令人鼓舞的新进展
http://www.100md.com
中国糖尿病杂志 2000年第5期第8卷 国外研究进展
[Reasner CA.Diabetes Obesoty & Metabolism,1999,(suppl 1):341]
关键词：
摘要：中国糖尿病杂志000528[Reasner CA.Diabetes Obesoty & Metabolism,1999,(suppl 1):341]
肝脏、骨骼肌和脂肪组织的胰岛素抵抗是2型糖尿病患者最早出现的病理生理异常。在病程早期，胰腺β细胞能够产生足够的胰岛素以克服胰岛素抵抗。但是，进行性的β-细胞功能衰竭则导致高糖血症的发生。胰岛素分泌减少、肝脏葡萄糖输出增多以及骨骼肌和脂肪组织的胰岛素受体及受体后缺陷，都可造成葡萄糖代谢异常，血糖稳态丧失。在疾病早期，尚可通过饮食控制和改变生活方式以提高胰岛素敏感性，然而随着病情进展，则必须进行药物治疗。
一、减肥与血糖控制
, http://www.100md.com
在肥胖的2型糖尿病患者，超重是造成胰岛素抵抗和葡萄糖代谢异常的主要原因。对于这些患者，已发现减肥对提高胰岛素敏感性和控制血糖有重要意义。超重的糖尿病患者摄入极低热量饮食(330千卡/日)，结果显示，减肥可使平均空腹血糖(FPG)水平明显下降。当停止供给低热量饮食后，其中一组病人继续摄入等热量饮食可以使体重得以维持。因此，即使没有达到理想体重，中等程度的体重降低(5～9kg)也可使葡萄糖耐受得到改善，而不受血循环中胰岛素水平改变的影响。所以，医患双方应努力达到减轻患者体重的目的。
二、药物治疗和慢性肥胖
肥胖是和2型糖尿病相关联的一种慢性疾病，仅用非药物治疗的方法治疗2型糖尿病很少奏效。因此，医学界对研制一种有效而患者又能良好耐受的减肥药有极大兴趣。西布曲明(sibutramine)是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的抑制剂，已被试用于2型糖尿病患者，在一项为期12周的研究中，11例糖尿病患者每天每人服用西布曲明15mg，辅以低热量饮食(500千卡/日)。结果实验组与对照组相比体重仅下降2.4kg(中等程度下降，P<0.001)，表明血糖控制无明显改善。
, 百拇医药
另外，值得注意的是，有人发现正常血压的患者服用西布曲明后产生的体重下降可导致心率加快、血压升高。
还有其它几种新问世尚处于研究过程中的药物可能有利于2型糖尿病的治疗，包括酚特明/Drathylpvopion、奥利斯他、瘦素和β3-激动剂。其中β3-激动剂疗效最强，因为它可以增加对代谢率和能量的消耗。不幸的是，目前尚无远期疗效肯定、安全系数又高的药物。
三、噻唑烷二酮类药物(TZDs)
噻唑烷二酮类药物是一类新的口服抗糖尿病药，可增强胰岛素的作用而不刺激胰岛素分泌。这类化合物的治疗效果包括增加葡萄糖摄取，降低骨骼肌、肝脏和脂肪组织的胰岛素抵抗，并使肝脏输出葡萄糖减少。这些疗效是通过药物与过氧化增殖因子活化受体-r-(PPAR-r)相作用而引起的。
目前有3种噻唑烷二酮类化合物：曲格列酮、罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮。这几种药物有共同的噻唑烷-Z-4-酮结构，但是侧链结构不同，使得这几种药物的生物利用度、代谢、安全性与抗高糖血症活性各不相同。“rosiglitazone”是这三种药中效果最强的，比曲格列酮药效强100倍，比吡格列酮强10～30倍。
, 百拇医药
“曲格列酮”是第一种用于临床的噻唑烷二酮类药物，其化学结构含一个α-生育酚基团(维生素E分子结构的一部分)，如此设计是为了使药物具有双重药效，除降低血糖外，还可抑制脂类的过氧化作用。
曲格列酮治疗过程中极少数患者会发生严重的肝脏损害。在160万接受曲格列酮治疗的患者中，FDA证实至少有25例发生严重的肝脏毒性(注：美国2000年已停止应用)。
四、噻唑烷二酮单用的试验
在一项临床试验中，对400例2型糖尿病患者单独应用曲格列酮治疗，每天服药的剂量分别为100、200、300、400、600mg，对其疗效进行了观察。这些患者治疗开始时的平均空腹血糖为234±68mg/dl。结果表明，每天药量为400mg的患者HbAlc降低0.6%，而每日给以600mg(最大剂量)的患者下降1%。日本学者进行了一项为期12周的Ⅲ期临床研究，对146例糖尿病患者[平均空腹血糖(FPG)185.6±37.7mg/dl]每天给予30mg吡格列酮，发现药效大小与每日给予600mg曲格列酮的患者不相上下。用吡格列酮治疗的患者FPG平均降低了大约28mg/dl,HbAlc下降了大约1%。
, 百拇医药
在一项多中心对照的研究中，对493例饮食控制失败并已接受过药物治疗的患者(平均基础FPG介于140～300mg/dl之间)给予“rosiglitazone”治疗以观察其疗效。患者每天口服4mg或8mg rosiglitazone的试验组患者基础FPG均得到明显改善(P值均<0.0001)。每天口服8mg rosiglitazone的治疗组患者与服用安慰剂的对照组相比，HbAlc平均降低了1.5%。这些资料表明，rosiglitazone是一种单独应用药效很强的药物。
五、药物相互作用和不良反应
在任何一种慢性病的治疗过程中，都经常需要使用多种药物进行治疗，因此，发生可能有害的药物相互作用的机会就会增多。在目前常用于治疗2型糖尿病的药物中，超过50%要由细胞色素P450(CYP)酶代谢，其完整的代谢途径已经澄清，CYP代谢药物的53%是由CYP3A4系统完成的。
, 百拇医药 曲格列酮和罗格列酮的一个重要区别是，曲格列酮是人类CYP3A4系统一个强有力的诱导剂，使其易于和CYP3A4代谢的药物发生相互作用。曲格列酮使CYP3A4对某些药物的代谢增强，可能使这些药物的药效降低，最多可降低70%。
对比rosiglitazone治疗却对硝苯吡啶的药物动力学没有明显影响，后者已确认是CYP3A4的底物。
六、2型糖尿病治疗中新的联合疗法
当仅以一种药物治疗不足以维持血糖控制时，某些药物联合应用可能产生协同效应，对一些患者产生明显效果。
1.曲格列酮和优降糖联用：有人对550例肥胖的糖尿病患者接受曲格列酮和优降糖联合治疗的效果进行了研究，这些患者以前通过服用最大剂量的磺酰脲类药物也未能很好控制病情。患者每天口服200、400或600mg曲格列酮，再加上12mg微粒化的优降糖。结果表明，曲格列酮和磺酰脲类药物联合使用使血糖控制得到明显改善。另外，脂质组成也有明显改善。虽然优降糖和曲格列酮单独治疗对体重的影响不大，两者联合用药则可明显影响体重，且有剂量依赖关系。曲格列酮使体重增加的机制被认为与葡萄糖摄取有关，这与空腹血糖(FPG)的变化相一致。因此，这种体重增加是葡萄糖代谢改善的结果，可通过减少热量摄入或增加体力活动来加以预防。
, 百拇医药
2.曲格列酮和二甲双胍联用：业已证实，曲格列酮和二甲双胍合用同样可收到良效。一项研究将29例病人随机分为两组，每组病人分别服用二甲双胍或曲格列酮，连服3个月，然后这些患者再同时服用两种药物继续治疗3个月。在研究过程中，定期测定空腹和餐后血糖水平和HbA1c值。结果单服二甲双胍治疗的空腹血糖和餐后血糖分别下降了20%和25%(P<0.001)。使葡萄糖利用率增加13%(组内和组间比较，P=0.03)，而曲格列酮治疗使之增加54%(P=0.006)。二甲双胍主要作用是降低肝脏葡萄糖产生，而曲格列酮则可增加外周葡萄糖利用率，两者联用可产生累加效果，可使空腹和餐后血糖再下降18%(P=0.001)。二甲双胍对肝脏的作用和噻唑烷二酮类的外周效应可以互补，产生协同效应，有利于2型糖尿病患者的血糖水平降低。
3.曲格列酮和胰岛素合用：因为曲格列酮增加外周组织对胰岛素的敏感性，所以将其与胰岛素合用可能产生良好的治疗效果。在新近的一项研究中，350例虽每日使用胰岛素治疗仍不能控制病情(HbA1c为8%～12%)的2型糖尿病患者被给予曲格列酮和安慰剂进行治疗，观察其疗效。这些患者被随机分组，分别在使用胰岛素治疗的同时，每天口服200mg、600mgmg的曲格列酮或安慰剂，连续服用26周，胰岛素剂量并未增加。相反，为预防低血糖的发生，胰岛素剂量被适当降低。结果表明，每日口服200～600mg的曲格列酮组校正平均HbA1c值分别下降了0.8%和1.4%，空腹血糖浓度分别下降了35mg/dl和49ng/dl，虽然这两组的胰岛素用药量分别减少了11%和29%(与安慰剂组相比，P值均<0.001)。曲格列酮治疗的患者血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇浓度轻度升高，而血清甘油三酯浓度轻度下降。因此，当患者对胰岛素治疗反应不佳时，噻唑烷二酮类药物与胰岛素合用可改善血糖控制。
, 百拇医药
七、结论
噻唑烷二酮类药物是一类新的治疗2型糖尿病的化合物，可与调节基因转录的核受体相作用。噻唑烷二酮类药物通过降低肝脏、骨骼肌和脂肪组织的胰岛素抵抗，可降低血糖水平和循环中胰岛素浓度，而没有发生低血糖的危险。由于对胰岛素的敏感性提高，使得β细胞高分泌的现象得以缓解，在动物模型研究中，这可以防止β细胞功能减退和以后发生功能耗竭。
噻唑烷二酮类药物可用于治疗各种程度的2型糖尿病患者。已经证实，单用rosiglitazone治疗即可使患者的血糖控制情况与治疗前相比明显改善。而且，由于其作用机制的特殊性，噻唑烷二酮类药物与其它抗糖尿病药物联合应用可以产生协同效应，明显提高糖尿病的治疗效果。因此噻唑烷二酮类药物的问世是近几十年2型糖尿病治疗方面最令人鼓舞的进展。
结 束 语
[Ferrannini E.Diabetes,Obesotg & Metabolsm，1999,1(suppl):549]
, 百拇医药
总之，尽管只有在β-细胞不能满足机体组织对胰岛素的需求时才发生高糖血症，胰岛素抵抗仍是引起2型糖尿病发生的一个根本缺陷。胰岛素抵抗还与一系列其他异常有关，包括内皮功能、脂质代谢、凝血和血压稳态等异常，这些总称为胰岛素抵抗综合征(IRS)。目前的研究结果还不足以确定到底哪种异常是IRS的根本原因。然而，最近有证据表明，不仅2型糖尿病病人，就是那些糖耐量异常的人，或再把范围缩小一点，那些有发生糖尿病高危因素的人也可能有这一系列缺陷。
β-细胞功能与胰岛素作用之间存在多种生理联系，这使得胰岛素分泌障碍和功能缺陷都不可能独自表现。相反，在一个人身上首先表现的任何一种缺陷(无论是遗传、环境因素或混合原因所致)都可能导致继发其它缺陷。有关“葡萄糖毒性”和“脂质毒性”的理论为我们提供了足够的机制以研究胰岛素抵抗如何引起胰岛素分泌功能异常，胰岛素分泌异常又如何引起胰岛素抵抗。此外，早就知道胰岛素可作用于β-细胞自身，调节胰岛素的分泌。然而，直到最近这种反馈环路的意义才得以完全证实。对转基因鼠的研究表明，如果选择性敲掉β-细胞上的胰岛素受体基因，则胰岛素释放的急性时相被清除，糖耐量损害发生，这项结果提示我们，胰岛素释放急性时相的缺失不仅是其分泌障碍的早期标志，还是糖尿病自然史中β-细胞衰竭的最可靠的预兆。
, http://www.100md.com
由于2型糖尿病相关的危险因素和异常多种多样，这使得人们逐渐认识到治疗方案不应仅限于控制高血糖。一些肥胖者可减重，这在很大程度上有赖于病人对治疗的顺应性，实际上很少能令人满意。甘油三酯的水平可通过贝特类或新出的他汀类药物加以控制，可使血浆甘油三酯浓度下降30%。应用药物治疗很容易控制高胆固醇水平。然而，这一危险因素在普通人群和糖尿病人群中通常并未得到充分的重视和处理。尽管市场上降压药品种很多，但仅有60%的患者血压得到了控制。即使如此，无论其是否患有糖尿病，高血压人群的收缩压和舒张压也仍然高于血压正常的人群。服用ACE抑制剂可使微白蛋白尿得到较好的控制。2型糖尿病患者中，有50%的患者在确诊时还同时有血管动脉粥样硬化。尽管动脉粥样硬化的临床表现出现较早，但对糖尿病患者情况更为严重和广泛，仍未常规给予阿斯匹林。
来自UK的糖尿病前瞻性研究清楚表明，尽管有严格血糖控制的政策可以有效贯彻执行相当长一段时期，仍无法避免进行性血糖控制恶化。研究还表明：控制血糖无疑对于降低与糖尿病有关的微血管和大血管并发症的危险大有裨益。目前，尚没有一种药物可以有效的治疗2型糖尿病特异性胰岛素抵抗。人们仍在摸索可特异性增强胰岛素作用的药物，具体做法是：采用单独用药或联合用药的方式刺激胰岛素分泌(如磺酰胺类药物)；抑制内源性葡萄糖的产生(如二甲双胍)；或直接清除血糖(如胰岛素)，用上述方法可使血糖得到较好的控制并维持较长时间。噻唑烷二酮类药物是一种新药，可特异性地缓解胰岛素抵抗，正好符合上述要求。这类化合物可直接对付糖尿病的根本缺陷，从而改善血糖的控制效果，且不会发生药物引起的低血压和体重增加等副作用。如果胰岛素抵抗是IRS相关异常的根本原因的话，噻唑烷二酮类药物就会被证实对于缓解糖尿病其它症状同样有效。最后，对于亚临床糖尿病患者来说，应用噻唑烷二酮类药物可能有利于保存胰岛功能，预防或延迟显性糖尿病的发生。
[史克必成(天津)公司供稿 钱荣立审校], 百拇医药
关键词：
摘要：中国糖尿病杂志000528[Reasner CA.Diabetes Obesoty & Metabolism,1999,(suppl 1):341]
肝脏、骨骼肌和脂肪组织的胰岛素抵抗是2型糖尿病患者最早出现的病理生理异常。在病程早期，胰腺β细胞能够产生足够的胰岛素以克服胰岛素抵抗。但是，进行性的β-细胞功能衰竭则导致高糖血症的发生。胰岛素分泌减少、肝脏葡萄糖输出增多以及骨骼肌和脂肪组织的胰岛素受体及受体后缺陷，都可造成葡萄糖代谢异常，血糖稳态丧失。在疾病早期，尚可通过饮食控制和改变生活方式以提高胰岛素敏感性，然而随着病情进展，则必须进行药物治疗。
一、减肥与血糖控制
, http://www.100md.com
在肥胖的2型糖尿病患者，超重是造成胰岛素抵抗和葡萄糖代谢异常的主要原因。对于这些患者，已发现减肥对提高胰岛素敏感性和控制血糖有重要意义。超重的糖尿病患者摄入极低热量饮食(330千卡/日)，结果显示，减肥可使平均空腹血糖(FPG)水平明显下降。当停止供给低热量饮食后，其中一组病人继续摄入等热量饮食可以使体重得以维持。因此，即使没有达到理想体重，中等程度的体重降低(5～9kg)也可使葡萄糖耐受得到改善，而不受血循环中胰岛素水平改变的影响。所以，医患双方应努力达到减轻患者体重的目的。
二、药物治疗和慢性肥胖
肥胖是和2型糖尿病相关联的一种慢性疾病，仅用非药物治疗的方法治疗2型糖尿病很少奏效。因此，医学界对研制一种有效而患者又能良好耐受的减肥药有极大兴趣。西布曲明(sibutramine)是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的抑制剂，已被试用于2型糖尿病患者，在一项为期12周的研究中，11例糖尿病患者每天每人服用西布曲明15mg，辅以低热量饮食(500千卡/日)。结果实验组与对照组相比体重仅下降2.4kg(中等程度下降，P<0.001)，表明血糖控制无明显改善。
, 百拇医药
另外，值得注意的是，有人发现正常血压的患者服用西布曲明后产生的体重下降可导致心率加快、血压升高。
还有其它几种新问世尚处于研究过程中的药物可能有利于2型糖尿病的治疗，包括酚特明/Drathylpvopion、奥利斯他、瘦素和β3-激动剂。其中β3-激动剂疗效最强，因为它可以增加对代谢率和能量的消耗。不幸的是，目前尚无远期疗效肯定、安全系数又高的药物。
三、噻唑烷二酮类药物(TZDs)
噻唑烷二酮类药物是一类新的口服抗糖尿病药，可增强胰岛素的作用而不刺激胰岛素分泌。这类化合物的治疗效果包括增加葡萄糖摄取，降低骨骼肌、肝脏和脂肪组织的胰岛素抵抗，并使肝脏输出葡萄糖减少。这些疗效是通过药物与过氧化增殖因子活化受体-r-(PPAR-r)相作用而引起的。
目前有3种噻唑烷二酮类化合物：曲格列酮、罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮。这几种药物有共同的噻唑烷-Z-4-酮结构，但是侧链结构不同，使得这几种药物的生物利用度、代谢、安全性与抗高糖血症活性各不相同。“rosiglitazone”是这三种药中效果最强的，比曲格列酮药效强100倍，比吡格列酮强10～30倍。
, 百拇医药
“曲格列酮”是第一种用于临床的噻唑烷二酮类药物，其化学结构含一个α-生育酚基团(维生素E分子结构的一部分)，如此设计是为了使药物具有双重药效，除降低血糖外，还可抑制脂类的过氧化作用。
曲格列酮治疗过程中极少数患者会发生严重的肝脏损害。在160万接受曲格列酮治疗的患者中，FDA证实至少有25例发生严重的肝脏毒性(注：美国2000年已停止应用)。
四、噻唑烷二酮单用的试验
在一项临床试验中，对400例2型糖尿病患者单独应用曲格列酮治疗，每天服药的剂量分别为100、200、300、400、600mg，对其疗效进行了观察。这些患者治疗开始时的平均空腹血糖为234±68mg/dl。结果表明，每天药量为400mg的患者HbAlc降低0.6%，而每日给以600mg(最大剂量)的患者下降1%。日本学者进行了一项为期12周的Ⅲ期临床研究，对146例糖尿病患者[平均空腹血糖(FPG)185.6±37.7mg/dl]每天给予30mg吡格列酮，发现药效大小与每日给予600mg曲格列酮的患者不相上下。用吡格列酮治疗的患者FPG平均降低了大约28mg/dl,HbAlc下降了大约1%。
, 百拇医药
在一项多中心对照的研究中，对493例饮食控制失败并已接受过药物治疗的患者(平均基础FPG介于140～300mg/dl之间)给予“rosiglitazone”治疗以观察其疗效。患者每天口服4mg或8mg rosiglitazone的试验组患者基础FPG均得到明显改善(P值均<0.0001)。每天口服8mg rosiglitazone的治疗组患者与服用安慰剂的对照组相比，HbAlc平均降低了1.5%。这些资料表明，rosiglitazone是一种单独应用药效很强的药物。
五、药物相互作用和不良反应
在任何一种慢性病的治疗过程中，都经常需要使用多种药物进行治疗，因此，发生可能有害的药物相互作用的机会就会增多。在目前常用于治疗2型糖尿病的药物中，超过50%要由细胞色素P450(CYP)酶代谢，其完整的代谢途径已经澄清，CYP代谢药物的53%是由CYP3A4系统完成的。
, 百拇医药 曲格列酮和罗格列酮的一个重要区别是，曲格列酮是人类CYP3A4系统一个强有力的诱导剂，使其易于和CYP3A4代谢的药物发生相互作用。曲格列酮使CYP3A4对某些药物的代谢增强，可能使这些药物的药效降低，最多可降低70%。
对比rosiglitazone治疗却对硝苯吡啶的药物动力学没有明显影响，后者已确认是CYP3A4的底物。
六、2型糖尿病治疗中新的联合疗法
当仅以一种药物治疗不足以维持血糖控制时，某些药物联合应用可能产生协同效应，对一些患者产生明显效果。
1.曲格列酮和优降糖联用：有人对550例肥胖的糖尿病患者接受曲格列酮和优降糖联合治疗的效果进行了研究，这些患者以前通过服用最大剂量的磺酰脲类药物也未能很好控制病情。患者每天口服200、400或600mg曲格列酮，再加上12mg微粒化的优降糖。结果表明，曲格列酮和磺酰脲类药物联合使用使血糖控制得到明显改善。另外，脂质组成也有明显改善。虽然优降糖和曲格列酮单独治疗对体重的影响不大，两者联合用药则可明显影响体重，且有剂量依赖关系。曲格列酮使体重增加的机制被认为与葡萄糖摄取有关，这与空腹血糖(FPG)的变化相一致。因此，这种体重增加是葡萄糖代谢改善的结果，可通过减少热量摄入或增加体力活动来加以预防。
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2.曲格列酮和二甲双胍联用：业已证实，曲格列酮和二甲双胍合用同样可收到良效。一项研究将29例病人随机分为两组，每组病人分别服用二甲双胍或曲格列酮，连服3个月，然后这些患者再同时服用两种药物继续治疗3个月。在研究过程中，定期测定空腹和餐后血糖水平和HbA1c值。结果单服二甲双胍治疗的空腹血糖和餐后血糖分别下降了20%和25%(P<0.001)。使葡萄糖利用率增加13%(组内和组间比较，P=0.03)，而曲格列酮治疗使之增加54%(P=0.006)。二甲双胍主要作用是降低肝脏葡萄糖产生，而曲格列酮则可增加外周葡萄糖利用率，两者联用可产生累加效果，可使空腹和餐后血糖再下降18%(P=0.001)。二甲双胍对肝脏的作用和噻唑烷二酮类的外周效应可以互补，产生协同效应，有利于2型糖尿病患者的血糖水平降低。
3.曲格列酮和胰岛素合用：因为曲格列酮增加外周组织对胰岛素的敏感性，所以将其与胰岛素合用可能产生良好的治疗效果。在新近的一项研究中，350例虽每日使用胰岛素治疗仍不能控制病情(HbA1c为8%～12%)的2型糖尿病患者被给予曲格列酮和安慰剂进行治疗，观察其疗效。这些患者被随机分组，分别在使用胰岛素治疗的同时，每天口服200mg、600mgmg的曲格列酮或安慰剂，连续服用26周，胰岛素剂量并未增加。相反，为预防低血糖的发生，胰岛素剂量被适当降低。结果表明，每日口服200～600mg的曲格列酮组校正平均HbA1c值分别下降了0.8%和1.4%，空腹血糖浓度分别下降了35mg/dl和49ng/dl，虽然这两组的胰岛素用药量分别减少了11%和29%(与安慰剂组相比，P值均<0.001)。曲格列酮治疗的患者血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇浓度轻度升高，而血清甘油三酯浓度轻度下降。因此，当患者对胰岛素治疗反应不佳时，噻唑烷二酮类药物与胰岛素合用可改善血糖控制。
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七、结论
噻唑烷二酮类药物是一类新的治疗2型糖尿病的化合物，可与调节基因转录的核受体相作用。噻唑烷二酮类药物通过降低肝脏、骨骼肌和脂肪组织的胰岛素抵抗，可降低血糖水平和循环中胰岛素浓度，而没有发生低血糖的危险。由于对胰岛素的敏感性提高，使得β细胞高分泌的现象得以缓解，在动物模型研究中，这可以防止β细胞功能减退和以后发生功能耗竭。
噻唑烷二酮类药物可用于治疗各种程度的2型糖尿病患者。已经证实，单用rosiglitazone治疗即可使患者的血糖控制情况与治疗前相比明显改善。而且，由于其作用机制的特殊性，噻唑烷二酮类药物与其它抗糖尿病药物联合应用可以产生协同效应，明显提高糖尿病的治疗效果。因此噻唑烷二酮类药物的问世是近几十年2型糖尿病治疗方面最令人鼓舞的进展。
结 束 语
[Ferrannini E.Diabetes,Obesotg & Metabolsm，1999,1(suppl):549]
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总之，尽管只有在β-细胞不能满足机体组织对胰岛素的需求时才发生高糖血症，胰岛素抵抗仍是引起2型糖尿病发生的一个根本缺陷。胰岛素抵抗还与一系列其他异常有关，包括内皮功能、脂质代谢、凝血和血压稳态等异常，这些总称为胰岛素抵抗综合征(IRS)。目前的研究结果还不足以确定到底哪种异常是IRS的根本原因。然而，最近有证据表明，不仅2型糖尿病病人，就是那些糖耐量异常的人，或再把范围缩小一点，那些有发生糖尿病高危因素的人也可能有这一系列缺陷。
β-细胞功能与胰岛素作用之间存在多种生理联系，这使得胰岛素分泌障碍和功能缺陷都不可能独自表现。相反，在一个人身上首先表现的任何一种缺陷(无论是遗传、环境因素或混合原因所致)都可能导致继发其它缺陷。有关“葡萄糖毒性”和“脂质毒性”的理论为我们提供了足够的机制以研究胰岛素抵抗如何引起胰岛素分泌功能异常，胰岛素分泌异常又如何引起胰岛素抵抗。此外，早就知道胰岛素可作用于β-细胞自身，调节胰岛素的分泌。然而，直到最近这种反馈环路的意义才得以完全证实。对转基因鼠的研究表明，如果选择性敲掉β-细胞上的胰岛素受体基因，则胰岛素释放的急性时相被清除，糖耐量损害发生，这项结果提示我们，胰岛素释放急性时相的缺失不仅是其分泌障碍的早期标志，还是糖尿病自然史中β-细胞衰竭的最可靠的预兆。
, http://www.100md.com
由于2型糖尿病相关的危险因素和异常多种多样，这使得人们逐渐认识到治疗方案不应仅限于控制高血糖。一些肥胖者可减重，这在很大程度上有赖于病人对治疗的顺应性，实际上很少能令人满意。甘油三酯的水平可通过贝特类或新出的他汀类药物加以控制，可使血浆甘油三酯浓度下降30%。应用药物治疗很容易控制高胆固醇水平。然而，这一危险因素在普通人群和糖尿病人群中通常并未得到充分的重视和处理。尽管市场上降压药品种很多，但仅有60%的患者血压得到了控制。即使如此，无论其是否患有糖尿病，高血压人群的收缩压和舒张压也仍然高于血压正常的人群。服用ACE抑制剂可使微白蛋白尿得到较好的控制。2型糖尿病患者中，有50%的患者在确诊时还同时有血管动脉粥样硬化。尽管动脉粥样硬化的临床表现出现较早，但对糖尿病患者情况更为严重和广泛，仍未常规给予阿斯匹林。
来自UK的糖尿病前瞻性研究清楚表明，尽管有严格血糖控制的政策可以有效贯彻执行相当长一段时期，仍无法避免进行性血糖控制恶化。研究还表明：控制血糖无疑对于降低与糖尿病有关的微血管和大血管并发症的危险大有裨益。目前，尚没有一种药物可以有效的治疗2型糖尿病特异性胰岛素抵抗。人们仍在摸索可特异性增强胰岛素作用的药物，具体做法是：采用单独用药或联合用药的方式刺激胰岛素分泌(如磺酰胺类药物)；抑制内源性葡萄糖的产生(如二甲双胍)；或直接清除血糖(如胰岛素)，用上述方法可使血糖得到较好的控制并维持较长时间。噻唑烷二酮类药物是一种新药，可特异性地缓解胰岛素抵抗，正好符合上述要求。这类化合物可直接对付糖尿病的根本缺陷，从而改善血糖的控制效果，且不会发生药物引起的低血压和体重增加等副作用。如果胰岛素抵抗是IRS相关异常的根本原因的话，噻唑烷二酮类药物就会被证实对于缓解糖尿病其它症状同样有效。最后，对于亚临床糖尿病患者来说，应用噻唑烷二酮类药物可能有利于保存胰岛功能，预防或延迟显性糖尿病的发生。
[史克必成(天津)公司供稿 钱荣立审校], 百拇医药