葛根素注射液治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察
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中国糖尿病杂志 2000年第5期第8卷 论 著
林甲宜(安徽省九成医院 邮政编码 246220)；戴伦(安徽省九成医院 邮政编码 246220)；徐结桂(安徽省九成医院 邮政编码 246220) 林甲宜 戴伦 徐结桂
关键词：糖尿病周围神经病变；蛋白非酶糖基化；醛糖还原酶抑制剂
摘要：中国糖尿病杂志000504 摘要 目的 观察葛根素注射液治疗糖尿病周围神经病变(DPN)的疗效。方法 采用葛根素注射液治疗DPN 66例，同时与甲钴胺治疗的22例作对照，观察葛根素注射液对DPN患者肌电图、空腹血糖、糖化血红蛋白、血液流变学及红细胞山梨醇的影响。结果 治疗组显效率为51.51%，对照组为22.72%(P<0.01)。治疗组总有效率为89.39%，对照组为58.10%(P<0.05)，治疗组在治疗后，空腹血糖略有下降(P>0.05)，糖化血红蛋白有显著下降(P<0.01)，血流变学有明显改善。红细胞山梨醇有明显下降(P<0.01)。结论 葛根素治疗DPN有较好疗效。
, 百拇医药
Effects of puerar in injection on diabetic peripheral neuropathy
Lin Jiayi,Dai Lun,Xu Jiegui
(Jiucheng Hospital,Anhui Province,Anhui 246220)
Abstract Objective To investigate the effects of puerar in injection on the diabetic preipheral neuropathy (DPN).Methods Comparing sixty-six cases in puerar treat group with twenty-two cases in mecobalamin control group.And observing the effects of puerar in injection on the electromyo graphy,FBG,HbAlc,hemorheology and erythrocyte polyol.Results Marked effective rate:51.51% (treat group);22.72% (control group) (P<0.01).Effective rate:89.39% (treat group );58.10% (control group) (P<0.05).In treat group after treatment,FBG fell slightly without any meaning in statistics (P>0.05);HbA1c decreased markedly (P<0.01);hemorheology improved evidently;erythrocyte polyol decreased conspicuously (P<0.01).Conclusion Puerar in injection has a good effect in DPN remedy.
, 百拇医药
Key words Diabetic peripheral neuropathy (DPN) Protein nonenzymatic glycation Aldose reductase inhibitor
糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病常见的慢性并发症，其发生率达10%～50%，严重影响患者的生活质量，其发病机制尚未完全清楚。目前研究可概括为高血糖所致小血管病缺氧缺血和代谢异常两个方面，而后者有多元醇旁路活化和蛋白非酶性糖化异常。我们以活血化瘀、改善微循环和对醛糖还原酶及蛋白非酶性糖基化均具有抑制作用的葛根素(Puerarin)治疗糖尿病周围神经病变66例，并与以甲钴胺治疗的对照组进行比较，现报道如下。
对象和方法
一、对象
本组88例糖尿病并发周围神经病变患者均符合文献[1]的标准及其他有关文献制订的糖尿病周围神经病变的诊断标准：①符合1985年WHO糖尿病诊断标准；②有肢体感觉、运动神经病变表现如：肢体麻木及针刺样或烧灼样疼痛、闪痛或刀割样疼痛，肌萎缩无力；深浅感觉明显减退，腱反射、膝反射减退或消失；③肌电图检查显示正中神经、腓神经有传导障碍；④排除能导致周围神经病变的其他疾病。本组88例中未见有糖尿病神经病变恶病质病例。
, 百拇医药
88例糖尿病周围神经病变患者在治疗前1个月内血糖控制稳定。随机分为2组：治疗组66例，男34例，女32例，平均年龄58.4±6.3岁(42～78岁)；糖尿病病程平均12.8±6.4年(2～34年)；周围神经病病程平均4.2±0.9年(1～9年)。对照组22例，男12例，女10例，平均年龄56.9±6.1岁(43～75岁)；糖尿病病程平均11.6±5.7年(2～31年)；周围神经病病程平均3.9±1.1年(1～8年)。两组患者的性别、年龄、糖尿病病程、周围神经病病程均相似(P>0.05)，具有可比性。
二、方法
1.治疗方法：两组患者在治疗期间，降糖药物和饮食与治疗前保持不变，并给予维生素B1 100mg、维生素B6 100mg，肌注，每日1次。治疗组在以上基础上，给予葛根素注射液(烟台中策药业有限公司生产，化学药品分类代码401503260101))500mg加入0.9%氯化钠溶液250ml，静脉滴注，一天1次，共60天；对照组22例给予甲钴胺500μg，口服，一天3次。
, 百拇医药
2.观察项目及方法：
(1)所有病例在治疗前及治疗后，于清晨空腹卧床休息30分钟后进行腱反射、膝反射检查，并逐项询问观察自觉症状轻重并作记录。
(2)肌电图检查：采用丹麦产DISA 2000型肌电图仪，在治疗前后对全部患者作神经电生理检查。室温保持在20～28℃，患者皮肤在24～30℃。使用表面电极(刺激和记录)，测定主侧肢体的正中神经(腕至肘)、腓总神经(踝至腓骨小头)的运动传导速度(MNCV)，测主侧肢体的正中神经(中指至腕，顺向)、腓浅神经(腓骨中段至踝，逆向)的感觉传导速度(SNCV)。
(3)空腹血糖(FBG)和糖化血红蛋白(HbA1c)的测定：血糖用氧化酶法，糖化血红蛋白用亲和层析法。
(4)血流变学检查：以WX-813血液粘度细胞电泳仪测定全血粘度(ηb)和血浆粘度(ηp)；以WZ-10血栓形成血小板粘附仪测定血小板粘附率(PAD)，以DZX-200型核孔膜变形能力测定红细胞滤过指数(IF)。
, 百拇医药
(5)红细胞山梨醇：采用山梨醇脱氢酶(SDH)法测定，肝素抗凝。
结 果
一、疗效判断标准
显效：自觉症状消失，腱、膝反射基本恢复正常，肌电图NCV增加>5m/s或恢复正常；有效：自觉症状明显减轻，腱、膝反射未完全恢复正常，肌电图NCV较治疗前增加<5m/s；无效：自觉症状无好转，膝、腱反射无改善，肌电图NCV无变化。
二、疗效
经60天治疗后，两组疗效比较如表1。提示：葛根素注射液治疗糖尿病周围神经病变效果优于甲钴胺。
表1 两组疗效比较(例，%) 组 别
例数
, 百拇医药
显效
有效
无效
总有效率(%)
治疗组
66
34(51.51)**
25(37.87)
7(10.60)
89.39*
对照组
22
, 百拇医药
5(22.72)
8(36.36)
9(40.90)
58.10〓
与对照组相比 * P<0.05，** P<0.01
三、两组治疗前后MNCV和SNCV变化比较(表2)
四、两组在治疗前后空腹血糖、糖化血红蛋白、血流变学检查和红细胞山梨醇变化(表3)
讨 论
早在1798年，Rollo就对DPN作了临床描述，然而其发生机制迄今尚未阐明。最近研究认为在糖代谢紊乱的基础上，多种因素共同作用的结果。首先是在本世纪初提出的血管性缺血缺氧假说，由于高血糖导致微血管病变，供应营养神经的血管发生病变而闭塞，导致神经营养障碍，加之神经细胞肿胀遂引起退行性病变[2]。
, 百拇医药
表2 两组治疗前、后MNCV和SNCV变化 组 别
例数
MNCV(m/s)
SNCV(m/s)
正中神经
腓神经
正中神经
腓神经
治疗组
对照组
66
22
, 百拇医药 治疗前
治疗后
差 值
治疗前
治疗后
差 值
42.8±3.8
51.6±4.9*
+8.8±1.2
42.8±4.1
47.2±4.3＃
+4.4±0.4△
, http://www.100md.com
38.3±3.1
45.1±3.9*
+6.8±0.9
38.4±3.3
40.2±3.6＃
+1.9±0.5△
38.7±3.3
42.7±4.1*
+4.1±0.8
38.4±3.4
40.2±3.5#
, 百拇医药
+1.8±0.1△
32.7±4.1
39.5±4.4*
+6.8±0.9
32.2±3.9
36.3±4.2#
+4.1±0.4△
治疗组治疗前后比较 *P<0.01；对照组治疗前后比较 #P<0.05；治疗前后差值的组间比较 △P<0.01表3 两组在治疗前后FBG、HbA1c、红细胞山梨醇及血流变学的变化 组 别
例数
, 百拇医药
FBG
(mmol/L)
HbA1c
(%)
ηb
ηp
PAD
(%)
IF
红细胞山梨醇
(nmol/s*Hb)
治疗组
对照组
, 百拇医药
66
22
治疗前
治疗后
P值
治疗前
治疗后
P值
8.8±1.3
7.9±0.9
>0.05
8.7±1.1
8.1±1.0
, http://www.100md.com
>0.05
9.1±1.8
6.6±0.9
<0.01
8.9±1.6
8.7±1.5
>0.05
6.0±1.8
3.9±0.9
<0.01
6.0±1.5
5.8±1.4
, 百拇医药
>0.05
1.90±0.17
1.58±0.18
<0.05
1.81±0.18
1.79±0.21
>0.05
65.81±7.51
44.31±6.23
<0.01
64.91±6.35
62.09±5.16
, 百拇医药
>0.05
0.69±0.13
0.57±0.11
<0.05
0.68±0.21
0.66±0.13
>0.05
61.4±16.4
46.9±8.5
<0.05
61.2±15.6
59.3±9.4
, http://www.100md.com
>0.05
葛根素是从豆科多年生落叶藤木植物的干燥根中提取的单体—异黄酮化合物。现代药理研究表明[3]其能降低血液粘度、抑制血小板聚集，降低TXA2的水平，并能使明显增高的血浆内皮素、血管紧张素Ⅱ及肾素活性降低[4]，扩张微动脉，改善微循环，增加神经血流量，改善缺血缺氧，提高神经传导速度。目前认为持续高血糖能引起体内多种蛋白的非酶糖化，蛋白非酶糖化在糖尿病慢性并发症的发病中起重要作用[5]，而动物实验证实葛根素对蛋白非酶性糖化有较强的抑制作用[6]。从本组实验中，治疗组在治疗后空腹血糖虽有下降，但无统计学意义，而糖化血红蛋白有明显下降(P<0.01)，说明葛根素确能抑制蛋白非酶性糖化，有可能成为一种蛋白非酶性糖化抑制剂。另外在本组观察中葛根素治疗后红细胞山梨醇明显下降(P<0.01)。目前认为高血糖能够激活一些组织醛糖还原酶的活性，使葡萄糖通过多元醇代谢道路转化为山梨醇而在组织中过度蓄积[7]，这是引起糖尿病一些慢性并发症的重要原因。醛糖还原酶抑制剂可降低组织中山梨醇含量，纠正糖尿病时减低的神经传导速度[8]。虽然我们只测定红细胞山梨醇含量，但已经证实晶体及坐骨神经山梨醇含量与红细胞山梨醇有良好的相关性，红细胞山梨醇的变化在一定程度上可反映体内山梨醇的代谢状况，证实葛根素在人体内有可能还是一种醛糖还原酶抑制剂，与张家庆等[9]的动物实验所得到的结论相同。
, 百拇医药
综上所述，葛根素治疗DPN作用是多方面的。本组实验结果亦表明葛根素注射液治疗DPN疗效是满意的，且无明显的毒副作用。本研究对难于医治的糖尿病周围神经病变的防治提供了一条有希望的新途径。
参考文献
1，钱肇仁，钟学礼.糖尿病神经病变.上海医学，1984，7：426.
2，潘长玉.糖尿病神经病变.方圻主编.现代内科学.北京：人民军医出版社.1996：2733.
3，周运鹏.葛根的药理作用和临床应用研究进展.中西医结合杂志，1984，4：699.
4，李淑梅，刘 斌，陈海芬，等.葛根素注射液对急性心肌梗塞患者血浆内皮素及血管紧张素系统的影响.中国中西医结合杂志，1997，17：340.
, 百拇医药 5，Brownlee M.Glycafion and diabetic complications.Diabetes,1994,43:836.
6，段有金，王韶颖，三轮一智，等.五种中药对蛋白质非酶糖基化的抑制作用.中国糖尿病杂志，1998，6：229.
7，Kador PF,Kinoshita JH.Role of aldose reductase in the development of diabetes-associated complications.Am J Med,1985,79:8.
8，Masson EA,Boulton AJM.Aldose reductase inhibitors in the treatment of diabetic neuropathy.Druge,1990,39:190.
9，张家庆，周云平.部分中药或其成分对大鼠晶体醛糖还原酶的抑制作用.中国中药杂志，1989，14：45.
(收稿：1999-10-26 修回：2000-05-08), 百拇医药
关键词：糖尿病周围神经病变；蛋白非酶糖基化；醛糖还原酶抑制剂
摘要：中国糖尿病杂志000504 摘要 目的 观察葛根素注射液治疗糖尿病周围神经病变(DPN)的疗效。方法 采用葛根素注射液治疗DPN 66例，同时与甲钴胺治疗的22例作对照，观察葛根素注射液对DPN患者肌电图、空腹血糖、糖化血红蛋白、血液流变学及红细胞山梨醇的影响。结果 治疗组显效率为51.51%，对照组为22.72%(P<0.01)。治疗组总有效率为89.39%，对照组为58.10%(P<0.05)，治疗组在治疗后，空腹血糖略有下降(P>0.05)，糖化血红蛋白有显著下降(P<0.01)，血流变学有明显改善。红细胞山梨醇有明显下降(P<0.01)。结论 葛根素治疗DPN有较好疗效。
, 百拇医药
Effects of puerar in injection on diabetic peripheral neuropathy
Lin Jiayi,Dai Lun,Xu Jiegui
(Jiucheng Hospital,Anhui Province,Anhui 246220)
Abstract Objective To investigate the effects of puerar in injection on the diabetic preipheral neuropathy (DPN).Methods Comparing sixty-six cases in puerar treat group with twenty-two cases in mecobalamin control group.And observing the effects of puerar in injection on the electromyo graphy,FBG,HbAlc,hemorheology and erythrocyte polyol.Results Marked effective rate:51.51% (treat group);22.72% (control group) (P<0.01).Effective rate:89.39% (treat group );58.10% (control group) (P<0.05).In treat group after treatment,FBG fell slightly without any meaning in statistics (P>0.05);HbA1c decreased markedly (P<0.01);hemorheology improved evidently;erythrocyte polyol decreased conspicuously (P<0.01).Conclusion Puerar in injection has a good effect in DPN remedy.
, 百拇医药
Key words Diabetic peripheral neuropathy (DPN) Protein nonenzymatic glycation Aldose reductase inhibitor
糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病常见的慢性并发症，其发生率达10%～50%，严重影响患者的生活质量，其发病机制尚未完全清楚。目前研究可概括为高血糖所致小血管病缺氧缺血和代谢异常两个方面，而后者有多元醇旁路活化和蛋白非酶性糖化异常。我们以活血化瘀、改善微循环和对醛糖还原酶及蛋白非酶性糖基化均具有抑制作用的葛根素(Puerarin)治疗糖尿病周围神经病变66例，并与以甲钴胺治疗的对照组进行比较，现报道如下。
对象和方法
一、对象
本组88例糖尿病并发周围神经病变患者均符合文献[1]的标准及其他有关文献制订的糖尿病周围神经病变的诊断标准：①符合1985年WHO糖尿病诊断标准；②有肢体感觉、运动神经病变表现如：肢体麻木及针刺样或烧灼样疼痛、闪痛或刀割样疼痛，肌萎缩无力；深浅感觉明显减退，腱反射、膝反射减退或消失；③肌电图检查显示正中神经、腓神经有传导障碍；④排除能导致周围神经病变的其他疾病。本组88例中未见有糖尿病神经病变恶病质病例。
, 百拇医药
88例糖尿病周围神经病变患者在治疗前1个月内血糖控制稳定。随机分为2组：治疗组66例，男34例，女32例，平均年龄58.4±6.3岁(42～78岁)；糖尿病病程平均12.8±6.4年(2～34年)；周围神经病病程平均4.2±0.9年(1～9年)。对照组22例，男12例，女10例，平均年龄56.9±6.1岁(43～75岁)；糖尿病病程平均11.6±5.7年(2～31年)；周围神经病病程平均3.9±1.1年(1～8年)。两组患者的性别、年龄、糖尿病病程、周围神经病病程均相似(P>0.05)，具有可比性。
二、方法
1.治疗方法：两组患者在治疗期间，降糖药物和饮食与治疗前保持不变，并给予维生素B1 100mg、维生素B6 100mg，肌注，每日1次。治疗组在以上基础上，给予葛根素注射液(烟台中策药业有限公司生产，化学药品分类代码401503260101))500mg加入0.9%氯化钠溶液250ml，静脉滴注，一天1次，共60天；对照组22例给予甲钴胺500μg，口服，一天3次。
, 百拇医药
2.观察项目及方法：
(1)所有病例在治疗前及治疗后，于清晨空腹卧床休息30分钟后进行腱反射、膝反射检查，并逐项询问观察自觉症状轻重并作记录。
(2)肌电图检查：采用丹麦产DISA 2000型肌电图仪，在治疗前后对全部患者作神经电生理检查。室温保持在20～28℃，患者皮肤在24～30℃。使用表面电极(刺激和记录)，测定主侧肢体的正中神经(腕至肘)、腓总神经(踝至腓骨小头)的运动传导速度(MNCV)，测主侧肢体的正中神经(中指至腕，顺向)、腓浅神经(腓骨中段至踝，逆向)的感觉传导速度(SNCV)。
(3)空腹血糖(FBG)和糖化血红蛋白(HbA1c)的测定：血糖用氧化酶法，糖化血红蛋白用亲和层析法。
(4)血流变学检查：以WX-813血液粘度细胞电泳仪测定全血粘度(ηb)和血浆粘度(ηp)；以WZ-10血栓形成血小板粘附仪测定血小板粘附率(PAD)，以DZX-200型核孔膜变形能力测定红细胞滤过指数(IF)。
, 百拇医药
(5)红细胞山梨醇：采用山梨醇脱氢酶(SDH)法测定，肝素抗凝。
结 果
一、疗效判断标准
显效：自觉症状消失，腱、膝反射基本恢复正常，肌电图NCV增加>5m/s或恢复正常；有效：自觉症状明显减轻，腱、膝反射未完全恢复正常，肌电图NCV较治疗前增加<5m/s；无效：自觉症状无好转，膝、腱反射无改善，肌电图NCV无变化。
二、疗效
经60天治疗后，两组疗效比较如表1。提示：葛根素注射液治疗糖尿病周围神经病变效果优于甲钴胺。
表1 两组疗效比较(例，%) 组 别
例数
, 百拇医药
显效
有效
无效
总有效率(%)
治疗组
66
34(51.51)**
25(37.87)
7(10.60)
89.39*
对照组
22
, 百拇医药
5(22.72)
8(36.36)
9(40.90)
58.10〓
与对照组相比 * P<0.05，** P<0.01
三、两组治疗前后MNCV和SNCV变化比较(表2)
四、两组在治疗前后空腹血糖、糖化血红蛋白、血流变学检查和红细胞山梨醇变化(表3)
讨 论
早在1798年，Rollo就对DPN作了临床描述，然而其发生机制迄今尚未阐明。最近研究认为在糖代谢紊乱的基础上，多种因素共同作用的结果。首先是在本世纪初提出的血管性缺血缺氧假说，由于高血糖导致微血管病变，供应营养神经的血管发生病变而闭塞，导致神经营养障碍，加之神经细胞肿胀遂引起退行性病变[2]。
, 百拇医药
表2 两组治疗前、后MNCV和SNCV变化 组 别
例数
MNCV(m/s)
SNCV(m/s)
正中神经
腓神经
正中神经
腓神经
治疗组
对照组
66
22
, 百拇医药 治疗前
治疗后
差 值
治疗前
治疗后
差 值
42.8±3.8
51.6±4.9*
+8.8±1.2
42.8±4.1
47.2±4.3＃
+4.4±0.4△
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38.3±3.1
45.1±3.9*
+6.8±0.9
38.4±3.3
40.2±3.6＃
+1.9±0.5△
38.7±3.3
42.7±4.1*
+4.1±0.8
38.4±3.4
40.2±3.5#
, 百拇医药
+1.8±0.1△
32.7±4.1
39.5±4.4*
+6.8±0.9
32.2±3.9
36.3±4.2#
+4.1±0.4△
治疗组治疗前后比较 *P<0.01；对照组治疗前后比较 #P<0.05；治疗前后差值的组间比较 △P<0.01表3 两组在治疗前后FBG、HbA1c、红细胞山梨醇及血流变学的变化 组 别
例数
, 百拇医药
FBG
(mmol/L)
HbA1c
(%)
ηb
ηp
PAD
(%)
IF
红细胞山梨醇
(nmol/s*Hb)
治疗组
对照组
, 百拇医药
66
22
治疗前
治疗后
P值
治疗前
治疗后
P值
8.8±1.3
7.9±0.9
>0.05
8.7±1.1
8.1±1.0
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>0.05
9.1±1.8
6.6±0.9
<0.01
8.9±1.6
8.7±1.5
>0.05
6.0±1.8
3.9±0.9
<0.01
6.0±1.5
5.8±1.4
, 百拇医药
>0.05
1.90±0.17
1.58±0.18
<0.05
1.81±0.18
1.79±0.21
>0.05
65.81±7.51
44.31±6.23
<0.01
64.91±6.35
62.09±5.16
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>0.05
0.69±0.13
0.57±0.11
<0.05
0.68±0.21
0.66±0.13
>0.05
61.4±16.4
46.9±8.5
<0.05
61.2±15.6
59.3±9.4
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>0.05
葛根素是从豆科多年生落叶藤木植物的干燥根中提取的单体—异黄酮化合物。现代药理研究表明[3]其能降低血液粘度、抑制血小板聚集，降低TXA2的水平，并能使明显增高的血浆内皮素、血管紧张素Ⅱ及肾素活性降低[4]，扩张微动脉，改善微循环，增加神经血流量，改善缺血缺氧，提高神经传导速度。目前认为持续高血糖能引起体内多种蛋白的非酶糖化，蛋白非酶糖化在糖尿病慢性并发症的发病中起重要作用[5]，而动物实验证实葛根素对蛋白非酶性糖化有较强的抑制作用[6]。从本组实验中，治疗组在治疗后空腹血糖虽有下降，但无统计学意义，而糖化血红蛋白有明显下降(P<0.01)，说明葛根素确能抑制蛋白非酶性糖化，有可能成为一种蛋白非酶性糖化抑制剂。另外在本组观察中葛根素治疗后红细胞山梨醇明显下降(P<0.01)。目前认为高血糖能够激活一些组织醛糖还原酶的活性，使葡萄糖通过多元醇代谢道路转化为山梨醇而在组织中过度蓄积[7]，这是引起糖尿病一些慢性并发症的重要原因。醛糖还原酶抑制剂可降低组织中山梨醇含量，纠正糖尿病时减低的神经传导速度[8]。虽然我们只测定红细胞山梨醇含量，但已经证实晶体及坐骨神经山梨醇含量与红细胞山梨醇有良好的相关性，红细胞山梨醇的变化在一定程度上可反映体内山梨醇的代谢状况，证实葛根素在人体内有可能还是一种醛糖还原酶抑制剂，与张家庆等[9]的动物实验所得到的结论相同。
, 百拇医药
综上所述，葛根素治疗DPN作用是多方面的。本组实验结果亦表明葛根素注射液治疗DPN疗效是满意的，且无明显的毒副作用。本研究对难于医治的糖尿病周围神经病变的防治提供了一条有希望的新途径。
参考文献
1，钱肇仁，钟学礼.糖尿病神经病变.上海医学，1984，7：426.
2，潘长玉.糖尿病神经病变.方圻主编.现代内科学.北京：人民军医出版社.1996：2733.
3，周运鹏.葛根的药理作用和临床应用研究进展.中西医结合杂志，1984，4：699.
4，李淑梅，刘 斌，陈海芬，等.葛根素注射液对急性心肌梗塞患者血浆内皮素及血管紧张素系统的影响.中国中西医结合杂志，1997，17：340.
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(收稿：1999-10-26 修回：2000-05-08), 百拇医药