两种选择性COX-2抑制剂治疗类风湿关节炎和骨关节炎的临床比较
作者：戴生明 韩星海 施冶青 刘彧 蔡青 孟济明
单位：戴生明(上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科 200433)；韩星海(上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科 200433)；施冶青(上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科 200433)；刘彧(上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科 200433)；蔡青(上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科 200433)；孟济明(上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科 200433)
关键词：
中华风湿病学杂志000616
非甾体抗炎药(NSAID)对关节炎性疾病有较好的抗炎镇痛疗效而被广泛使用。但由于副作用 较多，尤其是胃肠道副反应，而限制了该类药的长期应用。对环氧化酶(cyclooxygenase，C OX)的抑制作用，既是NSAID治疗作用的基础，也是其不良反应的基础。自从发现了COX的两 种亚型即COX-1和COX-2，便引出了一种学说：某种NSAID若能选择性抑制COX-2，则其胃 肠道毒性将大大减小，而疗效不受影响[1]。尼美舒利(nimesulide)和美络昔康(me loxicam)是近年新上市的NSAIDs，据文献[2-6]报道它们对COX-2具有较高的选择性。为 考察它们的疗效和安全性，我们比较了尼美舒利和美络昔康对类风湿关节炎(rheumatoid ar thritis，RA)和骨关节炎(osteoarthritis，OA)的疗效和副反应。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 病例选择：所有RA和膝OA病人均为本院风湿科门诊或住院患者。RA的诊断根据美国风 湿病学会1987年分类标准，所选病例均为活动期RA，Ⅳ期患者或服用激素者除外。膝OA的诊 断根据美国风湿病学会的临床标准，即①1个月来大多数日子膝痛；②关节活动时有响声； ③晨僵<30 min；④年龄≥38岁；⑤膝关节骨性肿胀伴弹响；⑥膝关节骨性肿胀不伴弹响。符合①、②、③、④或①、②、③、⑤或①、⑥者可诊断膝OA。剔除失访 者后，197例RA和159例膝OA患者的年龄、性别、病程等基本情况见表1。受试者无严重的心 、肝、肾、肺等器 官疾患及无活动性溃疡史。
表1 病人的基本情况 组别
例数
男性
女性
, 百拇医药
年龄
岁
病程
月
RA患者 尼美舒利组
85
21
64
47±14
59+57
美络昔康组
112
27
, 百拇医药
75
49±17
68±56
OA患者 尼美舒利组
67
19
48
60±8
48±43
美络昔康组
92
28
64
, 百拇医药
59±9
44±45
1.2 方法：本试验为开放对照试验，RA及OA病人随机分为两组。试验前停用 其他NSAID，服用安慰剂进行为期7 d的清洗，然后进入试验，共观察4周。RA：尼美舒利(广 东健力宝药业)100 mg口服，每日2次，于早、晚餐后服用；美络昔康(勃林格殷格翰)15 mg 口服，每日1次，于早或晚餐后服用。OA：尼美舒利100 mg口服，每日2次，于早、晚餐后服 用；美络昔康7.5 mg口服，每日1次，于早或晚餐后服用。在试验过程中不加用具有抗炎、 镇痛和免疫调节作用的药物，以免影响结果的评定。试验前服用免疫调节药满3个月作用仍 不明显者，该免疫调节药可继续服用，剂量、用法维持不变。RA受试前后分别记录：休息 痛(疼痛程度采用10 cm目视模拟标尺法)、压痛关节数、关节压痛指数、肿胀关节数、关节 肿胀指数、握力、晨僵时间、病人评估及实验室检查[红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP )、类风湿因子(RF)]。OA受试前后分别记录：膝关节活动痛(采用10 cm目视模拟标尺法)、 15 m行走时间、关节压痛度、日常活动(上楼、下楼、下蹲)能力评分(每种能力按程度轻重 记0～3分)、病人的疗效评估(采用10 cm目视模拟标尺法)。
, 百拇医药
安全性评价：观察并记录药物不良反应，有严重反应则停药、还检查血常规、肝肾功能、尿 常规、大便潜血。
疗效评判标准：临床症状和体征及血沉改善不到30%为无效：改善30%～49%为好转；改善50% ～74%为有效；改善75%以上为显效。
1.3 统计学处理：治疗前后各观察指标用x±s表示。治疗前后各观察指标的 比较采用配对t检验；组间观察指标的比较采用非配对t检验；组间疗效的比较采用 Ridit分析；两组间不良反应发生率的比较采用χ2检验。以P<0.05为显著性检 验水准。
2 结 果
2.1 对RA的疗效：在试验前，两组的临床指标及ESR、CRP、RF滴度分别比较，差异均无显 著性。RA经尼美舒利或美络昔康治疗4周后，疼痛程度、压痛关节数、关节压痛指数、关节 肿胀指数、握力、晨僵时间、ESR及病人评估均显著改善，但两组间相比差异无显著性(见表 2)。治疗前后肿胀关节数、CRP无显著变化。尼美舒利治疗RA的总体疗效为82.3%，其中有 效率+显效率为60.0%；美络昔康治疗RA的总体疗效为79.5%，其中有效率+显效率为59. 8%。经Ridit分析，尼美舒利治疗RA的疗效与美络昔康相似，差异无显著性(见表3)。经过治 疗，两组患者RF滴度均无显著变化。
, 百拇医药
2.2 对膝OA的疗效：在试验前，两组的临床指标差异无显著性。膝OA经尼美舒利或美络昔 康治疗4周后，膝关节活动痛、15 m行走时间、关节压痛、日常活动能力及病人综合评估均 有显著改善。在治疗后，上述指标在两组间差异也无显著性(见表4)。尼美舒利治疗膝OA的 总体疗效为79.1%，其中有效率+显效率为62.7%；美络昔康治疗膝OA的总体疗效为73.9% ，其中有效率+显效率为57.6%。经Ridit分析，尼美舒利治疗膝OA的疗效与美络昔康差异 无显著性(见表5)。
2.3 病人自我评估：RA及OA病人的自我评估分别见表6、7，从表中可以看出 病人对尼美舒利和美络昔康的疗效均较满意。经Ridit分析两组间差异均无显著性。2.4 药物的不良反应：尼美舒利和美络昔康的不良反应见表8。尼美舒利组发 生不良反应共29例(19.1%)，其中以胃肠道反应为常见(14.5%)，大多为轻度且为短暂性， 不需特殊处理。转氨酶升高1例(0.7%)，3例因上腹部不适、1例因恶心和1例因下肢水肿而 停药，故撤药率为3.3%。15 mg/d的美络昔康组发生不良反应共19例(17.0%)，其中胃肠道 反应为主(13.4%)，一般不需特殊处理，因胃肠道反应而停药者2例，撤药率为1.8%。7.5 mg/d的美络昔康组发生不良反应共7例(7.6%)，也以胃肠反应为主(6.5%)，仅1例因此而 停药，撤药率为1.1%。所有受试者均未发现服药后大便潜血阳性。尼美舒利和美络昔康对 血尿常规和肾功能均无显著影响。尼美舒利和15 mg/d的美络昔康相比，不良反应的总发生 率差异无显著性。7.5 mg/d的美络昔康的不良反应发生率显著低于尼美舒利和15 mg/d的美 络昔康。
, 百拇医药
3 讨 论
COX-1为原生酶，在生理状态下，几乎所有组织都能表达，其作用为合成生理活动所需的前 列腺素参与维持胃黏膜的完整性，介导正常血小板功能，调节血管张力等。COX-2为诱生酶 ，生理条件下其表达量非常少，在炎症部位致炎因子的诱导下，单核细胞、巨噬细胞、滑膜 细胞、成纤维细胞和内皮细胞等可表达COX-2。对COX-2的抑制作用越强，抗炎作用就越强 ；对COX-1的抑制作用越强，不良反应也就越重。目前临床常用的NSAIDs非选择性地抑制CO X-1和COX-2。不同NSAIDs对COX-1、COX-2的选择性不同，常用体外抑制COX-2、COX-1 的IC50之比来表示其选择性。但由于实验所采用的细胞不同，各实验室报道的结果不 尽一致。如尼美舒利的COX-2/COX-1的IC50之比为<0.07～0.2[2，3]， 美络昔康的COX-2/COX-1的IC50之比为0.013～0.8[4，5]。最近有学者 指出用人的全血细胞来测定NSAIDs对COX-2的选择性可能更可靠，测得尼美舒利的COX-2/C OX-1的IC50之比为0.06，美络昔康为0.09[6]。
, http://www.100md.com
尼美舒利的特点是镇痛作用起效快，并持续12 h，最适剂量为200 mg/d分2次口服。国外大 量临床试验表明，尼美舒利200 mg/d口服对OA、肿瘤、术后、腱端炎/筋膜炎、运动损伤、 五官科疾患等引起的炎性疼痛均有效。但未见对RA的疗效报道。尼美舒利最常见的不良反应 为胃肠道反应(上腹部痛、烧心感、恶心、腹泻、呕吐，5.1%～8.5%)；其次为皮肤反应( 皮疹、瘙痒，0.2%～0.6%)、中枢神经系统反应(思睡、失眠、头痛，0.3%～0.4%)；撤 药率为1.1%～2.2%[7]。与本试验的结果基本一致。本试验还发现尼美舒利致下 肢浮肿2例，查尿常规正常，其具体机制可能是由于抑制了前列腺素对氯的重吸收和抗利尿 激素的抑制作用，而导致水钠潴留。
美络昔康平均起效时间为30 min，血浆半衰期约20 h，每日只需服药1次。国外临床试验表 明，15 mg/d或7.5 mg/d的美络昔康治疗RA 3周即可取得明显的疗效，且15 mg/d的疗效优 于7.5 mg/d，15 mg/d的美络昔康治疗RA的疗效与20 mg/d的匹罗昔康相当，不良反应的发 生率为16%，而安慰剂组不良反应的发生率为11%[5]。一项长期观察表明，357例RA 患者服用美络昔康15 mg/d，其中66%可坚持服用18个月，并取得显著疗效，11.4%因疗效欠 佳而停药，13.7%因不良反应而停药，胃肠道的不良反应发生率为28%[8]。一项比 较OA患者对美络昔康和双氯芬酸的耐受性研究(7.5 mg/d的美络昔康组4 653例，100 mg/d 的缓释双氯芬酸组4 688例)，治疗时间为4周，结果显示两者疗效相似，美络昔康组的不良 反应(27%)少于双氯芬酸组(32%，P<0.001)，前者的胃肠道不良反应(13%)也少于后者 (19%)，因不良反应而撤药前者为5.48%后者为7.69%(P<0.001)，撤药率的差异主要 归因于胃肠道反应的差异。但因缺乏疗效而撤药前者为1.7%后者为1.0%(P<0.01) [9]。
, 百拇医药
本试验表明，400 mg/d的尼美舒利对RA疗效和不良反应的发生率均与15 mg/d的美络昔康相 似，且胃肠道不良反应发生率也相似；对膝OA的疗效与7.5 mg/d的美络昔康相似，但不良 反应的发生率高于7.5 mg/d的美络昔康。且美络昔康7.5 mg/d的不良反应发生率低于15 m g/d。因此我们认为尼美舒利和美络昔康是对RA、OA等关节炎性疾病较为有效、安全且服用 方便的NSAIDs，值得临床推广使用。 参 考 文 献
1，Masferrer JL,Zweifel BS,Manning PT,et al.Selective inhibition of induc ible cyclooxygenase 2 in vivo is anti-inflammatory and non-ulcerogenic.P roc Natl Acad Sci USA,1994,91:3228-3232.
2，Tavares IA,Bishai PM,Bennett A.Activity of nimesulide on constitutive and inducible cyclooxygenases.Arzneimittelforschung,1995,45:1093-1095.
, http://www.100md.com
3，Famaey JP.In vitro and in vivo pharmacological evidence of sel ective cyclooxygenase-2 inhibition by nimesulide:an overview.Inflamm Res,1997,4 6:437-446.
4，Churchill L,Graham AG,Shih CK,et al.Selective inhibition of human cycl o-oxygenase-2 by meloxicam. Inflammopharmacol,1996,4:125-135.
5，Noble S,Balfour JA.Meloxicam.Drugs,1996,51:424-430.
6，Patrignani P,Panara MR,Sciulli MG,et al.Differential inhibition of hum an prostaglandin endoperoxide synthase-1 and -2 by nonsteroidal antiinflammato ry drugs.J Physiol Pharmacol,1997,48:623-631.
, 百拇医药
7，Davis R,Brogden RN.Nimesulide: an update of its pharmacodynamic and ph armacokinetic properties,and therapeutic efficacy.Drugs,1994,48:431-454.
8，Huskisson EC,Ghozlan R,Kurthen R,et al.A long-term study to evaluate the safety and efficacy of meloxicam therapy in patients with rheumatoid arthrit is.Br J Rheumatol,1996,35(Suppl 1):29-34.
9，Hawkey C,Kahan A,Steinbruck K,et al.Gastrointestinal tolerability of m eloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients.Br J Rheumatol,1998,3 7:937-945.
收稿日期：2000-01-14, http://www.100md.com
单位：戴生明(上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科 200433)；韩星海(上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科 200433)；施冶青(上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科 200433)；刘彧(上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科 200433)；蔡青(上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科 200433)；孟济明(上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科 200433)
关键词：
中华风湿病学杂志000616
非甾体抗炎药(NSAID)对关节炎性疾病有较好的抗炎镇痛疗效而被广泛使用。但由于副作用 较多，尤其是胃肠道副反应，而限制了该类药的长期应用。对环氧化酶(cyclooxygenase，C OX)的抑制作用，既是NSAID治疗作用的基础，也是其不良反应的基础。自从发现了COX的两 种亚型即COX-1和COX-2，便引出了一种学说：某种NSAID若能选择性抑制COX-2，则其胃 肠道毒性将大大减小，而疗效不受影响[1]。尼美舒利(nimesulide)和美络昔康(me loxicam)是近年新上市的NSAIDs，据文献[2-6]报道它们对COX-2具有较高的选择性。为 考察它们的疗效和安全性，我们比较了尼美舒利和美络昔康对类风湿关节炎(rheumatoid ar thritis，RA)和骨关节炎(osteoarthritis，OA)的疗效和副反应。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 病例选择：所有RA和膝OA病人均为本院风湿科门诊或住院患者。RA的诊断根据美国风 湿病学会1987年分类标准，所选病例均为活动期RA，Ⅳ期患者或服用激素者除外。膝OA的诊 断根据美国风湿病学会的临床标准，即①1个月来大多数日子膝痛；②关节活动时有响声； ③晨僵<30 min；④年龄≥38岁；⑤膝关节骨性肿胀伴弹响；⑥膝关节骨性肿胀不伴弹响。符合①、②、③、④或①、②、③、⑤或①、⑥者可诊断膝OA。剔除失访 者后，197例RA和159例膝OA患者的年龄、性别、病程等基本情况见表1。受试者无严重的心 、肝、肾、肺等器 官疾患及无活动性溃疡史。
表1 病人的基本情况 组别
例数
男性
女性
, 百拇医药
年龄
岁
病程
月
RA患者 尼美舒利组
85
21
64
47±14
59+57
美络昔康组
112
27
, 百拇医药
75
49±17
68±56
OA患者 尼美舒利组
67
19
48
60±8
48±43
美络昔康组
92
28
64
, 百拇医药
59±9
44±45
1.2 方法：本试验为开放对照试验，RA及OA病人随机分为两组。试验前停用 其他NSAID，服用安慰剂进行为期7 d的清洗，然后进入试验，共观察4周。RA：尼美舒利(广 东健力宝药业)100 mg口服，每日2次，于早、晚餐后服用；美络昔康(勃林格殷格翰)15 mg 口服，每日1次，于早或晚餐后服用。OA：尼美舒利100 mg口服，每日2次，于早、晚餐后服 用；美络昔康7.5 mg口服，每日1次，于早或晚餐后服用。在试验过程中不加用具有抗炎、 镇痛和免疫调节作用的药物，以免影响结果的评定。试验前服用免疫调节药满3个月作用仍 不明显者，该免疫调节药可继续服用，剂量、用法维持不变。RA受试前后分别记录：休息 痛(疼痛程度采用10 cm目视模拟标尺法)、压痛关节数、关节压痛指数、肿胀关节数、关节 肿胀指数、握力、晨僵时间、病人评估及实验室检查[红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP )、类风湿因子(RF)]。OA受试前后分别记录：膝关节活动痛(采用10 cm目视模拟标尺法)、 15 m行走时间、关节压痛度、日常活动(上楼、下楼、下蹲)能力评分(每种能力按程度轻重 记0～3分)、病人的疗效评估(采用10 cm目视模拟标尺法)。
, 百拇医药
安全性评价：观察并记录药物不良反应，有严重反应则停药、还检查血常规、肝肾功能、尿 常规、大便潜血。
疗效评判标准：临床症状和体征及血沉改善不到30%为无效：改善30%～49%为好转；改善50% ～74%为有效；改善75%以上为显效。
1.3 统计学处理：治疗前后各观察指标用x±s表示。治疗前后各观察指标的 比较采用配对t检验；组间观察指标的比较采用非配对t检验；组间疗效的比较采用 Ridit分析；两组间不良反应发生率的比较采用χ2检验。以P<0.05为显著性检 验水准。
2 结 果
2.1 对RA的疗效：在试验前，两组的临床指标及ESR、CRP、RF滴度分别比较，差异均无显 著性。RA经尼美舒利或美络昔康治疗4周后，疼痛程度、压痛关节数、关节压痛指数、关节 肿胀指数、握力、晨僵时间、ESR及病人评估均显著改善，但两组间相比差异无显著性(见表 2)。治疗前后肿胀关节数、CRP无显著变化。尼美舒利治疗RA的总体疗效为82.3%，其中有 效率+显效率为60.0%；美络昔康治疗RA的总体疗效为79.5%，其中有效率+显效率为59. 8%。经Ridit分析，尼美舒利治疗RA的疗效与美络昔康相似，差异无显著性(见表3)。经过治 疗，两组患者RF滴度均无显著变化。
, 百拇医药
2.2 对膝OA的疗效：在试验前，两组的临床指标差异无显著性。膝OA经尼美舒利或美络昔 康治疗4周后，膝关节活动痛、15 m行走时间、关节压痛、日常活动能力及病人综合评估均 有显著改善。在治疗后，上述指标在两组间差异也无显著性(见表4)。尼美舒利治疗膝OA的 总体疗效为79.1%，其中有效率+显效率为62.7%；美络昔康治疗膝OA的总体疗效为73.9% ，其中有效率+显效率为57.6%。经Ridit分析，尼美舒利治疗膝OA的疗效与美络昔康差异 无显著性(见表5)。
2.3 病人自我评估：RA及OA病人的自我评估分别见表6、7，从表中可以看出 病人对尼美舒利和美络昔康的疗效均较满意。经Ridit分析两组间差异均无显著性。2.4 药物的不良反应：尼美舒利和美络昔康的不良反应见表8。尼美舒利组发 生不良反应共29例(19.1%)，其中以胃肠道反应为常见(14.5%)，大多为轻度且为短暂性， 不需特殊处理。转氨酶升高1例(0.7%)，3例因上腹部不适、1例因恶心和1例因下肢水肿而 停药，故撤药率为3.3%。15 mg/d的美络昔康组发生不良反应共19例(17.0%)，其中胃肠道 反应为主(13.4%)，一般不需特殊处理，因胃肠道反应而停药者2例，撤药率为1.8%。7.5 mg/d的美络昔康组发生不良反应共7例(7.6%)，也以胃肠反应为主(6.5%)，仅1例因此而 停药，撤药率为1.1%。所有受试者均未发现服药后大便潜血阳性。尼美舒利和美络昔康对 血尿常规和肾功能均无显著影响。尼美舒利和15 mg/d的美络昔康相比，不良反应的总发生 率差异无显著性。7.5 mg/d的美络昔康的不良反应发生率显著低于尼美舒利和15 mg/d的美 络昔康。
, 百拇医药
3 讨 论
COX-1为原生酶，在生理状态下，几乎所有组织都能表达，其作用为合成生理活动所需的前 列腺素参与维持胃黏膜的完整性，介导正常血小板功能，调节血管张力等。COX-2为诱生酶 ，生理条件下其表达量非常少，在炎症部位致炎因子的诱导下，单核细胞、巨噬细胞、滑膜 细胞、成纤维细胞和内皮细胞等可表达COX-2。对COX-2的抑制作用越强，抗炎作用就越强 ；对COX-1的抑制作用越强，不良反应也就越重。目前临床常用的NSAIDs非选择性地抑制CO X-1和COX-2。不同NSAIDs对COX-1、COX-2的选择性不同，常用体外抑制COX-2、COX-1 的IC50之比来表示其选择性。但由于实验所采用的细胞不同，各实验室报道的结果不 尽一致。如尼美舒利的COX-2/COX-1的IC50之比为<0.07～0.2[2，3]， 美络昔康的COX-2/COX-1的IC50之比为0.013～0.8[4，5]。最近有学者 指出用人的全血细胞来测定NSAIDs对COX-2的选择性可能更可靠，测得尼美舒利的COX-2/C OX-1的IC50之比为0.06，美络昔康为0.09[6]。
, http://www.100md.com
尼美舒利的特点是镇痛作用起效快，并持续12 h，最适剂量为200 mg/d分2次口服。国外大 量临床试验表明，尼美舒利200 mg/d口服对OA、肿瘤、术后、腱端炎/筋膜炎、运动损伤、 五官科疾患等引起的炎性疼痛均有效。但未见对RA的疗效报道。尼美舒利最常见的不良反应 为胃肠道反应(上腹部痛、烧心感、恶心、腹泻、呕吐，5.1%～8.5%)；其次为皮肤反应( 皮疹、瘙痒，0.2%～0.6%)、中枢神经系统反应(思睡、失眠、头痛，0.3%～0.4%)；撤 药率为1.1%～2.2%[7]。与本试验的结果基本一致。本试验还发现尼美舒利致下 肢浮肿2例，查尿常规正常，其具体机制可能是由于抑制了前列腺素对氯的重吸收和抗利尿 激素的抑制作用，而导致水钠潴留。
美络昔康平均起效时间为30 min，血浆半衰期约20 h，每日只需服药1次。国外临床试验表 明，15 mg/d或7.5 mg/d的美络昔康治疗RA 3周即可取得明显的疗效，且15 mg/d的疗效优 于7.5 mg/d，15 mg/d的美络昔康治疗RA的疗效与20 mg/d的匹罗昔康相当，不良反应的发 生率为16%，而安慰剂组不良反应的发生率为11%[5]。一项长期观察表明，357例RA 患者服用美络昔康15 mg/d，其中66%可坚持服用18个月，并取得显著疗效，11.4%因疗效欠 佳而停药，13.7%因不良反应而停药，胃肠道的不良反应发生率为28%[8]。一项比 较OA患者对美络昔康和双氯芬酸的耐受性研究(7.5 mg/d的美络昔康组4 653例，100 mg/d 的缓释双氯芬酸组4 688例)，治疗时间为4周，结果显示两者疗效相似，美络昔康组的不良 反应(27%)少于双氯芬酸组(32%，P<0.001)，前者的胃肠道不良反应(13%)也少于后者 (19%)，因不良反应而撤药前者为5.48%后者为7.69%(P<0.001)，撤药率的差异主要 归因于胃肠道反应的差异。但因缺乏疗效而撤药前者为1.7%后者为1.0%(P<0.01) [9]。
, 百拇医药
本试验表明，400 mg/d的尼美舒利对RA疗效和不良反应的发生率均与15 mg/d的美络昔康相 似，且胃肠道不良反应发生率也相似；对膝OA的疗效与7.5 mg/d的美络昔康相似，但不良 反应的发生率高于7.5 mg/d的美络昔康。且美络昔康7.5 mg/d的不良反应发生率低于15 m g/d。因此我们认为尼美舒利和美络昔康是对RA、OA等关节炎性疾病较为有效、安全且服用 方便的NSAIDs，值得临床推广使用。 参 考 文 献
1，Masferrer JL,Zweifel BS,Manning PT,et al.Selective inhibition of induc ible cyclooxygenase 2 in vivo is anti-inflammatory and non-ulcerogenic.P roc Natl Acad Sci USA,1994,91:3228-3232.
2，Tavares IA,Bishai PM,Bennett A.Activity of nimesulide on constitutive and inducible cyclooxygenases.Arzneimittelforschung,1995,45:1093-1095.
, http://www.100md.com
3，Famaey JP.In vitro and in vivo pharmacological evidence of sel ective cyclooxygenase-2 inhibition by nimesulide:an overview.Inflamm Res,1997,4 6:437-446.
4，Churchill L,Graham AG,Shih CK,et al.Selective inhibition of human cycl o-oxygenase-2 by meloxicam. Inflammopharmacol,1996,4:125-135.
5，Noble S,Balfour JA.Meloxicam.Drugs,1996,51:424-430.
6，Patrignani P,Panara MR,Sciulli MG,et al.Differential inhibition of hum an prostaglandin endoperoxide synthase-1 and -2 by nonsteroidal antiinflammato ry drugs.J Physiol Pharmacol,1997,48:623-631.
, 百拇医药
7，Davis R,Brogden RN.Nimesulide: an update of its pharmacodynamic and ph armacokinetic properties,and therapeutic efficacy.Drugs,1994,48:431-454.
8，Huskisson EC,Ghozlan R,Kurthen R,et al.A long-term study to evaluate the safety and efficacy of meloxicam therapy in patients with rheumatoid arthrit is.Br J Rheumatol,1996,35(Suppl 1):29-34.
9，Hawkey C,Kahan A,Steinbruck K,et al.Gastrointestinal tolerability of m eloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients.Br J Rheumatol,1998,3 7:937-945.
收稿日期：2000-01-14, http://www.100md.com