狼疮肾炎肾功能不全可逆因素的探讨
作者：杨岫岩 梁柳琴 叶玉津 詹钟平 陈伟英 余学清
单位：杨岫岩(广州，中山医科大学附属第一医院风湿免疫内科 510080)；梁柳琴(广州，中山医科大学附属第一医院风湿免疫内科 510080)；叶玉津(广州，中山医科大学附属第一医院风湿免疫内科 510080)；詹钟平(广州，中山医科大学附属第一医院风湿免疫内科 510080)；陈伟英(广州，中山医科大学附属第一医院肾内科 510080)
关键词：狼疮肾炎；肾功能衰竭；预后；比例危险度模型
中华风湿病学杂志000607 【摘 要】 目的 探讨狼疮肾炎(LN)肾功能不全病人与肾功能可逆性相关的因素。方法 采用回顾性队列研究策略，对1991—1999年住院的173例LN肾功能不全患者进行6个月的随访。结局因素：氮质血症者血肌酐下降至116 μmol/L以下，尿毒症者血肌酐下降50%以上，并脱离透析3个月以上为阳性结局，死亡者因其肾功能不可能再恢复，因此删失时间为28周。研究因素包括性别、年龄、病程、症状、并发症、狼疮活动指数、各种常规、生化和免疫学检查、药物治疗等51个变量。统计学方法：采用COX比例危险率回归模型分析。结果 142例(82.1%)完成随访。93例(65.0%)肾功能恢复(阳性结局)，17例(12.0%)死亡。在运用COX回归的多因素分析，去除混杂因素影响后，仍然显示对LN肾功能不全的肾功能恢复有影响的因素包括：环磷酰胺(CTX)治疗，性别，肾功能不全的病程，肾脏大小，贫血和血肌酐值。其中CTX治疗可促进肾功能恢复，每周剂量≤0.25 g/m2时肾功能恢复的危险比(HR)为4.41，95%的可信区间(CI)为(1.03，18.94)，每周剂量>0.25 g/m2时的HR为13.29，95%CI为(3.11，56.82)。男性HR为0.51，95%CI为(0.27，0.95)；肾功能不全的病程(月)的HR为0.68，95%CI为(0.53，0.87)；肾脏缩小的HR为0.08，95%CI为(0.01，0.62)；血红蛋白80～100 g/L的HR为0.43，95%CI为(0.23，0.79)；血红蛋白60～80 g/L的HR为0.34，95%CI为(0.19，0.63)；血红蛋白<60 g/L的HR为0.31，95%CI为(0.14，0.67)；血肌酐值(每增高100 μmol/L)的HR为0.84，95%CI为(0.74，0.96)。结论 男性、肾功能不全的病程延长、肾脏缩小、贫血和血肌酐值较高，均不利于LN肾功能不全患者肾功能的恢复；而CTX治疗可以促进其肾功能的恢复。
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On the reversible factors of renal failure in lupus nephritis
YANG Xiuyan LIANG Liuqin YE Yujin
(Department of Rheumatology and Clinical Immunology,Affiliated First Hospital Sun Yat-sen University of Medical Sciences,Guangzhou 510080,China)
【Abstract】 Objective To explore the potential clinical predictors associated with the recovery of renal function in new onset azotemia and uremia in patients with lupus nephritis (LN).Methods Factors influencing recovery of renal function in LN patients were examined in a six-month retrospective cohort study.Records of a sample of 173 consecutive in-patients of recently diagnosed renal failure with LN from 1991 to 1998 were examined.The outcome factor was recovery of renal function (serum creatinine ≤116 μmol/L) in azotemia patients or a 50% reduction of serum creatinine and discontinuation of dialysis in uremic patients,improved for at least three months.The study factors included demographic,clinical,laboratory and therapeutic data.These study factors and outcome variable were analysed with two structured abstracting forms.Results Complete records to assess follow-up were available for 142 (82.1%) subjects from the cohort.After 6 months of follow-up,93 patients (65.5%) recovered their renal function and 17 (12.0%) died.Afteeon,the following study factors were found to be significantly associated with recovery of renal function:gender,renal dysfunction duration,renal size,anaemia,creatinine and intravenous cyclophosphamide therapy.The hazard ratio(HR)for male was 0.51 and 95%CI (0.27,0.95).The monthly HR for duration of renal failure was 0.68 and 95%CI (0.53,0.87).The HR of anaemia with Hb 80～100 g/L was 0.43 and 95%CI (0.23,0.79).The HR of anaemia with Hb 60～80 g/L was 0.34 and 95%CI (0.19,0.63).The HR of anaemia with Hb<60 g/L was 0.31 and 95%CI (0.14,0.67).The HR for the increase of 100 μmol/L serum creatinine was 0.84 and 95%CI (0.74,0.96).Conclusion Male,longer duration of renal failure,small renal size,anaemia and higher serum creatinine level are all poor predictors of recovery of renal function in LN.Intravenous cyclophosphamide therapy with higher dose could have a pro-tective effect on the recovery of renal function in these patients.
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【Key words】 Lupus nephritis; Renal failure; Prognosis; Proportional hazards models
终末期肾病是狼疮肾炎(LN)主要的死亡原因，LN肾功能不全的治疗决策仍是临床上的难题。环磷酰胺(CTX)冲击治疗可使部分病人的肾功能不全恢复，并维持正常生理功能[1]。但LN肾功能不全病人往往病情较重，体质较差，CTX冲击治疗可能使另一部分病人雪上加霜。因此，预测LN肾功能不全的预后，对指导临床治疗决策有重要意义。本研究旨在探讨LN肾功能不全的可逆因素，为临床决策提供参考。
1 资料与方法
1.1 病例来源：1991—1999年本院的系统性红斑狼疮(SLE)，并且新近出现肾功能不全的病人。SLE的诊断依据美国风湿病学会1982年修订的SLE分类标准[2]。肾功能不全指血肌酐>180 μmol/L。除外因素包括：肾功能不全病程超过3个月；肾外原因，如肾前性因素(低血容量，休克等)或肾后性(肾结石等)所致的肾功能不全。
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1.2 研究设计：以回顾性队列研究为策略。根据经验，如果LN肾功能不全持续6个月不能恢复，则很少有恢复的机会。因此，本队列研究的随访时间为6个月。随访起点为病人的入院日。随访终点以肾功能恢复为阳性结局。对于随访时间内死亡的病例，由于其不可能达到阳性结局，因此被列入删失病例，时间为6个月。阳性结局的定义：氮质血症者血肌酐降至116 μmol/L以下；尿毒症者血肌酐下降50%以上，并解除透析3个月以上。研究因素包括性别、年龄、病程、症状、并发症、狼疮活动指数[3]、各种辅助检查、常规、生化和免疫学检查、药物治疗等51个变量。药物治疗方面，由于各个病人的剂量和用法不一样，如CTX每次剂量和给药间隔期差别甚大，因此对各个药物均以用药密度纳入研究。肾脏大小采用腹部B型超声波检查确定。
1.3 资料收集：从医院病案室计算机资料库中调出1991—1999年全部伴有肾功能不全的SLE病例，选择符合上述病例来源要求的病例作为研究样本。两个预先设计的资料收集表格，一个记录研究变量，另一个记录结局变量。两个表格分别由两组医生双盲地根据病历的医学记录资料填写。对于病历记录时间不足6个月，且未出现阳性结局者，由记录结局变量组的医生通过电话、信访或登门的方式，力求获得准确的结局变量。
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1.4 统计学处理：按80%的功效和0.05的意义水平推算，本研究所需样本量为118例。运用COX比例危险率回归模型的单因素分析或分层分析，计算各个研究变量影响研究结局的危险比(hazards ratio,HR)及其95%的可信区间(95%CI)；对于单因素分析和分层分析中，P<0.2的变量以及临床估计有影响的变量，采用逐步引入—剔除法(stepwise selection)，建立COX比例危险率回归模型，计算校正的HR及其95%CI；对肾功能恢复有影响的因素，运用Kaplan-Meier曲线描绘它们对肾功能恢复的影响。全部统计学分析均运用STATA 6.0统计软件包完成。
2 结 果
2.1 一般情况：符合纳入条件和除外标准者总共173例。其中142例(82.1%)完成本队列研究。31例确诊后即出院，且因住址更改或病人来自远地无法联系。经对31例失访病例的基本资料与142例对比，差异无显著性。本组病例的基本情况：性别女，114例，占80.3%；年龄(29±13)岁；肾功能恢复者93例，占65.0%，死亡17例，占12.0%。
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2.2 COX回归分析影响肾功能恢复的相关因素：单因素回归分析显示：性别、狼疮肾炎病程、肾功能不全病程、肾脏形态、尿量、肉眼血尿、重度贫血(Hb<60 g/L)、血磷值、血CO2值、血肌酐值、肌酐清除率和CTX冲击治疗与肾功能恢复有关。然而，经多因素分析，建立COX比例危险率回归模型，则显示只有性别、肾功能不全的病程、肾脏大小、贫血、血肌酐浓度以及CTX冲击治疗与肾功能恢复有关。校正前后各相关因素对肾功能恢复的影响强度HR值及其95%CI见表1。
2.3 Kaplan-Meier曲线：对于COX比例危险率回归模型中筛选出的6个对肾功能恢复有影响的因素：性别、肾脏大小、肾功能不全病程、贫血程度、血肌酐和CTX冲击治疗，运用Kaplan-Meier曲线描绘它们对肾功能恢复的影响，见图1。
3 讨 论
肾功能不全仍然是SLE主要的死亡原因，CTX冲击治疗可使许多LN免除或延缓出现慢性肾功能衰竭[4]。已有研究显示，LN的肾功能衰竭不一定是终末期肾病，有许多病人经过恰当的治疗后，肾功能可望恢复[5]。表1 校正前后各相关因素对肾功能恢复的影响强度HR值及其95%CI 项目
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单因素分析
多因素分析
未校正HR值(95%CI)
P值
校正HR值(95%CI)
P值
性别(男)
0.50(0.272，0.916)
0.025
0.51(0.27，0.95)
0.035
狼疮肾炎病程(年)
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0.84(0.73，0.97)
0.016
—
无差异
肾功能不全病程(月)
0.70(0.56，0.88)
0.002
0.68(0.53，0.87)
0.002
肾脏形态：缩小
0.08(0.01，0.05)
0.011
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0.08(0.01，0.62)
0.015
增大
1.51(0.99，2.30)
0.058
1.41(0.90，2.20)
0.138
尿量(L/24h)
1.56(1.14，2.14)
0.005
—
无差异
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肉眼血尿
4.86(1.46，16.19)
0.010
—
无差异
贫血：Hb 80～100 g/L
0.84(0.47，1.52)
0.574
0.43(0.23，0.79)
0.007
Hb 60～80 g/L
0.76(0.44，1.31)
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0.333
0.34(0.19，0.63)
<0.001
Hb<60 g/L
0.45(0.22，0.94)
0.035
0.31(0.14，0.67)
0.003
血磷(mmol/L)
0.63(0.44，0.89)
0.010
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无差异
血CO2
1.05(1.01，1.09)
0.021
—
无差异
血肌酐(100 μmol/L)
0.76(0.67，0.87)
<0.001
0.84(0.74，0.96)
0.009
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肌酐清除率(ml/min)
1.05(1.01，1.09)
0.029
—
无差异
环磷酰胺冲击治疗：每周<0.25 g/m2
4.24(1.02，17.71)
0.048
4.41(1.03，18.94)
0.046
每周≥0.25 g/m2
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11.02(2.68，45.29)
0.001
13.29(3.11，56.82)
<0.001
注：COX比例危险率回归模型：χ2＝96.17，P<0.000 1
图1 Kaplan-Meier曲线显示LN肾功能不全的6个相关因素对肾功能恢复的影响
本研究显示，肾功能不全不超过3个月的LN中，有65%的病人可望恢复肾功能，同时也有12%的病人在半年内死亡。从表1的COX比例危险率回归模型和图1的Kaplan-Meier曲线可见，与女性病人比较，男性的HR值为0.51，提示男性病人肾功能的恢复率降低。肾功能不全病程的HR值为0.68，提示肾功能不全病程长者，肾功能的恢复率降低。肾脏缩小者HR值为0.08，提示肾脏缩小者肾功能恢复的机会很小。肾脏肿大者，虽然HR值为1.41，提示对肾功能恢复有正面的影响，但无统计学意义(P>0.05)。贫血在单因素分层分析中，只有Hb<60 g/L的严重贫血才提示肾功能的恢复率降低，HR＝0.45，P<0.05。而多因素分析，校正各种混杂因素的影响后，则提示各个程度的贫血均不利于肾功能的恢复。血肌酐值越高者，肾功能恢复的机率则降低。CTX冲击治疗可以明显地促进肾功能的恢复，而且其疗效与剂量呈正比，小剂量CTX冲击治疗者，肾功能恢复的HR值为4.41，大剂量CTX冲击治疗者，肾功能恢复的HR值为13.29。
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肾功能不全的LN是临床治疗学的难题。一方面，积极的CTX冲击治疗可使部分病人的肾功能不全恢复，并维持正常生理功能[1]；另一方面，由于肾功能不全，肾脏排出CTX及其代谢产物的速度减慢，许多学者告诫大家，对于肾功能不全的LN，CTX需要减量。还有，LN肾功能不全病人往往病情较重，体质较差，CTX冲击治疗虽然可使一部分病人恢复肾功能，而且SLE病情可能缓解；但另一部分病人则可能导致或加重感染而加速死亡。临床实践需要在治疗前，对这部分病人肾功能恢复的可能性进行预测。然而，我们近日检索过Medline数据库，未找到有关肾功能不全的LN病人肾功能恢复的相关因素的分析性研究报告，从国内外近年出版或再版的多本风湿病学和肾脏病学教科书中也未能找到这方面的资料。多年来，临床上治疗这类病人，均只能凭着医生们自己主观的临床经验[6]和各自的用药习惯，缺乏对病人肾功能恢复可能性预测的依据。本研究采用队列研究策略，分析和探讨了LN肾功能不全病人肾功能的可逆因素。肾脏缩小者，肾功能恢复的HR值非常小(仅0.08)，图1(b)也可见，肾脏缩小者肾功能恢复的机会极小，因此对这类病人宜以保守治疗为主。肾功能不全病程的HR值为0.68，图1(c)也可见，血肌酐增高在第1个月内就医者，近75%的病人可恢复其肾功能，而第2个月者只有约半数的病人可恢复肾功能，第3个月者仅有约35%，提示LN病人一经发现血肌酐增高，需要抓紧用药，拖延治疗将明显地降低治疗的成功率。从图1(e)来看，血肌酐值不超过300 μmol/L者，有80%的希望可以恢复，如果超过600 μmol/L则肾功能恢复率只有25%左右。因此，LN肾功能不全者，如果肾脏缩小、肾功能不全病程超过3个月、血肌酐超过600 μmol/L，则肾功能恢复的希望甚微，适宜于保守治疗；如果肾脏增大、肾功能不全病程较短、血肌酐不太高，则肾功能恢复的希望甚大，需要积极治疗。另外，加强支持疗法；少尿、高血钾、心功能损害者，在积极免疫抑制剂治疗的同时，配合透析或超滤治疗；以及感染的防治[7]有利于提高治疗的成功率。
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作者单位：余学清(广州，中山医科大学附属第一医院肾内科 510080)
参 考 文 献
1，Merkel F,Netzer KO,Gross O,et al.Therapeutic options for critically ill patients suffering from progressive lupus nephritis or Goodpasture′s syndrome.Kidney International,1998,53(Suppl 64):S31-S38.
2，Tan EM,Cohen AS,Fries JF,et al.The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus.Arthritis Rheum,1982,25:1271-1277.
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3，Bombardies C,Gladman DD,Urowitz MB,et al.Derivation of the SLEDAI:a disease activity index for lupus patients.Arthritis Rheum,1992,35:630.
4，McInnes PM,Schuttinga J,Sanslone WR,et al.The economic impact of treatment of severe lupus nephritis with prednisone and intravenous cyclophosphamide.Arthritis Rheum,1994,37:1000-1006.
5，Cheigh JS,Stenzel KH.End-stage renal disease in systemic lupus erythematosus.Am J Kidney Dis,1993,21:2-8.
6，杨岫岩，尹培达.如何应用免疫干预防止狼疮肾炎的肾功能损害.风湿病学杂志，1996，1：183.
7，杨岫岩，梁柳琴.重症系统性红斑狼疮治疗中感染的防治.新医学，1998，29：48.
收稿日期：2000-02-29, 百拇医药
单位：杨岫岩(广州，中山医科大学附属第一医院风湿免疫内科 510080)；梁柳琴(广州，中山医科大学附属第一医院风湿免疫内科 510080)；叶玉津(广州，中山医科大学附属第一医院风湿免疫内科 510080)；詹钟平(广州，中山医科大学附属第一医院风湿免疫内科 510080)；陈伟英(广州，中山医科大学附属第一医院肾内科 510080)
关键词：狼疮肾炎；肾功能衰竭；预后；比例危险度模型
中华风湿病学杂志000607 【摘 要】 目的 探讨狼疮肾炎(LN)肾功能不全病人与肾功能可逆性相关的因素。方法 采用回顾性队列研究策略，对1991—1999年住院的173例LN肾功能不全患者进行6个月的随访。结局因素：氮质血症者血肌酐下降至116 μmol/L以下，尿毒症者血肌酐下降50%以上，并脱离透析3个月以上为阳性结局，死亡者因其肾功能不可能再恢复，因此删失时间为28周。研究因素包括性别、年龄、病程、症状、并发症、狼疮活动指数、各种常规、生化和免疫学检查、药物治疗等51个变量。统计学方法：采用COX比例危险率回归模型分析。结果 142例(82.1%)完成随访。93例(65.0%)肾功能恢复(阳性结局)，17例(12.0%)死亡。在运用COX回归的多因素分析，去除混杂因素影响后，仍然显示对LN肾功能不全的肾功能恢复有影响的因素包括：环磷酰胺(CTX)治疗，性别，肾功能不全的病程，肾脏大小，贫血和血肌酐值。其中CTX治疗可促进肾功能恢复，每周剂量≤0.25 g/m2时肾功能恢复的危险比(HR)为4.41，95%的可信区间(CI)为(1.03，18.94)，每周剂量>0.25 g/m2时的HR为13.29，95%CI为(3.11，56.82)。男性HR为0.51，95%CI为(0.27，0.95)；肾功能不全的病程(月)的HR为0.68，95%CI为(0.53，0.87)；肾脏缩小的HR为0.08，95%CI为(0.01，0.62)；血红蛋白80～100 g/L的HR为0.43，95%CI为(0.23，0.79)；血红蛋白60～80 g/L的HR为0.34，95%CI为(0.19，0.63)；血红蛋白<60 g/L的HR为0.31，95%CI为(0.14，0.67)；血肌酐值(每增高100 μmol/L)的HR为0.84，95%CI为(0.74，0.96)。结论 男性、肾功能不全的病程延长、肾脏缩小、贫血和血肌酐值较高，均不利于LN肾功能不全患者肾功能的恢复；而CTX治疗可以促进其肾功能的恢复。
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On the reversible factors of renal failure in lupus nephritis
YANG Xiuyan LIANG Liuqin YE Yujin
(Department of Rheumatology and Clinical Immunology,Affiliated First Hospital Sun Yat-sen University of Medical Sciences,Guangzhou 510080,China)
【Abstract】 Objective To explore the potential clinical predictors associated with the recovery of renal function in new onset azotemia and uremia in patients with lupus nephritis (LN).Methods Factors influencing recovery of renal function in LN patients were examined in a six-month retrospective cohort study.Records of a sample of 173 consecutive in-patients of recently diagnosed renal failure with LN from 1991 to 1998 were examined.The outcome factor was recovery of renal function (serum creatinine ≤116 μmol/L) in azotemia patients or a 50% reduction of serum creatinine and discontinuation of dialysis in uremic patients,improved for at least three months.The study factors included demographic,clinical,laboratory and therapeutic data.These study factors and outcome variable were analysed with two structured abstracting forms.Results Complete records to assess follow-up were available for 142 (82.1%) subjects from the cohort.After 6 months of follow-up,93 patients (65.5%) recovered their renal function and 17 (12.0%) died.Afteeon,the following study factors were found to be significantly associated with recovery of renal function:gender,renal dysfunction duration,renal size,anaemia,creatinine and intravenous cyclophosphamide therapy.The hazard ratio(HR)for male was 0.51 and 95%CI (0.27,0.95).The monthly HR for duration of renal failure was 0.68 and 95%CI (0.53,0.87).The HR of anaemia with Hb 80～100 g/L was 0.43 and 95%CI (0.23,0.79).The HR of anaemia with Hb 60～80 g/L was 0.34 and 95%CI (0.19,0.63).The HR of anaemia with Hb<60 g/L was 0.31 and 95%CI (0.14,0.67).The HR for the increase of 100 μmol/L serum creatinine was 0.84 and 95%CI (0.74,0.96).Conclusion Male,longer duration of renal failure,small renal size,anaemia and higher serum creatinine level are all poor predictors of recovery of renal function in LN.Intravenous cyclophosphamide therapy with higher dose could have a pro-tective effect on the recovery of renal function in these patients.
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【Key words】 Lupus nephritis; Renal failure; Prognosis; Proportional hazards models
终末期肾病是狼疮肾炎(LN)主要的死亡原因，LN肾功能不全的治疗决策仍是临床上的难题。环磷酰胺(CTX)冲击治疗可使部分病人的肾功能不全恢复，并维持正常生理功能[1]。但LN肾功能不全病人往往病情较重，体质较差，CTX冲击治疗可能使另一部分病人雪上加霜。因此，预测LN肾功能不全的预后，对指导临床治疗决策有重要意义。本研究旨在探讨LN肾功能不全的可逆因素，为临床决策提供参考。
1 资料与方法
1.1 病例来源：1991—1999年本院的系统性红斑狼疮(SLE)，并且新近出现肾功能不全的病人。SLE的诊断依据美国风湿病学会1982年修订的SLE分类标准[2]。肾功能不全指血肌酐>180 μmol/L。除外因素包括：肾功能不全病程超过3个月；肾外原因，如肾前性因素(低血容量，休克等)或肾后性(肾结石等)所致的肾功能不全。
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1.2 研究设计：以回顾性队列研究为策略。根据经验，如果LN肾功能不全持续6个月不能恢复，则很少有恢复的机会。因此，本队列研究的随访时间为6个月。随访起点为病人的入院日。随访终点以肾功能恢复为阳性结局。对于随访时间内死亡的病例，由于其不可能达到阳性结局，因此被列入删失病例，时间为6个月。阳性结局的定义：氮质血症者血肌酐降至116 μmol/L以下；尿毒症者血肌酐下降50%以上，并解除透析3个月以上。研究因素包括性别、年龄、病程、症状、并发症、狼疮活动指数[3]、各种辅助检查、常规、生化和免疫学检查、药物治疗等51个变量。药物治疗方面，由于各个病人的剂量和用法不一样，如CTX每次剂量和给药间隔期差别甚大，因此对各个药物均以用药密度纳入研究。肾脏大小采用腹部B型超声波检查确定。
1.3 资料收集：从医院病案室计算机资料库中调出1991—1999年全部伴有肾功能不全的SLE病例，选择符合上述病例来源要求的病例作为研究样本。两个预先设计的资料收集表格，一个记录研究变量，另一个记录结局变量。两个表格分别由两组医生双盲地根据病历的医学记录资料填写。对于病历记录时间不足6个月，且未出现阳性结局者，由记录结局变量组的医生通过电话、信访或登门的方式，力求获得准确的结局变量。
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1.4 统计学处理：按80%的功效和0.05的意义水平推算，本研究所需样本量为118例。运用COX比例危险率回归模型的单因素分析或分层分析，计算各个研究变量影响研究结局的危险比(hazards ratio,HR)及其95%的可信区间(95%CI)；对于单因素分析和分层分析中，P<0.2的变量以及临床估计有影响的变量，采用逐步引入—剔除法(stepwise selection)，建立COX比例危险率回归模型，计算校正的HR及其95%CI；对肾功能恢复有影响的因素，运用Kaplan-Meier曲线描绘它们对肾功能恢复的影响。全部统计学分析均运用STATA 6.0统计软件包完成。
2 结 果
2.1 一般情况：符合纳入条件和除外标准者总共173例。其中142例(82.1%)完成本队列研究。31例确诊后即出院，且因住址更改或病人来自远地无法联系。经对31例失访病例的基本资料与142例对比，差异无显著性。本组病例的基本情况：性别女，114例，占80.3%；年龄(29±13)岁；肾功能恢复者93例，占65.0%，死亡17例，占12.0%。
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2.2 COX回归分析影响肾功能恢复的相关因素：单因素回归分析显示：性别、狼疮肾炎病程、肾功能不全病程、肾脏形态、尿量、肉眼血尿、重度贫血(Hb<60 g/L)、血磷值、血CO2值、血肌酐值、肌酐清除率和CTX冲击治疗与肾功能恢复有关。然而，经多因素分析，建立COX比例危险率回归模型，则显示只有性别、肾功能不全的病程、肾脏大小、贫血、血肌酐浓度以及CTX冲击治疗与肾功能恢复有关。校正前后各相关因素对肾功能恢复的影响强度HR值及其95%CI见表1。
2.3 Kaplan-Meier曲线：对于COX比例危险率回归模型中筛选出的6个对肾功能恢复有影响的因素：性别、肾脏大小、肾功能不全病程、贫血程度、血肌酐和CTX冲击治疗，运用Kaplan-Meier曲线描绘它们对肾功能恢复的影响，见图1。
3 讨 论
肾功能不全仍然是SLE主要的死亡原因，CTX冲击治疗可使许多LN免除或延缓出现慢性肾功能衰竭[4]。已有研究显示，LN的肾功能衰竭不一定是终末期肾病，有许多病人经过恰当的治疗后，肾功能可望恢复[5]。表1 校正前后各相关因素对肾功能恢复的影响强度HR值及其95%CI 项目
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单因素分析
多因素分析
未校正HR值(95%CI)
P值
校正HR值(95%CI)
P值
性别(男)
0.50(0.272，0.916)
0.025
0.51(0.27，0.95)
0.035
狼疮肾炎病程(年)
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0.84(0.73，0.97)
0.016
—
无差异
肾功能不全病程(月)
0.70(0.56，0.88)
0.002
0.68(0.53，0.87)
0.002
肾脏形态：缩小
0.08(0.01，0.05)
0.011
, 百拇医药
0.08(0.01，0.62)
0.015
增大
1.51(0.99，2.30)
0.058
1.41(0.90，2.20)
0.138
尿量(L/24h)
1.56(1.14，2.14)
0.005
—
无差异
, 百拇医药
肉眼血尿
4.86(1.46，16.19)
0.010
—
无差异
贫血：Hb 80～100 g/L
0.84(0.47，1.52)
0.574
0.43(0.23，0.79)
0.007
Hb 60～80 g/L
0.76(0.44，1.31)
, 百拇医药
0.333
0.34(0.19，0.63)
<0.001
Hb<60 g/L
0.45(0.22，0.94)
0.035
0.31(0.14，0.67)
0.003
血磷(mmol/L)
0.63(0.44，0.89)
0.010
, 百拇医药 —
无差异
血CO2
1.05(1.01，1.09)
0.021
—
无差异
血肌酐(100 μmol/L)
0.76(0.67，0.87)
<0.001
0.84(0.74，0.96)
0.009
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肌酐清除率(ml/min)
1.05(1.01，1.09)
0.029
—
无差异
环磷酰胺冲击治疗：每周<0.25 g/m2
4.24(1.02，17.71)
0.048
4.41(1.03，18.94)
0.046
每周≥0.25 g/m2
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11.02(2.68，45.29)
0.001
13.29(3.11，56.82)
<0.001
注：COX比例危险率回归模型：χ2＝96.17，P<0.000 1
图1 Kaplan-Meier曲线显示LN肾功能不全的6个相关因素对肾功能恢复的影响
本研究显示，肾功能不全不超过3个月的LN中，有65%的病人可望恢复肾功能，同时也有12%的病人在半年内死亡。从表1的COX比例危险率回归模型和图1的Kaplan-Meier曲线可见，与女性病人比较，男性的HR值为0.51，提示男性病人肾功能的恢复率降低。肾功能不全病程的HR值为0.68，提示肾功能不全病程长者，肾功能的恢复率降低。肾脏缩小者HR值为0.08，提示肾脏缩小者肾功能恢复的机会很小。肾脏肿大者，虽然HR值为1.41，提示对肾功能恢复有正面的影响，但无统计学意义(P>0.05)。贫血在单因素分层分析中，只有Hb<60 g/L的严重贫血才提示肾功能的恢复率降低，HR＝0.45，P<0.05。而多因素分析，校正各种混杂因素的影响后，则提示各个程度的贫血均不利于肾功能的恢复。血肌酐值越高者，肾功能恢复的机率则降低。CTX冲击治疗可以明显地促进肾功能的恢复，而且其疗效与剂量呈正比，小剂量CTX冲击治疗者，肾功能恢复的HR值为4.41，大剂量CTX冲击治疗者，肾功能恢复的HR值为13.29。
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肾功能不全的LN是临床治疗学的难题。一方面，积极的CTX冲击治疗可使部分病人的肾功能不全恢复，并维持正常生理功能[1]；另一方面，由于肾功能不全，肾脏排出CTX及其代谢产物的速度减慢，许多学者告诫大家，对于肾功能不全的LN，CTX需要减量。还有，LN肾功能不全病人往往病情较重，体质较差，CTX冲击治疗虽然可使一部分病人恢复肾功能，而且SLE病情可能缓解；但另一部分病人则可能导致或加重感染而加速死亡。临床实践需要在治疗前，对这部分病人肾功能恢复的可能性进行预测。然而，我们近日检索过Medline数据库，未找到有关肾功能不全的LN病人肾功能恢复的相关因素的分析性研究报告，从国内外近年出版或再版的多本风湿病学和肾脏病学教科书中也未能找到这方面的资料。多年来，临床上治疗这类病人，均只能凭着医生们自己主观的临床经验[6]和各自的用药习惯，缺乏对病人肾功能恢复可能性预测的依据。本研究采用队列研究策略，分析和探讨了LN肾功能不全病人肾功能的可逆因素。肾脏缩小者，肾功能恢复的HR值非常小(仅0.08)，图1(b)也可见，肾脏缩小者肾功能恢复的机会极小，因此对这类病人宜以保守治疗为主。肾功能不全病程的HR值为0.68，图1(c)也可见，血肌酐增高在第1个月内就医者，近75%的病人可恢复其肾功能，而第2个月者只有约半数的病人可恢复肾功能，第3个月者仅有约35%，提示LN病人一经发现血肌酐增高，需要抓紧用药，拖延治疗将明显地降低治疗的成功率。从图1(e)来看，血肌酐值不超过300 μmol/L者，有80%的希望可以恢复，如果超过600 μmol/L则肾功能恢复率只有25%左右。因此，LN肾功能不全者，如果肾脏缩小、肾功能不全病程超过3个月、血肌酐超过600 μmol/L，则肾功能恢复的希望甚微，适宜于保守治疗；如果肾脏增大、肾功能不全病程较短、血肌酐不太高，则肾功能恢复的希望甚大，需要积极治疗。另外，加强支持疗法；少尿、高血钾、心功能损害者，在积极免疫抑制剂治疗的同时，配合透析或超滤治疗；以及感染的防治[7]有利于提高治疗的成功率。
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作者单位：余学清(广州，中山医科大学附属第一医院肾内科 510080)
参 考 文 献
1，Merkel F,Netzer KO,Gross O,et al.Therapeutic options for critically ill patients suffering from progressive lupus nephritis or Goodpasture′s syndrome.Kidney International,1998,53(Suppl 64):S31-S38.
2，Tan EM,Cohen AS,Fries JF,et al.The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus.Arthritis Rheum,1982,25:1271-1277.
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3，Bombardies C,Gladman DD,Urowitz MB,et al.Derivation of the SLEDAI:a disease activity index for lupus patients.Arthritis Rheum,1992,35:630.
4，McInnes PM,Schuttinga J,Sanslone WR,et al.The economic impact of treatment of severe lupus nephritis with prednisone and intravenous cyclophosphamide.Arthritis Rheum,1994,37:1000-1006.
5，Cheigh JS,Stenzel KH.End-stage renal disease in systemic lupus erythematosus.Am J Kidney Dis,1993,21:2-8.
6，杨岫岩，尹培达.如何应用免疫干预防止狼疮肾炎的肾功能损害.风湿病学杂志，1996，1：183.
7，杨岫岩，梁柳琴.重症系统性红斑狼疮治疗中感染的防治.新医学，1998，29：48.
收稿日期：2000-02-29, 百拇医药