收治白血病(482例)的7.9%。男孩的发病率偏高。(2)本组38例缺乏慢性粒细胞单核细胞白血病(CMML)亚型。这是因为小儿CMML在临床、血液学、细胞和(或)分子遗传学以及预后等方面与慢性髓细胞性白血病(JCML)几乎无法区别。可能将此类病例归入JCML之故。(3)小儿MDS的发病相对较急，亚型间转换较快。有2例RAS病例，入院时病程只有1～2个月，但已转为RAEB和RAEB-T。从RAEB转化为RAEB-T或从RAEB-T转化为急性白血病的间隔也很短。本组出现转化的10例，平均转化时间只有5.2个月。(4)小儿MDS演变为白血病的类型与成人也有差别。成人MDS多转化为髓系白血病；小儿则可转化为ALL[5]。近年来多有儿童急性淋巴细胞白血病前期(Pre-ALL)的报道，表现暂时性骨髓增生低下或骨髓异常的表现，经过一段时间自行缓解，2周～9个月后发展为明显的ALL。
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二、诊断与鉴别诊断
小儿MDS诊断的主要依据是病态造血。即外周血至少有一系血细胞减少和骨髓中至少有一系细胞具有典型的病态造血改变方可诊断。某些不典型病例则须依靠更多的辅助检查方可确诊。其中包括：(1)骨髓病理检查对了解骨髓增生程度以及病态细胞生成，特别是病态巨核，较涂片更易被发现。利用CD41酶标染色可进一步提高病态巨核的阳性率。ALIP的存在说明原始细胞增殖在骨髓内堆积。这种细胞分布错乱的组织结构不仅有诊断价值，而且被认为是一个预后差的独立参数。(2)骨髓干细胞的体外培养可发现MDS病人各系干细胞生长受阻，表现集簇增多，集落减少。(3)染色体核型检查：本组患儿染色体异常检出率为47.6%，核型的变异对MDS的诊断和预后评价有重要意义。(4)本组检查HbF均值为7.89，高于正常的3倍以上，与文献报道一致，提示MDS存在该基因的表达增强。此项检查可作为诊断MDS的辅助指标。
本综合征鉴别诊断的难点是RA亚型与慢性再生障碍性贫血(慢性再障)的区别。二者在症状和血象上有时极其相似，但认真分析仍可识别二者的不同：(1)MDS可有肝脾肿大，而慢性再障则极少见到；(2)本组38例外周血的白细胞和网织红细胞较慢性再障为高，部分病例示一系或二系血细胞减少而非慢性再障的全血减少；(3)MDS骨髓病态造血明显而慢性再障不明显；(4) MDS可有核型异常而慢性再障无此异常；(5) MDS的HbF明显增高而慢性再障增高不明显等。近年日本有关于低增生性MDS的报道，病人初诊为再障而后发展为核型异常的MDS[6]。说明在两者难于鉴别时，应密切观察其发展，注意跟踪临床和实验室指标的变化，以求及早明确诊断。
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三、治疗和转归
本组经治疗的33例中，RA患儿以肾上腺皮质激素和丙酸睾丸素为主，RAEB和RAEB-T患儿以不同药物小剂量化疗为主，总有效率为45%。中位存活期7.2个月，转白率为24%，病死率为25%。因观察时间尚短，确切疗效有待继续追踪观察。
参考文献
1 杨崇礼.骨髓增生异常综合征.见：张之南，主编.血液病诊断及疗效标准.第2板.北京：科学技术出版社，1998.258-267.
2 赵新民，小儿骨髓增生异常综合征(MDS)诊疗建议.中国实用儿科杂志，1995， 10：62-63.
3 Brandwein JM, Horsman DE, Eaves AC. et al.Chidlhood myelodysplasis: suggested classification as myelodysplastic syndrome based on labo- ratory and clinical findings. Amer J Pediatr Hematol/Oncol，1990,12:63-70.
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4 杨崇礼，主编.骨髓增生异常综合征.北京：北京医科大学-中国协和医科大学联合出版社，1993.198-207.
5 Hasls H,Heim S,Schroeder H， et al.Transient pancytopenia preceding acute lymphoblastic leukemia(pre-ALL). leukemia, 1995,9:605-608.
6 Tamai Y,Takami H,Nakahata R,et al.Hamatological characteristics of hypoplastic MDS patients with chrosomal abnormalities,who had been followed for aplastic anemia with normal karyotypes. Rinsho Ketsueki, 1997,38:1243-1248.
(收稿：1998-04-25 修回：1998-08-14), 百拇医药
单位：100045 首都医科大学附属北京儿童医院(耿兰增、赵新民、张永红、李彬)；四川省人民医院(王强)
关键词：儿童；骨髓增生异常综合征
中华儿科杂志990213 【摘要】 目的 探讨骨髓增生异常综合征(MDS)的临床特点、诊断及鉴别诊断。方法 全部患儿均检测常规血液学及骨髓细胞形态学指标，部分患儿行骨髓病理、免疫组化、干细胞培养及染色体核型检查。并以不同方案进行治疗和追踪。以SPSS软件行统计学处理。结果 38例中难治性贫血(RA)占58%，难治性贫血伴环形铁粒幼红细胞(RAS)增多，占3%，难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)占26%,转变中的RAEB(RAEB-T)占13%。骨髓红系增生过旺，全部患儿均有病态造血特征，阳性率为粒系占84.6%，红系占94.7%，巨核系39.5%。骨髓病理用小巨核酶标检测了13例患儿，其中10例有病态巨核细胞(77%)，为多种巨核形态异常；骨髓细胞培养均发现集落减少，集簇增加。染色体畸变率为47.6%。主要表现为染色体数量的增减，随病情进展呈现复杂核型改变。有9例转化为白血病，1例转为急性淋巴细胞白血病(ALL)。结论 小儿MDS具有发病较急、亚型间转换快以及存在ALL前期等特点，诊断上应以明确的病态造血为依据，疑难者应配合辅助检查，注意RA与慢性再生障碍性贫血的鉴别点。
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The clinical study on myelodysplastic syndrome in children GENG Lanzeng*, ZHAO Xinmin, WANG Qiang, et al. * Beijing Children′s Hospital, Capital University of Medical Sciences, Beijing 100045
【Abstract】 Objective To study the clinical characteristics, diagnosis and differential diagnosis of myelodysplastic syndrome (MDS). Methods The routine hematological laboratory tests and morphologic examination of medullary cells were performed in all patients. The pathologic analysis of bone marrow, the immunohistochemistry study, the culture of stem cells and the examination of chromosome karyotype were performed in part of patients. All patients were treated with different therapies and followed up. All statistical tests were done with software of SPSS 4.0. Results In 38 patients there were 58% of RA, 3% of RAS, 26% of RAEB and 13% of RAEB-T, respectively. Erythrocyte series proliferated extremely and pathosis hemogenesis existed in bone marrow in all cases. The positive rates of pathosis hemogenesis in granulocyte series, erythrocyte series and megakaryocyte series were 84.6%, 94.7%, and 39.5%, respectively. Multiple morphologic abnormalities in megakaryocyte series were found by pathology analysis of bone marrow. The enzyme label in small megakaryocyte is helpful for detecting pathologic megakaryocyte series. The culture of medullary cells showed that colonies decreased and clusters increased. The aberration rate of chromosome was 47.6%, which presented as the abnormal numbers of chromosomes and the appearance of the complex karyotype with the disease progress. There were 9 cases transformed to leukemia and 1 to acute lymphoblastic leukemia. Conclusion This study suggests MDS in children characterized by acute onset, fast transformation between subtypes and existence of acute lymphoblastic leukemia prophase. MDS might be diagnosed according to the pathosis hemogenesis. The difficult cases of MDS will be diagnosed using other laboratory examinations. The differences between RA and chronic aplastic anemia should be paid by attention to.
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【Key words】 Child Myelodysplastic syndrome
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一种获得性干细胞疾病。其特点为外周血中至少一系血细胞减少，其骨髓增生活跃并有至少一系血细胞病态造血。本病在小儿并非十分少见。其临床表现、血液学异常及转归与成人不尽相同。为探讨小儿MDS的特点，现对我院近10年收治的38例典型MDS患儿进行回顾性分析，报告如下。
对象和方法
一、病例选择
入选病例均符合全国学术会议所订的诊断及分型标准[1]。
二、方法
患儿入院后均进行血常规、骨髓象及细胞形态学检查，部分患儿做了骨髓活检。骨髓涂片以APAAP法做CD41免疫组化染色(小巨核酶标)，骨髓细胞遗传学检查以48小时培养法和G显带核型分析及琼脂体外半固体培养。根据确诊时骨髓中原始细胞计数、外周血中性粒细胞计数、血红蛋白和血小板计数进行Mufti积分作为判断预后的参考指标[2]。确诊后用不同方案进行治疗，疗效的判定依照文献[3，4]的标准。以SPSS微机软件进行统计学处理。
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一、临床资料
38例MDS患儿，男24例，女14例，男：女=1.71∶1。最小发病年龄5个月，最大13岁，中位年龄8岁。从发病至入院的中位时间为4.5个月，最短0.5个月，最长66个月。临床表现为发热15例(40%)，乏力16例(42%)，肝肿大14例(37%)，肋缘下1.5～11cm；脾肿大6例(16%)，肋缘下1～12 cm。病程中出现结核感染2例(5%)。
二、实验室检查结果
1.血象：38例中极重度贫血者2例(5%)，重度11例(29%)，中度16例(42%)，轻度7例(18%)。血红蛋白均值73 g/L；白细胞均值7.9×109/L，中位值4.5×109/L，最低1.2×109/L，最高93×109/L(其中白细胞减低者26例，占69%，正常10例，占26%，增高2例，占5%)；中性粒细胞均值27.9%；淋巴细胞均值63.0%；单核细胞均值4.9%；血小板均值44.8×109/L，最低10.0×109/L，最高190.0×109/L(其中低于正常者35例，占92%，正常者3例，占8%)；网织红细胞受检者26例，均值2.9%，最低0.10%，最高10.0%(其中减低者3例，占12%，正常10例，占38%，增高13例，占50%)。
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2.骨髓形态学：增生明显活跃5例(13%)，增生活跃31例(82%)，增生减低2例(5%)。粒∶红=1.88∶1，最小0.24∶1，最大19.00∶1。表明骨髓原位溶血显著。全部患儿均有病态造血特征，粒系病态造血32例(84%)，红系病态造血36例(95%)，巨核系病态造血15例(40%)。其中骨髓有一系病态造血5例(13%)，有二系病态造血21例(55%)，有三系病态造血12例(32%)。胞浆有空泡者25例(66%)，有网状纤维者23例(60%)。
3.骨髓造血祖细胞培养：29例做了粒系祖细胞(CFU-C)检测，均发现集落减少和集簇增加。集簇每孔均值为113.94个/(2×105)细胞，中位值56.00。细胞集落均值为44.79，中位值为8.00。集落∶集簇=0.39∶1，明显低于正常。CFU-C的生长情况与外周血白细胞未发现有相关关系。经方差分析发现，RAEB亚型的CFU-C集簇较RA和RAEB-T明显增多(P值均<0.05)。而CFU-C集落在各亚型间未发现有显著性差异。20例检测了晚期红系祖细胞和早期红系祖细胞(CFU-E和BFU-E)，CFU-E均值376.75，中位值334.00，最低值48.00，其中低于正常值12例(60%)。BFU-E均值32.39，中位值25.75，最低值4.00，其中低于正常值6例(35%)。提示红系祖细胞生长亦减少。CFU-E和BFU-E与外周血红细胞的相关分析表明两者亦无相关关系。
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4.骨髓病理改变：17例受检者有6例增生亢进(35%)，6例增生低下(35%)和5例增生极度低下(29%)，此与骨髓涂片结果不尽一致。3例检出幼稚前体细胞异位(ALIP)。13例检查了小巨核酶标，有10例发现病态巨核细胞(77%)，主要表现为多种巨核细胞形态异常。有4例常规形态学未发现巨核细胞异常，但酶标阳性，提示小巨核酶标检测有助于发现病态巨核细胞。
5.染色体核型改变：在21例受检者中有10例出现核型畸变，占受检者的48%(表1)。RA 12例，阳性4例，RAS 1例为阳性，RAEB 5例中阳性3例，RAEB-T 3例中阳性2例。提示有随病情的演进核型畸变阳性率增高的趋势。在10例的异常核型中，畸变主要累及C、E、G染色体组，以染色体数量异常为主，表现缺失8例(分别为1例-7，-8，-17，-18和-22)；48，XY 1例(为+8，+21)；t(7,X)(q+p-)易位1例。10例中有3例RAEB核型异常，表现出复杂的染色体畸变。1例-17合并有i(17q),1例为48，XY,+8,+21/46，XY,亚二倍体8/30，1例为t(7,X)(q+p-)合并有超二倍体1/20，亚二倍体13/20。
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表1 10例患儿核型畸变与亚型的关系 病例序号
MDS亚型
染色体核型
转归
12
RAS
45，XY,-17
无效
13
RA
45，XX,-7
进步
16
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RA
46，XX,-17,染色单体畸变偏高(占4/30)
进步
19
RA
45，XX,-8
无效
24
RAEB
48，XY,+8,+21/46XY,亚二倍体8/30
无效
31
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RAEB-t
46，XY/45，XY,-18
转为M6
32
RAEB-t
46，XX/45，XX,-8(亚二倍体占6/30)
转为M2
33
RAEB
46，XX,t(7;X)超二倍体1/20
无效
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亚二倍体13/20
34
RA
45，XY,-22
进步
35
RAEB
46，XX,-17，i(17q),偶见多倍体
转为M2
6.血红蛋白F(HbF)和铁代谢指标的变化：35例检查了HbF,平均值与中位值均为7.9%，约为正常值的4倍。23例检查了铁代谢指标，铁蛋白均值为258.9 ng/ml，中位值185.0 ng/ml；骨髓铁粒幼细胞阳性率为37.5%，中位值33.0%，其中1例RAS的铁蛋白为300.6 ng/ml，铁粒幼细胞阳性率为89.0%，表明骨髓内铁摄取增高。提示红细胞无效生成和原位溶血，致使铁不能充分利用。
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三、MDS亚型和Mufti积分
根据上述实验室检查结果，38例MDS分为以下4种亚型：RA 22例(58%)， RAS 1例(3%，另有2例RAS入院时已转化为RAEB和RAEB-T)，RAEB 10例(26%)，RAEB-T 5例(13%)。Mufti积分结果：2分组3例(8%)，此组无感染，有2例出血，2例转为白血病；3分组14例(36%)，有4例感染，11例出血；4分组21例(55%)有18例感染，20例出血，7例转为白血病。3组总转白率为24%。
四、治疗与随访结果
治疗的33例中，22例RA分别采用皮质激素或激素加丙酸睾丸酮或干扰素，或单用丙种球蛋白、氨肽素治疗；1例RA用激素治疗；8例 RAEB用小剂量阿糖胞苷和维甲酸交替或单用丙种球蛋白、维甲酸、维胺酸；2例RAEB-T采用高三尖杉酯碱加阿糖胞苷或阿糖胞苷和维甲酸交替治疗。5例放弃治疗。随访结果：存活21例，死亡7例，失访10例。存活时间平均值14.5个月，中位值7.2个月，最长存活时间56.5个月。38例中基本缓解2例(5%)，进步15例(40%)，无效21例(55%)，有环形铁粒幼细胞超过15%的3例治疗均无效。病理检查发现幼稚细胞分布异常(ALIP)3例中有2例治疗无效。核型异常的10例中，治疗进步3例，无效4例，转化为白血病3例。38例中有10例在观察中出现亚型间转化，其中1例RAEB 1个月后转为RAEB-T。5例RAEB及3例RAEB-T在0.5～9个月后转为急性白血病。转为M2型5例，M6型3例。转化的平均时间为5.2个月。1例在RA确诊后6个月转化为ALL，骨髓中原始淋巴细胞为99.5%。细胞组织化学过氧化物酶(POX)(-),PAS(+)。CD3为66.2%,CD7为37.6%,CD8为30.7%,证实为T-细胞表型，经CODP(环磷酰胺、长春新碱、柔红霉素、泼尼松)方案诱导后曾获完全缓解。
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讨 论
一、小儿MDS的特点
MDS是一种以造血干细胞增殖及成熟异常为特征的异质性疾病，又称白血病前期。小儿MDS与成人相比有一定的特殊性。表现在：(1)发病最小5个月，最大13岁。基本正态分布，从8岁至10岁似有一小高峰。病例数约为同期收治白血病(482例)的7.9%。男孩的发病率偏高。(2)本组38例缺乏慢性粒细胞单核细胞白血病(CMML)亚型。这是因为小儿CMML在临床、血液学、细胞和(或)分子遗传学以及预后等方面与慢性髓细胞性白血病(JCML)几乎无法区别。可能将此类病例归入JCML之故。(3)小儿MDS的发病相对较急，亚型间转换较快。有2例RAS病例，入院时病程只有1～2个月，但已转为RAEB和RAEB-T。从RAEB转化为RAEB-T或从RAEB-T转化为急性白血病的间隔也很短。本组出现转化的10例，平均转化时间只有5.2个月。(4)小儿MDS演变为白血病的类型与成人也有差别。成人MDS多转化为髓系白血病；小儿则可转化为ALL[5]。近年来多有儿童急性淋巴细胞白血病前期(Pre-ALL)的报道，表现暂时性骨髓增生低下或骨髓异常的表现，经过一段时间自行缓解，2周～9个月后发展为明显的ALL。
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二、诊断与鉴别诊断
小儿MDS诊断的主要依据是病态造血。即外周血至少有一系血细胞减少和骨髓中至少有一系细胞具有典型的病态造血改变方可诊断。某些不典型病例则须依靠更多的辅助检查方可确诊。其中包括：(1)骨髓病理检查对了解骨髓增生程度以及病态细胞生成，特别是病态巨核，较涂片更易被发现。利用CD41酶标染色可进一步提高病态巨核的阳性率。ALIP的存在说明原始细胞增殖在骨髓内堆积。这种细胞分布错乱的组织结构不仅有诊断价值，而且被认为是一个预后差的独立参数。(2)骨髓干细胞的体外培养可发现MDS病人各系干细胞生长受阻，表现集簇增多，集落减少。(3)染色体核型检查：本组患儿染色体异常检出率为47.6%，核型的变异对MDS的诊断和预后评价有重要意义。(4)本组检查HbF均值为7.89，高于正常的3倍以上，与文献报道一致，提示MDS存在该基因的表达增强。此项检查可作为诊断MDS的辅助指标。
本综合征鉴别诊断的难点是RA亚型与慢性再生障碍性贫血(慢性再障)的区别。二者在症状和血象上有时极其相似，但认真分析仍可识别二者的不同：(1)MDS可有肝脾肿大，而慢性再障则极少见到；(2)本组38例外周血的白细胞和网织红细胞较慢性再障为高，部分病例示一系或二系血细胞减少而非慢性再障的全血减少；(3)MDS骨髓病态造血明显而慢性再障不明显；(4) MDS可有核型异常而慢性再障无此异常；(5) MDS的HbF明显增高而慢性再障增高不明显等。近年日本有关于低增生性MDS的报道，病人初诊为再障而后发展为核型异常的MDS[6]。说明在两者难于鉴别时，应密切观察其发展，注意跟踪临床和实验室指标的变化，以求及早明确诊断。
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三、治疗和转归
本组经治疗的33例中，RA患儿以肾上腺皮质激素和丙酸睾丸素为主，RAEB和RAEB-T患儿以不同药物小剂量化疗为主，总有效率为45%。中位存活期7.2个月，转白率为24%，病死率为25%。因观察时间尚短，确切疗效有待继续追踪观察。
参考文献
1 杨崇礼.骨髓增生异常综合征.见：张之南，主编.血液病诊断及疗效标准.第2板.北京：科学技术出版社，1998.258-267.
2 赵新民，小儿骨髓增生异常综合征(MDS)诊疗建议.中国实用儿科杂志，1995， 10：62-63.
3 Brandwein JM, Horsman DE, Eaves AC. et al.Chidlhood myelodysplasis: suggested classification as myelodysplastic syndrome based on labo- ratory and clinical findings. Amer J Pediatr Hematol/Oncol，1990,12:63-70.
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4 杨崇礼，主编.骨髓增生异常综合征.北京：北京医科大学-中国协和医科大学联合出版社，1993.198-207.
5 Hasls H,Heim S,Schroeder H， et al.Transient pancytopenia preceding acute lymphoblastic leukemia(pre-ALL). leukemia, 1995,9:605-608.
6 Tamai Y,Takami H,Nakahata R,et al.Hamatological characteristics of hypoplastic MDS patients with chrosomal abnormalities,who had been followed for aplastic anemia with normal karyotypes. Rinsho Ketsueki, 1997,38:1243-1248.
(收稿：1998-04-25 修回：1998-08-14), 百拇医药