内皮素和一氧化氮与新生儿缺氧缺血性脑病的研究
作者：张姿英 钱燕 林振浪 温怀凯
单位：325027 温州医学院附属育英儿童医院
关键词：婴儿，新生；脑缺氧；脑缺血；内皮缩血管肽类；一氧化氮
中华儿科杂志990615 【摘要】 目的 探讨血浆与脑脊液(CSF)中内皮素(ET)、一氧化氮(NO)在新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)中的作用及其相互关系。方法 对35例HIE患儿(轻度10例，中度13例，重度12例)分别采用放射免疫法测定血浆和CSF中ET-1，硝酸根还原酶法测定血浆和CSF中NO-2/NO-3值代表NO水平，并观察其急性期、恢复期的动态变化。设15例作为对照组。结果 急性期HIE患儿血浆和CSF中ET-1水平中、重度组明显高于对照组，尤以重度组升高显著，轻度组与对照组差异无显著意义；恢复期轻、中度组ET-1水平降至正常，但重度组仍维持在较高水平，与对照组比较，差异有显著意义。急性期HIE患儿血浆和CSF中NO水平除轻度组外，中、重度组明显高于对照组，重度组又明显高于轻度组；恢复期轻、中、重度组血浆和CSF中NO水平均降至正常，与对照组比较，差异无显著意义。结论 HIE患儿脑损伤与ET-1、NO过量合成、功能失衡有关，血浆与CSF中ET-1持续不降者提示病情严重，预后不良。
, http://www.100md.com
The study of endothelin and nitric oxide levels in plasma and cerebrospinal fluid of newborn infants with hypoxic ischemic encephalopathy ZHANG Ziying, QIAN Yan, LIN Zhenlang, et al. Affiliated Children′s hospital, Wenzhou Medical College, Wenzhou 325027
【Abstract】 Objective To study the relationship and the effects of endothelin-1 (ET-1) and nitric oxide (NO) in plasma and cerebrospinal fluid (CSF) on hypoxic ischemic encephalopathy (HIE).Methods In 35 newborn infants with HIE (10 cases of mild, 13 cases of moderate and 12 cases of severe status), ET-1 levels in plasma and CSF were measured by radio immunoassay both in acute and recovery phases; NO2/NO3 level of plasma and CSF were measured with nitrate reductase.Results In acute phase, the ET-1 levels of plasma and CSF in infants with moderate and severe HIE were much higher than those in controls, especially the severe cases. There was no significant difference of ET-1 levels between the mild HIE and the control infants. However, in recovery phase, the ET-1 in severe HIE infants kept at the high level. In acute phase the NO levels in plasma and CSF of the moderate and severe HIE infants were much higher than those of the controls. The NO levels of the severe HIE infants were obviously higher than those of the mild ones. In recovery phase, the NO levels in all three groups of the HIE infants decreased to the normal levels, which were no significant differences in compared with the control.Conclusion The brain damage of the HIE infants might relate to the over expression of ET-1 and NO.The persistent increase of ET-1 in plasma and CSF might be an indicator of a serious illness and a poor prognosis.
, 百拇医药
【Key words】 Infant, newborn Cerebral anoxia Cerebral ischemia Endothelins Nitric oxide
新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)脑损伤的发病机制迄今尚未完全阐明，大量动物实验证明HIE脑损伤的发生与内皮素(ET)，一氧化氮(NO)过量生成有关[1，2]。为探讨新生儿HIE时血浆ET-1和NO的动态变化，以及与脑脊液(CSF)中ET-1和NO的相互关系，检测了35例HIE患儿急性期和恢复期血浆与CSF中ET-1、NO的含量，以阐明ET和NO在新生儿HIE发病中的作用及其与脑损伤程度的关系，现将报道如下。
对象和方法
一、对象
HIE组：35例，其中男23例，女12例；轻度组10例，中度组13例，重度组12例，均为1997年2月～1998年4月在本院新生儿科住院病例，符合1996年杭州会议制定的HIE诊断依据和分度标准[3]。对照组：15例，入院时因鉴别诊断而需腰穿的新生儿，其中男10例，女5例。两组胎龄均为37～42周，出生体重2 500～4 000g，无窒息缺氧史。分别于急性期(3天内)、恢复期(出生后第10天)采股静脉血4 ml，其中2 ml加依地酸钠(EDTA)抗凝，低温离心分离血浆，-20℃保存；CSF为急性期、恢复期腰穿留取，血污染标本被剔除。
, 百拇医药
二、方法
ET-1测定：采用放射免疫法直接测定，药盒由北京东亚免疫技术研究所提供。
NO测定：采用硝酸根还原酶法[4]，通过检测NO-2/NO-3值代表NO水平。严格按说明书由专人操作。
三、统计学处理
观察数据取均值±标准差(
±s)，组间比较用F检验，病期比较用配对t检验。
结 果
一、HIE各组间血浆与CSF中ET-1水平的变化(表1)
, 百拇医药
表1 对照组与HIE组急性期和恢复期血浆、CSF中ET-1水平(±s,ng/L) 组别
例
数
血浆ET-1
病期比较
CSF ET-1
病期比较
急性期
恢复期
t值
P值
, 百拇医药
急性期
恢复期
t值
P值
对照组
15
55.1±6
53.2±5.3
0.92
>0.05
15.5±4
12.7±2.4
2.27
, 百拇医药
<0.05
HIE组
轻度
10
58.0±7*△
54.0±5.6*△
1.79
>0.05
18.8±3*△
13.0±1.6*△
5.40
, 百拇医药 <0.01
中度
13
77.8±8*△
54.0±5.8*△
8.71
<0.01
30.5±4*△
15.5±3.2*△
12.29
<0.01
重度
, 百拇医药
12
134.0±15*
95.0±1.6*
8.36
<0.01
57.4±5*
38.1±6.4*
7.94
<0.01
组间比较F值
184.01
, http://www.100md.com
151.08
134.97
123.39
注：与对照组比较*P<0.01，与重度组比较△P<0.01
急性期各组HIE患儿血浆与CSF中ET-1水平中、重度组高于对照组，尤以重度组升高明显，轻度组与对照组差异无显著意义。恢复期轻、中度组血浆和CSF中ET-1水平都随着疾病的恢复降至正常水平；但重度组无论血浆还是CSF中ET-1仍持续在较高水平，与对照组比较差异有非常显著意义。12例重度HIE中有8例神经系统症状未能完全消失，处于意识迟钝、松软、吸乳差、肌张力低、拥抱反射减弱或消失。生后第4周经头颅CT复查10例，其中5例显示大片低密度影，3例伴脑室扩张、沟回变深，1例囊腔空洞。
二、HIE各组血浆与CSF中NO水平变化(表2)
, http://www.100md.com
表2 对照组与HIE组急性期、恢复期血浆、CSF中NO水平(±s,μmol/L) 组别
例
数
血浆NO
病期比较
CSF NO
病期比较
急性期
恢复期
t值
P值
, 百拇医药
急性期
恢复期
t值
P值
对照组
15
62.1±7
56±5
2.87
<0.05
18.2±2.3
15.0±2.1
4.50
, 百拇医药
<0.01
HIE组
轻度
10
64±9*△
56±5*△
2.49
<0.05
20.0±2.1*△
15.9±1.7*△
4.79
<0.01
, 百拇医药
中度
13
84±9*△
57±8*△
8.70
<0.001
32.2±2.2*△
16.4±1.3*△
22.58
<0.001
重度
12
, http://www.100md.com
116±12*
58±6*
14.96
<0.001
68.3±5.6*
16.7±1.2*
66.15
<0.001
组间比较F值
92.03
0.67
, 百拇医药
462.30
2.81
注：*、△的说明同表1
急性期各组HIE患儿血浆与CSF中NO水平除轻度组外，中、重度组均明显高于对照组，重度组明显高于轻度组。恢复期轻、中、重度组血浆与CSF中NO水平均下降，接近正常水平，与对照组比较差异无显著意义。
讨 论
ET不仅存在于中枢神经系统(CNS)的血管内皮细胞中，也广泛分布于神经细胞内。人脑的多种功能区，特别是下丘脑都有其基因表达[5]。ET通常以极低的生理浓度存在于体内，缺氧可引起ET基因表达和释放增加。脑缺血急性期血浆ET水平增高，且与缺血脑组织中的变化相一致[1]。本研究结果支持这一论点。进一步分析发现, CSF中ET/血浆中ET比值亦随病情加重而升高，提示脑缺血后CNS自身合成和释放ET增多，直接参与了脑血管功能的紊乱及缺血性神经元的损伤[1，6]。ET是迄今发现作用最强的缩血管物质，局部ET浓度的升高可使缺血区及周围正常区侧支血管产生强烈而持久的收缩，从而加重缺血性组织损伤，互为因果，形成恶性循环。ET还可通过直接损伤神经元及胶质细胞参与脑梗死的形成和发展[7]。本研究还显示, HIE恢复期患儿血浆、CSF中ET-1水平下降的幅度与预后有关:持续不降者预后不良。因此，动态检测HIE急性期及恢复期血、CSF中ET-1水平有利于判断病情、估计预后。
, 百拇医药
NO是CNS中的一种重要神经介质，具有调节脑血管张力，参与细胞信息传递等作用，同时也具有神经毒性作用。NO的这种双重效应究竟何者为主，主要取决于NO合酶(NOS)的类型、产生NO的时程以及NO含量的多少。NO是由L-精氨酸在NOS的作用下生成的。NOS分结构型(cNOS)和诱生型(iNOS)两种。iNOS的表达和其产生的NO与神经细胞损伤有关。本研究提示HIE中、重度急性期血浆与CSF中NO均明显高于对照组(P均<0.01)，重度组升高尤为显著，CSF中NO含量的增高幅度重度组是轻度组的3倍多。发病后第10天(即恢复期)，随NOS活性下降，血浆和CSF中NO水平亦下降。血浆和CSF中NO水平的变化具有高度的一致性，可用于估计HIE脑损伤的严重程度。增高的NO可扩张脑血管，增加脑血流，拮抗血小板凝聚，从而对脑起保护作用。但随着脑缺血-再灌注的进展，可致继发性脑损伤，诱导各种炎性细胞浸润，包括胶质细胞、中性粒细胞和巨噬细胞，成为缺血中和缺血后神经元迟发性损害的主要因素[8]。因而，在脑缺氧缺血过程中，对NOS调控的研究和应用选择性NOS抑制剂显得十分重要。多数学者认为，ET和NO是一对相互关联、互相制约的因子。ET可通过激惹NO的释放而间接发挥神经毒性损害作用[9]。反过来，循环血及CNS中过量释放的ET、NO又可恶化业已存在的神经细胞损害，造成一个连续的、相互加重的恶性循环，导致更为严重的脑损伤。如能及早干预、合理治疗，阻断ET、NO过量释放所致的神经毒性作用，可望减轻神经细胞损伤，避免神经细胞死亡，从而避免后遗症的发生。因此，探索和寻求理想的ET受体拮抗剂、NOS抑制剂，是防治HIE又一新的途径。
, 百拇医药
本研究由浙江省教委科研基金资助(基金编号：961152)
参考文献
1 Bian LG, Zhang TX, Zhao WG, et al. Increased endothelin -1 in the rabbit model of middle cerebral artery occlusion. Neurosci Lett, 1994, 174:47-50.
2 Niwa K, Lindauer U, Villringer A. Blockade of nitric oxide synthesis in rats strongly attenutes the CBF response to extracellular acidosis.J Cereb Blood Flow Metab, 1993, 13:535-539.
, 百拇医药
3 韩玉昆，整理.新生儿缺氧缺血性脑病诊断依据和临床分度.中华儿科杂志，1997, 35:99-100.
4 Gillian MB, Sherman MP, Griscavage JM, et al.A spectropho-tomen assay for nitrate using NADPH oxidation by asper-gillus nitrale reductase.Anal Biochem, 1993, 212:359-365.
5 董宗祈.内皮素的研究进展.中国实用儿科杂志，1998, 13: 237 -238.
6 Barone FC, Globus MY, Price WJ, et al. Endothelin levels increase in rat focal and global ischemia. J Cereb Blood Flow Metab，1994, 14:337-342.
, 百拇医药
7 李胜，雷征霖.内皮素与缺血性脑血管病关系的研究进展.国外医学脑血管疾病分册，1998, 6:131-133.
8 Faraci FM，Brian JE. Nitric oxide and the cerebral circulation.Stroke, 1994, 25:692-703.
9 Yamashita K, Kataoka Y, Yamashita YS, et al.Glial endothelin / nitric oxide system participates in hippocampus CA1 neuronal death of SHRSP following transient forebrain ischemia.Clin EXP Pharmacol Physiol, 1995, 22:277-278.
(收稿：1998-10-30 修回：1999-02-08), 百拇医药
单位：325027 温州医学院附属育英儿童医院
关键词：婴儿，新生；脑缺氧；脑缺血；内皮缩血管肽类；一氧化氮
中华儿科杂志990615 【摘要】 目的 探讨血浆与脑脊液(CSF)中内皮素(ET)、一氧化氮(NO)在新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)中的作用及其相互关系。方法 对35例HIE患儿(轻度10例，中度13例，重度12例)分别采用放射免疫法测定血浆和CSF中ET-1，硝酸根还原酶法测定血浆和CSF中NO-2/NO-3值代表NO水平，并观察其急性期、恢复期的动态变化。设15例作为对照组。结果 急性期HIE患儿血浆和CSF中ET-1水平中、重度组明显高于对照组，尤以重度组升高显著，轻度组与对照组差异无显著意义；恢复期轻、中度组ET-1水平降至正常，但重度组仍维持在较高水平，与对照组比较，差异有显著意义。急性期HIE患儿血浆和CSF中NO水平除轻度组外，中、重度组明显高于对照组，重度组又明显高于轻度组；恢复期轻、中、重度组血浆和CSF中NO水平均降至正常，与对照组比较，差异无显著意义。结论 HIE患儿脑损伤与ET-1、NO过量合成、功能失衡有关，血浆与CSF中ET-1持续不降者提示病情严重，预后不良。
, http://www.100md.com
The study of endothelin and nitric oxide levels in plasma and cerebrospinal fluid of newborn infants with hypoxic ischemic encephalopathy ZHANG Ziying, QIAN Yan, LIN Zhenlang, et al. Affiliated Children′s hospital, Wenzhou Medical College, Wenzhou 325027
【Abstract】 Objective To study the relationship and the effects of endothelin-1 (ET-1) and nitric oxide (NO) in plasma and cerebrospinal fluid (CSF) on hypoxic ischemic encephalopathy (HIE).Methods In 35 newborn infants with HIE (10 cases of mild, 13 cases of moderate and 12 cases of severe status), ET-1 levels in plasma and CSF were measured by radio immunoassay both in acute and recovery phases; NO2/NO3 level of plasma and CSF were measured with nitrate reductase.Results In acute phase, the ET-1 levels of plasma and CSF in infants with moderate and severe HIE were much higher than those in controls, especially the severe cases. There was no significant difference of ET-1 levels between the mild HIE and the control infants. However, in recovery phase, the ET-1 in severe HIE infants kept at the high level. In acute phase the NO levels in plasma and CSF of the moderate and severe HIE infants were much higher than those of the controls. The NO levels of the severe HIE infants were obviously higher than those of the mild ones. In recovery phase, the NO levels in all three groups of the HIE infants decreased to the normal levels, which were no significant differences in compared with the control.Conclusion The brain damage of the HIE infants might relate to the over expression of ET-1 and NO.The persistent increase of ET-1 in plasma and CSF might be an indicator of a serious illness and a poor prognosis.
, 百拇医药
【Key words】 Infant, newborn Cerebral anoxia Cerebral ischemia Endothelins Nitric oxide
新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)脑损伤的发病机制迄今尚未完全阐明，大量动物实验证明HIE脑损伤的发生与内皮素(ET)，一氧化氮(NO)过量生成有关[1，2]。为探讨新生儿HIE时血浆ET-1和NO的动态变化，以及与脑脊液(CSF)中ET-1和NO的相互关系，检测了35例HIE患儿急性期和恢复期血浆与CSF中ET-1、NO的含量，以阐明ET和NO在新生儿HIE发病中的作用及其与脑损伤程度的关系，现将报道如下。
对象和方法
一、对象
HIE组：35例，其中男23例，女12例；轻度组10例，中度组13例，重度组12例，均为1997年2月～1998年4月在本院新生儿科住院病例，符合1996年杭州会议制定的HIE诊断依据和分度标准[3]。对照组：15例，入院时因鉴别诊断而需腰穿的新生儿，其中男10例，女5例。两组胎龄均为37～42周，出生体重2 500～4 000g，无窒息缺氧史。分别于急性期(3天内)、恢复期(出生后第10天)采股静脉血4 ml，其中2 ml加依地酸钠(EDTA)抗凝，低温离心分离血浆，-20℃保存；CSF为急性期、恢复期腰穿留取，血污染标本被剔除。
, 百拇医药
二、方法
ET-1测定：采用放射免疫法直接测定，药盒由北京东亚免疫技术研究所提供。
NO测定：采用硝酸根还原酶法[4]，通过检测NO-2/NO-3值代表NO水平。严格按说明书由专人操作。
三、统计学处理
观察数据取均值±标准差(
±s)，组间比较用F检验，病期比较用配对t检验。结 果
一、HIE各组间血浆与CSF中ET-1水平的变化(表1)
, 百拇医药
表1 对照组与HIE组急性期和恢复期血浆、CSF中ET-1水平(
±s,ng/L) 组别例
数
血浆ET-1
病期比较
CSF ET-1
病期比较
急性期
恢复期
t值
P值
, 百拇医药
急性期
恢复期
t值
P值
对照组
15
55.1±6
53.2±5.3
0.92
>0.05
15.5±4
12.7±2.4
2.27
, 百拇医药
<0.05
HIE组
轻度
10
58.0±7*△
54.0±5.6*△
1.79
>0.05
18.8±3*△
13.0±1.6*△
5.40
, 百拇医药 <0.01
中度
13
77.8±8*△
54.0±5.8*△
8.71
<0.01
30.5±4*△
15.5±3.2*△
12.29
<0.01
重度
, 百拇医药
12
134.0±15*
95.0±1.6*
8.36
<0.01
57.4±5*
38.1±6.4*
7.94
<0.01
组间比较F值
184.01
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151.08
134.97
123.39
注：与对照组比较*P<0.01，与重度组比较△P<0.01
急性期各组HIE患儿血浆与CSF中ET-1水平中、重度组高于对照组，尤以重度组升高明显，轻度组与对照组差异无显著意义。恢复期轻、中度组血浆和CSF中ET-1水平都随着疾病的恢复降至正常水平；但重度组无论血浆还是CSF中ET-1仍持续在较高水平，与对照组比较差异有非常显著意义。12例重度HIE中有8例神经系统症状未能完全消失，处于意识迟钝、松软、吸乳差、肌张力低、拥抱反射减弱或消失。生后第4周经头颅CT复查10例，其中5例显示大片低密度影，3例伴脑室扩张、沟回变深，1例囊腔空洞。
二、HIE各组血浆与CSF中NO水平变化(表2)
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表2 对照组与HIE组急性期、恢复期血浆、CSF中NO水平(
±s,μmol/L) 组别例
数
血浆NO
病期比较
CSF NO
病期比较
急性期
恢复期
t值
P值
, 百拇医药
急性期
恢复期
t值
P值
对照组
15
62.1±7
56±5
2.87
<0.05
18.2±2.3
15.0±2.1
4.50
, 百拇医药
<0.01
HIE组
轻度
10
64±9*△
56±5*△
2.49
<0.05
20.0±2.1*△
15.9±1.7*△
4.79
<0.01
, 百拇医药
中度
13
84±9*△
57±8*△
8.70
<0.001
32.2±2.2*△
16.4±1.3*△
22.58
<0.001
重度
12
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116±12*
58±6*
14.96
<0.001
68.3±5.6*
16.7±1.2*
66.15
<0.001
组间比较F值
92.03
0.67
, 百拇医药
462.30
2.81
注：*、△的说明同表1
急性期各组HIE患儿血浆与CSF中NO水平除轻度组外，中、重度组均明显高于对照组，重度组明显高于轻度组。恢复期轻、中、重度组血浆与CSF中NO水平均下降，接近正常水平，与对照组比较差异无显著意义。
讨 论
ET不仅存在于中枢神经系统(CNS)的血管内皮细胞中，也广泛分布于神经细胞内。人脑的多种功能区，特别是下丘脑都有其基因表达[5]。ET通常以极低的生理浓度存在于体内，缺氧可引起ET基因表达和释放增加。脑缺血急性期血浆ET水平增高，且与缺血脑组织中的变化相一致[1]。本研究结果支持这一论点。进一步分析发现, CSF中ET/血浆中ET比值亦随病情加重而升高，提示脑缺血后CNS自身合成和释放ET增多，直接参与了脑血管功能的紊乱及缺血性神经元的损伤[1，6]。ET是迄今发现作用最强的缩血管物质，局部ET浓度的升高可使缺血区及周围正常区侧支血管产生强烈而持久的收缩，从而加重缺血性组织损伤，互为因果，形成恶性循环。ET还可通过直接损伤神经元及胶质细胞参与脑梗死的形成和发展[7]。本研究还显示, HIE恢复期患儿血浆、CSF中ET-1水平下降的幅度与预后有关:持续不降者预后不良。因此，动态检测HIE急性期及恢复期血、CSF中ET-1水平有利于判断病情、估计预后。
, 百拇医药
NO是CNS中的一种重要神经介质，具有调节脑血管张力，参与细胞信息传递等作用，同时也具有神经毒性作用。NO的这种双重效应究竟何者为主，主要取决于NO合酶(NOS)的类型、产生NO的时程以及NO含量的多少。NO是由L-精氨酸在NOS的作用下生成的。NOS分结构型(cNOS)和诱生型(iNOS)两种。iNOS的表达和其产生的NO与神经细胞损伤有关。本研究提示HIE中、重度急性期血浆与CSF中NO均明显高于对照组(P均<0.01)，重度组升高尤为显著，CSF中NO含量的增高幅度重度组是轻度组的3倍多。发病后第10天(即恢复期)，随NOS活性下降，血浆和CSF中NO水平亦下降。血浆和CSF中NO水平的变化具有高度的一致性，可用于估计HIE脑损伤的严重程度。增高的NO可扩张脑血管，增加脑血流，拮抗血小板凝聚，从而对脑起保护作用。但随着脑缺血-再灌注的进展，可致继发性脑损伤，诱导各种炎性细胞浸润，包括胶质细胞、中性粒细胞和巨噬细胞，成为缺血中和缺血后神经元迟发性损害的主要因素[8]。因而，在脑缺氧缺血过程中，对NOS调控的研究和应用选择性NOS抑制剂显得十分重要。多数学者认为，ET和NO是一对相互关联、互相制约的因子。ET可通过激惹NO的释放而间接发挥神经毒性损害作用[9]。反过来，循环血及CNS中过量释放的ET、NO又可恶化业已存在的神经细胞损害，造成一个连续的、相互加重的恶性循环，导致更为严重的脑损伤。如能及早干预、合理治疗，阻断ET、NO过量释放所致的神经毒性作用，可望减轻神经细胞损伤，避免神经细胞死亡，从而避免后遗症的发生。因此，探索和寻求理想的ET受体拮抗剂、NOS抑制剂，是防治HIE又一新的途径。
, 百拇医药
本研究由浙江省教委科研基金资助(基金编号：961152)
参考文献
1 Bian LG, Zhang TX, Zhao WG, et al. Increased endothelin -1 in the rabbit model of middle cerebral artery occlusion. Neurosci Lett, 1994, 174:47-50.
2 Niwa K, Lindauer U, Villringer A. Blockade of nitric oxide synthesis in rats strongly attenutes the CBF response to extracellular acidosis.J Cereb Blood Flow Metab, 1993, 13:535-539.
, 百拇医药
3 韩玉昆，整理.新生儿缺氧缺血性脑病诊断依据和临床分度.中华儿科杂志，1997, 35:99-100.
4 Gillian MB, Sherman MP, Griscavage JM, et al.A spectropho-tomen assay for nitrate using NADPH oxidation by asper-gillus nitrale reductase.Anal Biochem, 1993, 212:359-365.
5 董宗祈.内皮素的研究进展.中国实用儿科杂志，1998, 13: 237 -238.
6 Barone FC, Globus MY, Price WJ, et al. Endothelin levels increase in rat focal and global ischemia. J Cereb Blood Flow Metab，1994, 14:337-342.
, 百拇医药
7 李胜，雷征霖.内皮素与缺血性脑血管病关系的研究进展.国外医学脑血管疾病分册，1998, 6:131-133.
8 Faraci FM，Brian JE. Nitric oxide and the cerebral circulation.Stroke, 1994, 25:692-703.
9 Yamashita K, Kataoka Y, Yamashita YS, et al.Glial endothelin / nitric oxide system participates in hippocampus CA1 neuronal death of SHRSP following transient forebrain ischemia.Clin EXP Pharmacol Physiol, 1995, 22:277-278.
(收稿：1998-10-30 修回：1999-02-08), 百拇医药