应激易化成瘾及复吸的生物学机制
作者：张瑞岭 李凌江 郝伟
单位：张瑞岭(湖南医科大学附二院精研所，长沙，410011)；李凌江(湖南医科大学附二院精研所，长沙，410011)；郝伟(湖南医科大学附二院精研所，长沙，410011)
关键词：
中国临床心理学杂志000123 分类号：R996 文献标识码：A
文章编号：1005-3611(2000)01-0062-04
Neurobiological Mechanisms of Stress in Drug Addiction and Relapse
ZHANG Ruiling LI Lingjiang HAO Wei
, 百拇医药
(Hunan Medical University, Changsha)
Abstract：In this review, the possible neurobiological mechanisms of stress in drug addiction and relapse are discussed. Curent evidence suggests that, the adrenal hormones, glucocortiocoids, which increase the sensitivity of mesencephalic dopaminergic neurons to drugs, seem to be one of the biological substrates of the effects of stress on the propensity to develop drug intake. Stress can induce relapse, at least in part, by activating the mesolimbic dopamine system via several paths and subsequently stimulating D2 -dopamine receptors which mediate the appetitive phase of drug reinforcement.
, 百拇医药
Key words：Addiction, Neurobiology▲
自从1946年Bales开创性地研究社会心理应激与成瘾物质滥用的关系，至今50余年，无论是基于人群的临床流行病学研究，还是动物实验，均证明应激与成瘾及复吸间存在着肯定的正相关关系[1]。动物自身给药(SA)模型及动物SA复发模型的建立更是极大地推动了应激与成瘾关系的研究[2]。本文综述这一领域的研究，尤其是其生物学机制的研究成果，供同道参考。
1 应激易化成瘾的生物学机制
应激易化成瘾的生物学研究源于下述两类互补的实验：一是研究应激对成瘾物质强化效应神经基础的影响。目前此类研究主要集中于中脑边缘多巴胺系统[2-4]；二是研究应激的何种生物学改变介导了应激源对成瘾的易化作用。目前此类研究主要集中于HPA轴系统，尤其是其终末分泌产物糖皮质激素(鼠为皮质酮)[2，5]。
, 百拇医药
1.1 应激易化成瘾作用的神经基础
众多资料表明，中脑边缘多巴胺系统活性升高是个体成瘾高易感性的神经基础。Hooks[5]等采用定量微透析的方法测定大鼠在基础状态及可卡因诱导下伏隔核(NAc)胞外多巴胺浓度，将大鼠按其对新异刺激的运动反应得分分为易于形成SA的高反应组和不易于形成SA的低反应组[6]。发现基础状态下高反应组大鼠NAc多巴胺浓度比低反应组高250%；腹腔内注射可卡因后，高反应组大鼠NAc多巴胺浓度明显增加，最大浓度为23±2.9nM，而低反应组仅为8.6±1.1nM，大致相当于高反应组的基础多巴胺浓度。给予两组动物施加10分钟的夹尾刺激，高反应组大鼠NAc多巴胺浓度增加更高、持续时间更长[7]。Click等采用微透析直接测定了大鼠NAc的3，4—羟基苯乙酸(DOPAC)水平，发现其水平与吗啡自身给药行为的获得率正相关[8]。通过实验调控的手段，如采用6-羟基多巴(6-OHDA)毁损杏仁核或前额叶皮层、电毁损缝际核，均能通过升高中脑边缘多巴胺活性增加个体自身给药的易感性[7]。也有资料表明，多巴胺受体后效应升高同样是个体成瘾易感性的原因[8]。
, 百拇医药
中脑边缘多巴胺系统作为成瘾物质强化效应的神经基础，有资料表明应激很可能是通过这一神经基础提高个体成瘾易感性[3，8]。Kalivas等[9]研究表明：数种急性应激反应增加了NAc多巴胺的释放，反复应激引起多巴胺释放的长时程增加，在应激的个体，药物引起的多巴胺释放比非应激状态下要高。Rouge-Pout等[7]采用微透析方法测定了应激(10分钟夹尾)所引起的NAc多巴胺浓度变化，结果比基础状态下增加了3倍左右。有资料表明，应激时分泌的糖皮质激素激活优先激活与奖赏相关的VTA-NAc(VTA：中脑腹侧被盖区)，并不改变与奖赏关系较小的黑质纹状体多巴胺能投射的活性，其生理意义在于减轻应激所带来的负性情绪，使个体能更好地应付刺激[10]。
1.2 应激易化成瘾的机制
如果说，应激易化成瘾是通过增加NAc多巴胺浓度，那么，应激引起的糖皮质激素分泌在这一过程中可能起了至关重要的中介作用。研究表明，应激对成瘾的易化作用依赖于应激所引起的糖皮质激素的分泌[11，12]。阻滞应激引起的皮质酮分泌完全压制多种应激引起的对苯丙胺和吗啡运动反应的增加；反复投放皮质酮使其血浆激素水平达应激水平，可引起个体对苯丙胺运动效应的敏感化；采用甲吡丙酮(Metyrapone)压制应激引起的皮质酮分泌，可压制食物限制引起的可卡因运动效应的敏感化；对成瘾物质运动效应的敏感化与成瘾及觅药行为正相关。
, 百拇医药
许多研究表明糖皮质激素介导了应激时NAc多巴胺浓度的升高。在基础状态下投放糖皮质激素于应激水平，NAc多巴胺释放增加[13]，而肾上腺切除大鼠，其NAc多巴胺水平降低，吗啡去极化刺激引起的多巴胺释放也明显降低，若同时给予皮质酮替代治疗则可完全反转这一作用[14]。应激状态下，选择性地阻滞应激所引起的皮质酮分泌，能降低多巴胺释放达50%左右[8]。同时压制应激引起的皮质酮分泌可阻滞多巴胺对成瘾物质反应敏感化形成[15]。皮质酮对多巴胺释放的刺激作用，在中脑多巴胺神经元体外培养中也被证实，在培养基中加入低浓度的皮质酮，增加了吗啡去极化刺激引起的多巴胺释放。
动物实验中可观察到：急性应激对SA的易化作用取决于应与SA的间隔时间，而反复应激则不如此。研究表明这存在其相应的激素及多巴胺基础。急性应激可引起糖皮质激素暂时的、一过性地升高，继之中脑边缘多巴胺系统活性也暂时的、一过性地升高。而反复暴露于应激环境，糖皮质激素分泌反复升高，可引起海马糖皮质激素受体数目的减少，糖皮质激素的负反馈机制损害，导致糖皮质激素分泌的持久增加，继之NAc的多巴胺释放持久增加，决定了个体对成瘾物质强化效应的敏感性持久性增加，诱导形成药物易感型[2，8]。
, 百拇医药
多巴胺神经元有糖皮质激素受体，糖皮质激素可直接作用于此使伏隔核多巴胺浓度升高[12-14]：糖皮质激素作用于酪氨酸羟化酶(TH)增加多巴胺的合成，此种效应在蓝斑、下丘脑及VTA观察到；糖皮质激素可作为可逆性的单胺氧化酶抑制剂(MAOI)而起到降低多巴胺代谢的作用，如地塞米松降低了依赖于MAO的多巴胺脱氨基代谢产物HVA及DOPAC；糖皮质激素可降低多巴胺的再摄取，如制取中脑多巴胺神经元投射区的突触体标本来作研究，生理浓度的糖皮质激素就对多巴胺重摄取有抑制作用。有资料表明[11-12]：糖皮质激素亦通过调节5-羟色胺(5-HT)、谷氨酸、阿片肽、GABA而影响NAc多巴胺活性。如糖皮质激素可作用于色氨酸羟化酶(TP)加速5-HT的合成，可降低5-HT代谢、重摄取以及使其自身受体去敏感化等提高5-HT活性，5-HT通过5-HT3受体易化多巴胺释放；糖皮质激素可强化海马切片的脑啡肽效应及刺激脑啡肽原mRNA的表达，可活化谷氨酰胺合成酶，增加突触间隙谷胺酸生物利用度，而脑啡肽和谷胺酸均能易化多巴胺释放。另外，糖皮质激素也可通过增加多巴胺受体的表达及增加腺苷酸环化酶(AC)活性来强化多巴胺的突触后效应[8，14]，如在体外培养的血管平滑肌细胞中，地塞米松强化了多巴胺诱导的cAMP增加，抑制内源性糖皮质激素的分泌阿朴吗啡(多巴胺受体直接激动剂)诱导的多巴胺释放也被压制，由此可见，应激通过糖皮质激素增加中脑边缘多巴胺系统活性而易化成瘾。
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2 应激易化戒断后复吸的生物学机制
2.1 复吸的神经生物学基础及复吸理论
一般认为，复吸的神经生物学基础也涉及成瘾物质强化效应的神经生物学基础即中脑边缘多巴胺系统。药物强化效应由两个前后衔接的不同质的时相组成即渴求相和奖赏相。前者的特征在动物表现为觅药行为的产生，在人类表现为觅药及不同程度的心理渴求。后者的特征在动物表现为缺乏觅药行为，在人类表现为奖赏的实现、觅药动机的消失及满足感等。与之相应，复发理论有两种：模拟成瘾物质作用的神经过程促发了复吸，即各种诱发因素通过激发成瘾物质渴求相引起复吸，这种理论在长期戒断后，基本上无戒断症状的情况下起主导作用；与成瘾物质作用相反的神经过程，即奖赏相的低功能状态引起复吸，这一理论在戒断症状明显时起主导作用。
现已知有三种刺激可引起动物觅药行为的复发：与药物相关的情景、应激、药物诱发性注射。这三种刺激同样是人类复吸的主要原因。应激既然能增加中脑边缘多巴胺系统的活性，显然是模拟了成瘾物质作用的神经过程，通过激活药物强化作用的渴求相而促发复吸。
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2.2 应激升高中脑边缘多巴胺系统的活性促发得吸
应激通过三条途径引起复吸[3]。一是激活从前额叶至VTA的兴奋性氨基酸(谷氨酸)投射，刺激伏隔核多巴胺释放而引起复吸。采用病毒载体转基因技术，选择性造成VTA多巴胺神经元特异性AMPA受体过度表达，可使动物对吗啡的运动和强化效应产生敏感化[4]。慢性投放谷氨酸受体阻滞剂，特别是NMDA受体阻滞剂，可抑制数种成瘾物质运动效应敏感化的产生[4]。阿康钙(Acamprosate)在欧美已成功地应用于酒精依赖的治疗中，多中心临床试验显示其有抗渴求及抗复发的作用，其作用是通过与多个脑区NMDA受体介导的谷氨酸神经递质传递相互作用实现的[16]；二是激活下丘脑释放促皮质激素释放促皮质激素释放激素(CRF)，通过HPA轴活化中脑边缘多巴胺系统引起复吸。给脑室内微量CRF可引起海洛因觅药行为的复发，CRF拮抗剂部分抑制应激诱导的复吸[17]。在自发形成可卡因自身给药行为的大鼠，采用甲吡丙酮连续处理8天，能使复发实验期间的可卡因摄入量间少一半[12]。阻滞应激引起的皮质酮分泌可阻滞可卡因觅药行为的复发[12]，系统性注射皮质酮，以一种剂量依赖的方式，在戒断一月之后的大鼠，引起了觅药行为的复发[8]；第三，个别实验提示：应激在肾上腺切除的动物也引起了复发，应激所引起的复发有时伏隔核多巴胺浓度仅表现为轻微升高。所以推测应激还可能作用于其他脑区通过非皮质酮及非多巴胺机制促发觅药行为的再现[17]。
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2.3 中脑多巴胺活性升高诱导复发的受体机制
上述资料表明中脑边缘多巴胺系统活性升高是各种诱发因素引起复发的必要或充分条件。多巴胺作用于两类多巴胺受体家族，即多巴胺D1类受体及D2类受体，两者对AC起相反的调节作用，并在脑区有不同的定位。David W.Self等[18]对D1D2受体在诱导可卡因觅药行为的复发中所起的作用作了深入的研究，认为可卡因的觅药行为是由D2类受体介导的。另有资料表明，D2受体激动剂溴隐亭(Bromocriptine)能够有效地恢复大鼠对海洛因或可卡因觅药行为；Maldonado等[19]利用基因敲除技术获得的多巴胺D2受体缺乏小鼠，未表现出任何与吗啡相关的条件性位置偏爱；多巴胺D2受体阻滞剂舒必利能阻滞与吗啡相关的条件性位置偏爱。这表明D2受体在阿片类药物的渴求效应中也起重要作用。
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多巴胺D1D2受体均介导成瘾物质的强化效应，但在介导复发中的作用截然相反，这与其不同的受体亚型介导药物强化效应的不同时相一致。有研究认为D1受体介导药物强化的奖赏相，D2受体介导其渴求相[4]。这样，各种刺激是通过D2受体激发了渴求而引起复发。
有资料表明[3]：D1D2受体对复发的相反调节源于它们对环磷酸腺苷(cAMP)和磷脂酰肌醇的相反作用。D1受体经Gs与AC耦联，促进cAMP的合成；D2受体经Gi与AC耦联抑制cAMP的合成。位于NAc的cAMP依赖性蛋白激酶PKA活性在复发调节中至关重要。将PKA的抑制剂Rp-cAMP注入NAc能使大鼠恢复其可卡因觅药行为，并呈现剂量依赖性。注入NAc的D1受体激动剂通过使PKA活性升高抑制大鼠对可卡因的渴求，从而抑制复发。
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3 小 结
简言之，现有研究认为，急性应激引起的糖皮质激素分泌增加，通过各种机制升高成瘾物质强化效应神经基础(中脑边缘多巴胺系统)的活性，使个体对成瘾易感性升高。反复应激引起糖皮质激素反复升高，损害海马糖皮质激素受体，负反馈机制受损，导致糖皮质激素分泌的持久升高，断而中脑边缘多巴胺系统活性持久升高，造成药物易感型。应激所诱导的复发涉及了中脑边缘多巴胺系统活性的升高，通过D2受体介导的成瘾物质强化效应的渴求相，促发了觅药行为的复发。然而，应激易化成瘾及复发的生物学机制颇为复杂，至今只是得以部分阐明，目前的理论并不能完全解释实验中观察到的所有现象，有待我们进一步研究与探索。■
参考文献：
[1] Franco SE, Hubbard JR, Martin PR. Stress and Addiction. In: Hubbard JR, Workman EA. Handbook of Stress Medicine. New York: CRC Press, LLC, 1998.187-201
, http://www.100md.com
[2] Piazza PV, Le Moal M. The role of stress in drug self-adminisration. Trends in Pharmacological Scinces. 1998,19:67-74
[3] Self DW. Neural substrates of drug craving and relapse in drug addiction. Annals of Medicine, 1998,30:379-389
[4] Nestler EJ, Aghajanian GF. Molecular and cellular
收稿日期：1999年6月, 百拇医药
单位：张瑞岭(湖南医科大学附二院精研所，长沙，410011)；李凌江(湖南医科大学附二院精研所，长沙，410011)；郝伟(湖南医科大学附二院精研所，长沙，410011)
关键词：
中国临床心理学杂志000123 分类号：R996 文献标识码：A
文章编号：1005-3611(2000)01-0062-04
Neurobiological Mechanisms of Stress in Drug Addiction and Relapse
ZHANG Ruiling LI Lingjiang HAO Wei
, 百拇医药
(Hunan Medical University, Changsha)
Abstract：In this review, the possible neurobiological mechanisms of stress in drug addiction and relapse are discussed. Curent evidence suggests that, the adrenal hormones, glucocortiocoids, which increase the sensitivity of mesencephalic dopaminergic neurons to drugs, seem to be one of the biological substrates of the effects of stress on the propensity to develop drug intake. Stress can induce relapse, at least in part, by activating the mesolimbic dopamine system via several paths and subsequently stimulating D2 -dopamine receptors which mediate the appetitive phase of drug reinforcement.
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Key words：Addiction, Neurobiology▲
自从1946年Bales开创性地研究社会心理应激与成瘾物质滥用的关系，至今50余年，无论是基于人群的临床流行病学研究，还是动物实验，均证明应激与成瘾及复吸间存在着肯定的正相关关系[1]。动物自身给药(SA)模型及动物SA复发模型的建立更是极大地推动了应激与成瘾关系的研究[2]。本文综述这一领域的研究，尤其是其生物学机制的研究成果，供同道参考。
1 应激易化成瘾的生物学机制
应激易化成瘾的生物学研究源于下述两类互补的实验：一是研究应激对成瘾物质强化效应神经基础的影响。目前此类研究主要集中于中脑边缘多巴胺系统[2-4]；二是研究应激的何种生物学改变介导了应激源对成瘾的易化作用。目前此类研究主要集中于HPA轴系统，尤其是其终末分泌产物糖皮质激素(鼠为皮质酮)[2，5]。
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1.1 应激易化成瘾作用的神经基础
众多资料表明，中脑边缘多巴胺系统活性升高是个体成瘾高易感性的神经基础。Hooks[5]等采用定量微透析的方法测定大鼠在基础状态及可卡因诱导下伏隔核(NAc)胞外多巴胺浓度，将大鼠按其对新异刺激的运动反应得分分为易于形成SA的高反应组和不易于形成SA的低反应组[6]。发现基础状态下高反应组大鼠NAc多巴胺浓度比低反应组高250%；腹腔内注射可卡因后，高反应组大鼠NAc多巴胺浓度明显增加，最大浓度为23±2.9nM，而低反应组仅为8.6±1.1nM，大致相当于高反应组的基础多巴胺浓度。给予两组动物施加10分钟的夹尾刺激，高反应组大鼠NAc多巴胺浓度增加更高、持续时间更长[7]。Click等采用微透析直接测定了大鼠NAc的3，4—羟基苯乙酸(DOPAC)水平，发现其水平与吗啡自身给药行为的获得率正相关[8]。通过实验调控的手段，如采用6-羟基多巴(6-OHDA)毁损杏仁核或前额叶皮层、电毁损缝际核，均能通过升高中脑边缘多巴胺活性增加个体自身给药的易感性[7]。也有资料表明，多巴胺受体后效应升高同样是个体成瘾易感性的原因[8]。
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中脑边缘多巴胺系统作为成瘾物质强化效应的神经基础，有资料表明应激很可能是通过这一神经基础提高个体成瘾易感性[3，8]。Kalivas等[9]研究表明：数种急性应激反应增加了NAc多巴胺的释放，反复应激引起多巴胺释放的长时程增加，在应激的个体，药物引起的多巴胺释放比非应激状态下要高。Rouge-Pout等[7]采用微透析方法测定了应激(10分钟夹尾)所引起的NAc多巴胺浓度变化，结果比基础状态下增加了3倍左右。有资料表明，应激时分泌的糖皮质激素激活优先激活与奖赏相关的VTA-NAc(VTA：中脑腹侧被盖区)，并不改变与奖赏关系较小的黑质纹状体多巴胺能投射的活性，其生理意义在于减轻应激所带来的负性情绪，使个体能更好地应付刺激[10]。
1.2 应激易化成瘾的机制
如果说，应激易化成瘾是通过增加NAc多巴胺浓度，那么，应激引起的糖皮质激素分泌在这一过程中可能起了至关重要的中介作用。研究表明，应激对成瘾的易化作用依赖于应激所引起的糖皮质激素的分泌[11，12]。阻滞应激引起的皮质酮分泌完全压制多种应激引起的对苯丙胺和吗啡运动反应的增加；反复投放皮质酮使其血浆激素水平达应激水平，可引起个体对苯丙胺运动效应的敏感化；采用甲吡丙酮(Metyrapone)压制应激引起的皮质酮分泌，可压制食物限制引起的可卡因运动效应的敏感化；对成瘾物质运动效应的敏感化与成瘾及觅药行为正相关。
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许多研究表明糖皮质激素介导了应激时NAc多巴胺浓度的升高。在基础状态下投放糖皮质激素于应激水平，NAc多巴胺释放增加[13]，而肾上腺切除大鼠，其NAc多巴胺水平降低，吗啡去极化刺激引起的多巴胺释放也明显降低，若同时给予皮质酮替代治疗则可完全反转这一作用[14]。应激状态下，选择性地阻滞应激所引起的皮质酮分泌，能降低多巴胺释放达50%左右[8]。同时压制应激引起的皮质酮分泌可阻滞多巴胺对成瘾物质反应敏感化形成[15]。皮质酮对多巴胺释放的刺激作用，在中脑多巴胺神经元体外培养中也被证实，在培养基中加入低浓度的皮质酮，增加了吗啡去极化刺激引起的多巴胺释放。
动物实验中可观察到：急性应激对SA的易化作用取决于应与SA的间隔时间，而反复应激则不如此。研究表明这存在其相应的激素及多巴胺基础。急性应激可引起糖皮质激素暂时的、一过性地升高，继之中脑边缘多巴胺系统活性也暂时的、一过性地升高。而反复暴露于应激环境，糖皮质激素分泌反复升高，可引起海马糖皮质激素受体数目的减少，糖皮质激素的负反馈机制损害，导致糖皮质激素分泌的持久增加，继之NAc的多巴胺释放持久增加，决定了个体对成瘾物质强化效应的敏感性持久性增加，诱导形成药物易感型[2，8]。
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多巴胺神经元有糖皮质激素受体，糖皮质激素可直接作用于此使伏隔核多巴胺浓度升高[12-14]：糖皮质激素作用于酪氨酸羟化酶(TH)增加多巴胺的合成，此种效应在蓝斑、下丘脑及VTA观察到；糖皮质激素可作为可逆性的单胺氧化酶抑制剂(MAOI)而起到降低多巴胺代谢的作用，如地塞米松降低了依赖于MAO的多巴胺脱氨基代谢产物HVA及DOPAC；糖皮质激素可降低多巴胺的再摄取，如制取中脑多巴胺神经元投射区的突触体标本来作研究，生理浓度的糖皮质激素就对多巴胺重摄取有抑制作用。有资料表明[11-12]：糖皮质激素亦通过调节5-羟色胺(5-HT)、谷氨酸、阿片肽、GABA而影响NAc多巴胺活性。如糖皮质激素可作用于色氨酸羟化酶(TP)加速5-HT的合成，可降低5-HT代谢、重摄取以及使其自身受体去敏感化等提高5-HT活性，5-HT通过5-HT3受体易化多巴胺释放；糖皮质激素可强化海马切片的脑啡肽效应及刺激脑啡肽原mRNA的表达，可活化谷氨酰胺合成酶，增加突触间隙谷胺酸生物利用度，而脑啡肽和谷胺酸均能易化多巴胺释放。另外，糖皮质激素也可通过增加多巴胺受体的表达及增加腺苷酸环化酶(AC)活性来强化多巴胺的突触后效应[8，14]，如在体外培养的血管平滑肌细胞中，地塞米松强化了多巴胺诱导的cAMP增加，抑制内源性糖皮质激素的分泌阿朴吗啡(多巴胺受体直接激动剂)诱导的多巴胺释放也被压制，由此可见，应激通过糖皮质激素增加中脑边缘多巴胺系统活性而易化成瘾。
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2 应激易化戒断后复吸的生物学机制
2.1 复吸的神经生物学基础及复吸理论
一般认为，复吸的神经生物学基础也涉及成瘾物质强化效应的神经生物学基础即中脑边缘多巴胺系统。药物强化效应由两个前后衔接的不同质的时相组成即渴求相和奖赏相。前者的特征在动物表现为觅药行为的产生，在人类表现为觅药及不同程度的心理渴求。后者的特征在动物表现为缺乏觅药行为，在人类表现为奖赏的实现、觅药动机的消失及满足感等。与之相应，复发理论有两种：模拟成瘾物质作用的神经过程促发了复吸，即各种诱发因素通过激发成瘾物质渴求相引起复吸，这种理论在长期戒断后，基本上无戒断症状的情况下起主导作用；与成瘾物质作用相反的神经过程，即奖赏相的低功能状态引起复吸，这一理论在戒断症状明显时起主导作用。
现已知有三种刺激可引起动物觅药行为的复发：与药物相关的情景、应激、药物诱发性注射。这三种刺激同样是人类复吸的主要原因。应激既然能增加中脑边缘多巴胺系统的活性，显然是模拟了成瘾物质作用的神经过程，通过激活药物强化作用的渴求相而促发复吸。
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2.2 应激升高中脑边缘多巴胺系统的活性促发得吸
应激通过三条途径引起复吸[3]。一是激活从前额叶至VTA的兴奋性氨基酸(谷氨酸)投射，刺激伏隔核多巴胺释放而引起复吸。采用病毒载体转基因技术，选择性造成VTA多巴胺神经元特异性AMPA受体过度表达，可使动物对吗啡的运动和强化效应产生敏感化[4]。慢性投放谷氨酸受体阻滞剂，特别是NMDA受体阻滞剂，可抑制数种成瘾物质运动效应敏感化的产生[4]。阿康钙(Acamprosate)在欧美已成功地应用于酒精依赖的治疗中，多中心临床试验显示其有抗渴求及抗复发的作用，其作用是通过与多个脑区NMDA受体介导的谷氨酸神经递质传递相互作用实现的[16]；二是激活下丘脑释放促皮质激素释放促皮质激素释放激素(CRF)，通过HPA轴活化中脑边缘多巴胺系统引起复吸。给脑室内微量CRF可引起海洛因觅药行为的复发，CRF拮抗剂部分抑制应激诱导的复吸[17]。在自发形成可卡因自身给药行为的大鼠，采用甲吡丙酮连续处理8天，能使复发实验期间的可卡因摄入量间少一半[12]。阻滞应激引起的皮质酮分泌可阻滞可卡因觅药行为的复发[12]，系统性注射皮质酮，以一种剂量依赖的方式，在戒断一月之后的大鼠，引起了觅药行为的复发[8]；第三，个别实验提示：应激在肾上腺切除的动物也引起了复发，应激所引起的复发有时伏隔核多巴胺浓度仅表现为轻微升高。所以推测应激还可能作用于其他脑区通过非皮质酮及非多巴胺机制促发觅药行为的再现[17]。
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2.3 中脑多巴胺活性升高诱导复发的受体机制
上述资料表明中脑边缘多巴胺系统活性升高是各种诱发因素引起复发的必要或充分条件。多巴胺作用于两类多巴胺受体家族，即多巴胺D1类受体及D2类受体，两者对AC起相反的调节作用，并在脑区有不同的定位。David W.Self等[18]对D1D2受体在诱导可卡因觅药行为的复发中所起的作用作了深入的研究，认为可卡因的觅药行为是由D2类受体介导的。另有资料表明，D2受体激动剂溴隐亭(Bromocriptine)能够有效地恢复大鼠对海洛因或可卡因觅药行为；Maldonado等[19]利用基因敲除技术获得的多巴胺D2受体缺乏小鼠，未表现出任何与吗啡相关的条件性位置偏爱；多巴胺D2受体阻滞剂舒必利能阻滞与吗啡相关的条件性位置偏爱。这表明D2受体在阿片类药物的渴求效应中也起重要作用。
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多巴胺D1D2受体均介导成瘾物质的强化效应，但在介导复发中的作用截然相反，这与其不同的受体亚型介导药物强化效应的不同时相一致。有研究认为D1受体介导药物强化的奖赏相，D2受体介导其渴求相[4]。这样，各种刺激是通过D2受体激发了渴求而引起复发。
有资料表明[3]：D1D2受体对复发的相反调节源于它们对环磷酸腺苷(cAMP)和磷脂酰肌醇的相反作用。D1受体经Gs与AC耦联，促进cAMP的合成；D2受体经Gi与AC耦联抑制cAMP的合成。位于NAc的cAMP依赖性蛋白激酶PKA活性在复发调节中至关重要。将PKA的抑制剂Rp-cAMP注入NAc能使大鼠恢复其可卡因觅药行为，并呈现剂量依赖性。注入NAc的D1受体激动剂通过使PKA活性升高抑制大鼠对可卡因的渴求，从而抑制复发。
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3 小 结
简言之，现有研究认为，急性应激引起的糖皮质激素分泌增加，通过各种机制升高成瘾物质强化效应神经基础(中脑边缘多巴胺系统)的活性，使个体对成瘾易感性升高。反复应激引起糖皮质激素反复升高，损害海马糖皮质激素受体，负反馈机制受损，导致糖皮质激素分泌的持久升高，断而中脑边缘多巴胺系统活性持久升高，造成药物易感型。应激所诱导的复发涉及了中脑边缘多巴胺系统活性的升高，通过D2受体介导的成瘾物质强化效应的渴求相，促发了觅药行为的复发。然而，应激易化成瘾及复发的生物学机制颇为复杂，至今只是得以部分阐明，目前的理论并不能完全解释实验中观察到的所有现象，有待我们进一步研究与探索。■
参考文献：
[1] Franco SE, Hubbard JR, Martin PR. Stress and Addiction. In: Hubbard JR, Workman EA. Handbook of Stress Medicine. New York: CRC Press, LLC, 1998.187-201
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收稿日期：1999年6月, 百拇医药