血管紧张素Ⅱ对实验性糖尿病大鼠心肌病变的影响及卡托普利的保护作用
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中国糖尿病杂志 2000年第5期第8卷 论著
中国人民解放军总医院内分泌科 邮政编码 100853 景雅莉* 田慧 潘长玉 姚合斌 郭爱岩 夏凤城
关键词：血管紧张素Ⅱ；糖尿病大鼠
摘要：中国糖尿病杂志000513 摘要 目的 对实验性糖尿病大鼠(STZ-Wistar大鼠)心肌组织血管紧张素Ⅱ (Ag-Ⅱ) 含量及Ag-Ⅱ受体亚型1 (AT1受体)基因mRNA表达和卡托普利(血管紧张素转换酶抑制剂，ACEI)应用对心脏病变可能的保护作用进行了观察。方法 应用分子生物学和放射免疫的方法。结果 未经胰岛素治疗的糖尿病大鼠(DM组)在4个月病程时，心重/体重(HW/BW)比值增加，心脏组织中Ag-Ⅱ含量DM组高于正常对照组(N组)，有显著性差异。DM组AT1受体基因mRNA表达亦明显增强，显示为升调节。在经卡托普利治疗的DM-C组，虽同样因糖尿病影响体重低于N组，HW/BW比值及心脏组织Ag-Ⅱ含量和AT1基因mRNA表达则保持与N组相近，且低于DM组。结论 ACEI的治疗对糖尿病大鼠心脏病变有保护性效应。
, 百拇医药
The effect of angiotensin Ⅱ on cardiomyopathy of STZ diabetic rats and the protective effect of captopril
Jing Yali, Tian Hui, Pan Changyu, et al
(Dept. of Endocrinology,Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853)
Abstract Objective To investigate the Ag-Ⅱ content in cardiac tissue and mRNA expression of AT-1 receptor.Also to investigate the cardiac protective effect of captopril.Methods Using RIA for Ag-Ⅱ assay and molecular biology technique for mRNA determination.Results An more increased level of angiotensin Ⅱ(Ag-Ⅱ) with more increased ratio of heart weight/body weight and the higher expression (upregulation) of angiotensin Ⅱ subtype 1 (AT1) receptor mRNA were found in the cardiac tissue of 4-months STZ diabetic rats (DM rats) than that of normal rats (P<0.05).Those were improved in STZ-DM rats treated with captopril (ACEI).Conclusion The increased content of Ag-Ⅱ and AT1 receptor expression might be related to the diabetic cardiomyopathy. Captopril might play a protective effect in the development of diabetic cardiomyopathy.
, 百拇医药
Key words Angiotensin Ⅱ Diabetic rats
糖尿病心肌病变和微血管病变是糖尿病患者心力衰竭和心源性猝死发病率高的病理基础。参与病变的影响因素较多，除糖尿病直接的糖、脂肪代谢紊乱异常影响外，心肌局部多种血管、神经、内分泌代谢因素也不同程度地介入了病变过程。近年来对血管紧张素-Ⅱ(angiotensin-Ⅱ，Ag-Ⅱ)在高血压、心肌梗塞后心室重建中的作用及血管紧张素Ⅰ转换酶(ACE)抑制剂(ACEI)对心脏的保护作用多有研究。本组对实验性糖尿病大鼠心肌Ag-Ⅱ含量和Ag-Ⅱ受体亚型1(angiotensin Ⅱ receptor subtype 1，AT1受体)基因mRNA的表达在心脏病变中的影响和卡托普利(ACEI)应用对心脏病变可能的保护作用进行了研究，现报告如下。
材料和方法
一、实验动物及糖尿病大鼠模型的制备
, 百拇医药
选用8周龄Wistar雄性大鼠(体重250～300g)30只，随机分为糖尿病组(DM组)、糖尿病-卡托普利治疗组(DM-C组)和正常对照组(N组)。每组各10只。DM组大鼠经尾静脉注射链脲佐菌素(STZ)45mg/kg， STZ注射48小时后测定随机血糖(全血法)，2次>19.2mmol/L(350mg/dl)为糖尿病大鼠。正常组大鼠同时经尾静脉注射生理盐水，注射后血糖均小于
7.7mmol/L(140mg/dl)。各组大鼠均给予标准饲料分笼喂养，每两周监测空腹血糖。
二、实验步骤
1.糖尿病大鼠模型制备完成后6周，开始分组喂养。DM-C 组每日胃内灌注卡托普利100 mg/kg，正常对照组和糖尿病对照组大鼠每日给予等量的生理盐水胃内灌注，共12周。糖尿病大鼠不用胰岛素治疗。
2.治疗12周后称量体重，麻醉下开胸取出全心组织，用4℃ 0.02%的DEPC水清洗去水后称重，随即放入液氮速冻，全部标本取完后移至-80℃冰箱中保存待用。
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三、心脏组织检测项目及方法
1.心肌组织Ag-Ⅱ含量测定：取左心室游离壁心肌约100mg， 加入1mmol/L醋酸1ml研磨离心制备成组织匀浆液，用Ag-Ⅱ放免试剂盒(由北方免疫试剂研究所提供)测定心肌组织匀浆液中Ag-Ⅱ含量，匀浆液经考马思亮蓝法标定蛋白含量，心肌组织Ag-Ⅱ含量用pg/mg蛋白表示。
2.心肌组织AT1受体 mRNA表达：另取大鼠左心室游离壁心肌约100mg，按非超离心一步法提取心肌组织总RNA。取其中1μg，应用RT-PCR方法进行RT-PCR反应，PCR的AT1引物A、B序列[1]分别为：5′-CCAAAGTCACCTGCATCATCATC-3′；5′-CACAATCGCCATAATTATTCCTA-3′。扩增305 bp cDNA片断，同时扩增大鼠肌动蛋白，其引物A、B序列[2]分别为：5′-CCGCCCTAGGCACCAGGGTG-3′；5′-GGCTGGGGTGTTGAAGGTCTCAAA-3′。扩增286bp cDNA片断，作为阳性对照(两对引物由中国科学院微生物研究所合成)。用生理盐水取代cDNA作为阴性对照。PCR变性、退火和延伸温度分别为94℃、55℃和72℃，反应时间分别为45秒、45秒、60秒，共进行30个循环。PCR产物用2%琼脂凝胶电泳分析，电泳后在紫外灯下拍摄照片，照片中不同PCR产物的条带用德国莱卡图像光密度分析仪进行半定量分析。结果用大鼠心肌组织AT1受体 PCR产物光密度积分值/大鼠心肌组织肌动蛋白PCR产物光密度积分值的比值表示。
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四、统计学处理
各组检测结果用
±s表示，组间比较用t检验。
结 果
一、各组大鼠体重及心脏重量比较(附表)
附表 各组大鼠体重、心重比较(±s) 组别
例数
体重(g)
心重(g)
心重/体重
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N组
DM组
DM-C组
10
10
10
582.3±50.8
298.6±24.3*
292.9±55.1*
1.46±0.15
0.98±0.08*
0.82±0.31*
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0.25±0.02
0.33±0.03*
0.29±0.07△*
与N组比较 *P<0.05；与DM组比较△P<0.05
由附表可见DM和DM-C组大鼠体重和心重均低于正常对照组，但心重/体重比值DM-C组略高于N组(P<0.05)，显著低于DM组。
二、大鼠心脏组织Ag-Ⅱ含量测定结果
N组、DM组和DM-C组心脏组织Ag-Ⅱ含量分别为63.68±19.23、78.08±17.65和50.97±12.66pg/mg蛋白，仅DM组心脏组织中Ag-Ⅱ含量明显高于DM-C组(t=3.53,P<0.05)，余各组无显著性差异。
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三、大鼠心肌组织AT1受体基因mRNA表达
经RT-PCR，大鼠心肌组织AT-1受体基因mRNA表达分析见附图。可见图片中电泳条带亮度不同，提示三组mRNA表达量不同。
附图 大鼠心肌组织AT-1受体mRNA表达
1.Marker(PB2322+HeaⅢ)；2.正常大鼠组(N组)；
3.DM组；4.DM-C组；5.阴性对照组
四、大鼠心肌组织AT-1基因mRNA光密度积分比值半定量分析
分析结果：糖尿病大鼠心肌组织中AT1受体光密度积分比值1.75±0.16为最高。应用卡托普利治疗组，大鼠心肌组织中AT1受体光密度积分比值为0.90±0.07，与正常对照组1.03±0.12相似。DM-C组低于正常组及DM组，有显著性差异，P<0.01。
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讨 论
以往国内外人体和动物实验已证实[3]，糖尿病可导致心脏重量增加，心肌细胞肥大，肌纤维断裂，肌丝扭曲，线粒体增多，变性肿胀，基质空泡变性呈水样体，细胞内糖原颗粒沉积，脂滴含量增多；心肌内微血管管径变窄、闭塞，可见血小板聚集；超微结构观察可见血管内皮细胞肿胀、基底膜增厚、泡内吞饮泡明显增多等。病变随着病程延长而逐渐加重，可导致心肌顺应性下降，心室肌舒、缩功能降低。上述病理改变除微血管病变较特异外，多数并非糖尿病所特有，影响的因素是多方面的，高血糖的毒性，糖脂代谢异常引起的能量供应不足、缺氧，血液动力学改变，多种神经、内分泌因素的参与等，机制尚未完全阐明。近年来，国内对心肌局部肾素-血管紧张素系统(RAS)参与糖尿病心脏病变的研究已有报道[4]。心脏局部存在血管紧张素原(Ag N)、血管紧张素Ⅰ(Ag-Ⅰ)、Ag-Ⅱ和ACE等完整的RAS。其中Ag-Ⅱ作为该系统的主要作用因子具有较强的促血管收缩和心脏重量增加及促心肌和血管内皮细胞生长效应[5]。在高血压、心肌梗塞后和充血性心力衰竭时的心室重塑中起重要作用[6～8]。Ag-Ⅱ通过组织细胞膜的血管紧张素受体(AR)起作用，已知AR分为AT1和AT2、AT4三型，AT1又分为AT1a、AT1b两个亚型，分布在各组织脏器。其中有AT1的细胞为Ag-Ⅱ主要效应细胞，心肌细胞主要含有AT1受体。近来研究显示，RAS并非为一种独立的调节作用系统，Ag-Ⅱ的生成除受ACE的影响外，还可由人类胃促胰酶、激肽释放酶、组织蛋白酶G、丝氨酸蛋白酶等多酶系影响转换生成。AT1受体的基因表达也不仅受Ag-Ⅱ调控[9]。但多数研究报道，在组织Ag-Ⅱ含量增高时，AT1受体基因表达增高，显示为升调节(upregulation)。存在与Ag-Ⅱ作用有关的心室重塑等病理改变可经应用ACEI或AT1受体阻滞剂的治疗减轻[10]。在糖尿病心脏病变中Ag-Ⅱ和AT1受体基因表达的关系结果不一。
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本组观察STZ-糖尿病大鼠心脏病变中组织Ag-Ⅱ含量、AT1受体基因表达。结果显示，未经胰岛素治疗的STZ糖尿病大鼠在4个月病程时，心重/体重比值增加，心脏组织中Ag-Ⅱ含量DM组高于N组，有显著性差异。DM组AT1受体基因mRNA表达亦明显增强，显示为升调节，与以往报道相似。在经卡托普利治疗的DM-C组，虽同样因糖尿病影响体重低于N组，HW/BW比值及心脏组织Ag-Ⅱ含量和AT1受体基因mRNA表达则保持与N组相近，且低于DM组。
以上结果提示：尽管糖尿病心脏病变的影响因素是多方面的，但ACEI所显示的保护作用和对AT1受体的抑制作用已明确，在糖尿病大鼠，心肌局部的RAS参与了心脏病变的发生和发展，糖尿病时心脏局部RAS活性增高的可能机制尚未阐明，可能与心脏局部微循环血液动力学和细胞内代谢的变化有关。ACEI对心脏病变时心室重塑的保护作用，也并非单通过减少Ag-Ⅱ的生成和降低AT1受体活性，其对激肽——缓激肽系统活性的促进作用已受到关注。本实验所用卡托普利治疗量大大超过人类常用治疗剂量，类似效应能否在糖尿病病人治疗中出现，尚待进一步研究。
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(本研究得到北京医科大学人民医院王申武研究员、纪立农副主任、闫征助理研究员和白桃技术员的指导和帮助，在此一并表示感谢。)
参考文献
1，Murthy T,Alexander RK, Runge M, et al . Isolation of a cDNA encoding the vascular type-1 angiotensin Ⅱ receptor. Nature, 1991,351:233.
2，Nudel U, Zakut R, Shani M, et al. The nucleotide sequence of the rat cytoplasmic beta-actin gene. Nucleic Acids Res, 1983,11:1759.
3，Van Hoeven KH, Factor SM. A comparison of the pathological spectrum of hypertensive, diabetic and hypertension-diabetic heart disease. Circulation , 1990,82:848.
, 百拇医药
4，陈广厚，陈力华.糖尿病大鼠心肌超微结构及卡托普利的影响.中华心血管病杂志,1993,21:40.
5，Metsarinne KP, Helin KH, Saijonmaa O, et al. Tissue-specific regulation of angiotensin-converting enzyme by angiotensin Ⅱ and losartan in the rat. Blood Press , 1996,5:363.
6，Haywood GA, Gullestad L, Katsuya T,et al. AT1 and AT2 angiotensin receptor gene expression in human heart failure. Ciculation, 1997, 95:1201.
7，孙 旗，张寄南，杨国平，等.自发性高血压大鼠肥厚心肌血管紧张素Ⅱ受体的变化及其意义.中国高血压杂志, 1995,3:8.
, 百拇医药
8，McDonald KM, Garr M, Carlyle PE, et al. Relative effects of α-1 adrenoceptor blockade, converting enzyme inhibitor therapy and angiotensin Ⅱ subtype 1 receptor blockade on ventricular remodeling in the dog.Circulation, 1994,90:3034.
9，Bruna RD, Ries S, Himmelstoss C, et al. Expression of cardiac angiotensin Ⅱ AT1 receptor gene in rat hearts is regulated by steroids but not by angiotensin Ⅱ. J Hypertension, 1995,13:763.
10，Clozcl M, Kuhn H, Hefti F. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and of hydralazine on endothelial function in hypertensive rats. Hypertension, 1990,16:532.
(收稿：1999-04-21 修回：2000-05-11), 百拇医药(中国人民解放军总医院内分泌科 邮政编码 100853 景雅莉* 田慧 潘长玉 姚合斌 郭爱岩 夏凤城)
关键词：血管紧张素Ⅱ；糖尿病大鼠
摘要：中国糖尿病杂志000513 摘要 目的 对实验性糖尿病大鼠(STZ-Wistar大鼠)心肌组织血管紧张素Ⅱ (Ag-Ⅱ) 含量及Ag-Ⅱ受体亚型1 (AT1受体)基因mRNA表达和卡托普利(血管紧张素转换酶抑制剂，ACEI)应用对心脏病变可能的保护作用进行了观察。方法 应用分子生物学和放射免疫的方法。结果 未经胰岛素治疗的糖尿病大鼠(DM组)在4个月病程时，心重/体重(HW/BW)比值增加，心脏组织中Ag-Ⅱ含量DM组高于正常对照组(N组)，有显著性差异。DM组AT1受体基因mRNA表达亦明显增强，显示为升调节。在经卡托普利治疗的DM-C组，虽同样因糖尿病影响体重低于N组，HW/BW比值及心脏组织Ag-Ⅱ含量和AT1基因mRNA表达则保持与N组相近，且低于DM组。结论 ACEI的治疗对糖尿病大鼠心脏病变有保护性效应。
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The effect of angiotensin Ⅱ on cardiomyopathy of STZ diabetic rats and the protective effect of captopril
Jing Yali, Tian Hui, Pan Changyu, et al
(Dept. of Endocrinology,Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853)
Abstract Objective To investigate the Ag-Ⅱ content in cardiac tissue and mRNA expression of AT-1 receptor.Also to investigate the cardiac protective effect of captopril.Methods Using RIA for Ag-Ⅱ assay and molecular biology technique for mRNA determination.Results An more increased level of angiotensin Ⅱ(Ag-Ⅱ) with more increased ratio of heart weight/body weight and the higher expression (upregulation) of angiotensin Ⅱ subtype 1 (AT1) receptor mRNA were found in the cardiac tissue of 4-months STZ diabetic rats (DM rats) than that of normal rats (P<0.05).Those were improved in STZ-DM rats treated with captopril (ACEI).Conclusion The increased content of Ag-Ⅱ and AT1 receptor expression might be related to the diabetic cardiomyopathy. Captopril might play a protective effect in the development of diabetic cardiomyopathy.
, 百拇医药
Key words Angiotensin Ⅱ Diabetic rats
糖尿病心肌病变和微血管病变是糖尿病患者心力衰竭和心源性猝死发病率高的病理基础。参与病变的影响因素较多，除糖尿病直接的糖、脂肪代谢紊乱异常影响外，心肌局部多种血管、神经、内分泌代谢因素也不同程度地介入了病变过程。近年来对血管紧张素-Ⅱ(angiotensin-Ⅱ，Ag-Ⅱ)在高血压、心肌梗塞后心室重建中的作用及血管紧张素Ⅰ转换酶(ACE)抑制剂(ACEI)对心脏的保护作用多有研究。本组对实验性糖尿病大鼠心肌Ag-Ⅱ含量和Ag-Ⅱ受体亚型1(angiotensin Ⅱ receptor subtype 1，AT1受体)基因mRNA的表达在心脏病变中的影响和卡托普利(ACEI)应用对心脏病变可能的保护作用进行了研究，现报告如下。
材料和方法
一、实验动物及糖尿病大鼠模型的制备
, 百拇医药
选用8周龄Wistar雄性大鼠(体重250～300g)30只，随机分为糖尿病组(DM组)、糖尿病-卡托普利治疗组(DM-C组)和正常对照组(N组)。每组各10只。DM组大鼠经尾静脉注射链脲佐菌素(STZ)45mg/kg， STZ注射48小时后测定随机血糖(全血法)，2次>19.2mmol/L(350mg/dl)为糖尿病大鼠。正常组大鼠同时经尾静脉注射生理盐水，注射后血糖均小于
7.7mmol/L(140mg/dl)。各组大鼠均给予标准饲料分笼喂养，每两周监测空腹血糖。
二、实验步骤
1.糖尿病大鼠模型制备完成后6周，开始分组喂养。DM-C 组每日胃内灌注卡托普利100 mg/kg，正常对照组和糖尿病对照组大鼠每日给予等量的生理盐水胃内灌注，共12周。糖尿病大鼠不用胰岛素治疗。
2.治疗12周后称量体重，麻醉下开胸取出全心组织，用4℃ 0.02%的DEPC水清洗去水后称重，随即放入液氮速冻，全部标本取完后移至-80℃冰箱中保存待用。
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三、心脏组织检测项目及方法
1.心肌组织Ag-Ⅱ含量测定：取左心室游离壁心肌约100mg， 加入1mmol/L醋酸1ml研磨离心制备成组织匀浆液，用Ag-Ⅱ放免试剂盒(由北方免疫试剂研究所提供)测定心肌组织匀浆液中Ag-Ⅱ含量，匀浆液经考马思亮蓝法标定蛋白含量，心肌组织Ag-Ⅱ含量用pg/mg蛋白表示。
2.心肌组织AT1受体 mRNA表达：另取大鼠左心室游离壁心肌约100mg，按非超离心一步法提取心肌组织总RNA。取其中1μg，应用RT-PCR方法进行RT-PCR反应，PCR的AT1引物A、B序列[1]分别为：5′-CCAAAGTCACCTGCATCATCATC-3′；5′-CACAATCGCCATAATTATTCCTA-3′。扩增305 bp cDNA片断，同时扩增大鼠肌动蛋白，其引物A、B序列[2]分别为：5′-CCGCCCTAGGCACCAGGGTG-3′；5′-GGCTGGGGTGTTGAAGGTCTCAAA-3′。扩增286bp cDNA片断，作为阳性对照(两对引物由中国科学院微生物研究所合成)。用生理盐水取代cDNA作为阴性对照。PCR变性、退火和延伸温度分别为94℃、55℃和72℃，反应时间分别为45秒、45秒、60秒，共进行30个循环。PCR产物用2%琼脂凝胶电泳分析，电泳后在紫外灯下拍摄照片，照片中不同PCR产物的条带用德国莱卡图像光密度分析仪进行半定量分析。结果用大鼠心肌组织AT1受体 PCR产物光密度积分值/大鼠心肌组织肌动蛋白PCR产物光密度积分值的比值表示。
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四、统计学处理
各组检测结果用
±s表示，组间比较用t检验。结 果
一、各组大鼠体重及心脏重量比较(附表)
附表 各组大鼠体重、心重比较(
±s) 组别例数
体重(g)
心重(g)
心重/体重
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N组
DM组
DM-C组
10
10
10
582.3±50.8
298.6±24.3*
292.9±55.1*
1.46±0.15
0.98±0.08*
0.82±0.31*
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0.25±0.02
0.33±0.03*
0.29±0.07△*
与N组比较 *P<0.05；与DM组比较△P<0.05
由附表可见DM和DM-C组大鼠体重和心重均低于正常对照组，但心重/体重比值DM-C组略高于N组(P<0.05)，显著低于DM组。
二、大鼠心脏组织Ag-Ⅱ含量测定结果
N组、DM组和DM-C组心脏组织Ag-Ⅱ含量分别为63.68±19.23、78.08±17.65和50.97±12.66pg/mg蛋白，仅DM组心脏组织中Ag-Ⅱ含量明显高于DM-C组(t=3.53,P<0.05)，余各组无显著性差异。
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三、大鼠心肌组织AT1受体基因mRNA表达
经RT-PCR，大鼠心肌组织AT-1受体基因mRNA表达分析见附图。可见图片中电泳条带亮度不同，提示三组mRNA表达量不同。
附图 大鼠心肌组织AT-1受体mRNA表达
1.Marker(PB2322+HeaⅢ)；2.正常大鼠组(N组)；
3.DM组；4.DM-C组；5.阴性对照组
四、大鼠心肌组织AT-1基因mRNA光密度积分比值半定量分析
分析结果：糖尿病大鼠心肌组织中AT1受体光密度积分比值1.75±0.16为最高。应用卡托普利治疗组，大鼠心肌组织中AT1受体光密度积分比值为0.90±0.07，与正常对照组1.03±0.12相似。DM-C组低于正常组及DM组，有显著性差异，P<0.01。
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讨 论
以往国内外人体和动物实验已证实[3]，糖尿病可导致心脏重量增加，心肌细胞肥大，肌纤维断裂，肌丝扭曲，线粒体增多，变性肿胀，基质空泡变性呈水样体，细胞内糖原颗粒沉积，脂滴含量增多；心肌内微血管管径变窄、闭塞，可见血小板聚集；超微结构观察可见血管内皮细胞肿胀、基底膜增厚、泡内吞饮泡明显增多等。病变随着病程延长而逐渐加重，可导致心肌顺应性下降，心室肌舒、缩功能降低。上述病理改变除微血管病变较特异外，多数并非糖尿病所特有，影响的因素是多方面的，高血糖的毒性，糖脂代谢异常引起的能量供应不足、缺氧，血液动力学改变，多种神经、内分泌因素的参与等，机制尚未完全阐明。近年来，国内对心肌局部肾素-血管紧张素系统(RAS)参与糖尿病心脏病变的研究已有报道[4]。心脏局部存在血管紧张素原(Ag N)、血管紧张素Ⅰ(Ag-Ⅰ)、Ag-Ⅱ和ACE等完整的RAS。其中Ag-Ⅱ作为该系统的主要作用因子具有较强的促血管收缩和心脏重量增加及促心肌和血管内皮细胞生长效应[5]。在高血压、心肌梗塞后和充血性心力衰竭时的心室重塑中起重要作用[6～8]。Ag-Ⅱ通过组织细胞膜的血管紧张素受体(AR)起作用，已知AR分为AT1和AT2、AT4三型，AT1又分为AT1a、AT1b两个亚型，分布在各组织脏器。其中有AT1的细胞为Ag-Ⅱ主要效应细胞，心肌细胞主要含有AT1受体。近来研究显示，RAS并非为一种独立的调节作用系统，Ag-Ⅱ的生成除受ACE的影响外，还可由人类胃促胰酶、激肽释放酶、组织蛋白酶G、丝氨酸蛋白酶等多酶系影响转换生成。AT1受体的基因表达也不仅受Ag-Ⅱ调控[9]。但多数研究报道，在组织Ag-Ⅱ含量增高时，AT1受体基因表达增高，显示为升调节(upregulation)。存在与Ag-Ⅱ作用有关的心室重塑等病理改变可经应用ACEI或AT1受体阻滞剂的治疗减轻[10]。在糖尿病心脏病变中Ag-Ⅱ和AT1受体基因表达的关系结果不一。
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本组观察STZ-糖尿病大鼠心脏病变中组织Ag-Ⅱ含量、AT1受体基因表达。结果显示，未经胰岛素治疗的STZ糖尿病大鼠在4个月病程时，心重/体重比值增加，心脏组织中Ag-Ⅱ含量DM组高于N组，有显著性差异。DM组AT1受体基因mRNA表达亦明显增强，显示为升调节，与以往报道相似。在经卡托普利治疗的DM-C组，虽同样因糖尿病影响体重低于N组，HW/BW比值及心脏组织Ag-Ⅱ含量和AT1受体基因mRNA表达则保持与N组相近，且低于DM组。
以上结果提示：尽管糖尿病心脏病变的影响因素是多方面的，但ACEI所显示的保护作用和对AT1受体的抑制作用已明确，在糖尿病大鼠，心肌局部的RAS参与了心脏病变的发生和发展，糖尿病时心脏局部RAS活性增高的可能机制尚未阐明，可能与心脏局部微循环血液动力学和细胞内代谢的变化有关。ACEI对心脏病变时心室重塑的保护作用，也并非单通过减少Ag-Ⅱ的生成和降低AT1受体活性，其对激肽——缓激肽系统活性的促进作用已受到关注。本实验所用卡托普利治疗量大大超过人类常用治疗剂量，类似效应能否在糖尿病病人治疗中出现，尚待进一步研究。
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(本研究得到北京医科大学人民医院王申武研究员、纪立农副主任、闫征助理研究员和白桃技术员的指导和帮助，在此一并表示感谢。)
参考文献
1，Murthy T,Alexander RK, Runge M, et al . Isolation of a cDNA encoding the vascular type-1 angiotensin Ⅱ receptor. Nature, 1991,351:233.
2，Nudel U, Zakut R, Shani M, et al. The nucleotide sequence of the rat cytoplasmic beta-actin gene. Nucleic Acids Res, 1983,11:1759.
3，Van Hoeven KH, Factor SM. A comparison of the pathological spectrum of hypertensive, diabetic and hypertension-diabetic heart disease. Circulation , 1990,82:848.
, 百拇医药
4，陈广厚，陈力华.糖尿病大鼠心肌超微结构及卡托普利的影响.中华心血管病杂志,1993,21:40.
5，Metsarinne KP, Helin KH, Saijonmaa O, et al. Tissue-specific regulation of angiotensin-converting enzyme by angiotensin Ⅱ and losartan in the rat. Blood Press , 1996,5:363.
6，Haywood GA, Gullestad L, Katsuya T,et al. AT1 and AT2 angiotensin receptor gene expression in human heart failure. Ciculation, 1997, 95:1201.
7，孙 旗，张寄南，杨国平，等.自发性高血压大鼠肥厚心肌血管紧张素Ⅱ受体的变化及其意义.中国高血压杂志, 1995,3:8.
, 百拇医药
8，McDonald KM, Garr M, Carlyle PE, et al. Relative effects of α-1 adrenoceptor blockade, converting enzyme inhibitor therapy and angiotensin Ⅱ subtype 1 receptor blockade on ventricular remodeling in the dog.Circulation, 1994,90:3034.
9，Bruna RD, Ries S, Himmelstoss C, et al. Expression of cardiac angiotensin Ⅱ AT1 receptor gene in rat hearts is regulated by steroids but not by angiotensin Ⅱ. J Hypertension, 1995,13:763.
10，Clozcl M, Kuhn H, Hefti F. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and of hydralazine on endothelial function in hypertensive rats. Hypertension, 1990,16:532.
(收稿：1999-04-21 修回：2000-05-11), 百拇医药(中国人民解放军总医院内分泌科 邮政编码 100853 景雅莉* 田慧 潘长玉 姚合斌 郭爱岩 夏凤城)