新药ASPA对大鼠血液流变学指标的影响
作者：李薇 蔡绍晖 蔡绍皙 王远亮 徐鸣夏
单位：重庆大学生物工程研究院 国家教育部生物力学、生物流变学开放实验室 (重庆 400044)
关键词：血液流变学；流变学指标；抗血栓药物
中国血液流变学杂志990104 摘 要 ASPA是一个具有良好抗血栓作用的新药，本文观察了它对大鼠血液流变性的影响，并于临床常用抗血小板药阿斯匹林同步进行了比较，在涉及到全血、血细胞和血浆蛋白成分等九项流变学指标中，ASPA对其均有不同程度的作用。其作用主要表现在该药能显著降低大鼠的全血粘度；使血沉加快、红细胞聚集性降低，降低血小板粘附性，降低血浆纤维蛋白原含量等。实验结果表明，新药ASPA具有多种血液流变学活性，且比阿斯匹林作用谱广，作用强度更大，有较大的预防和治疗心血管疾病的潜力，值得进一步开发研究。
EFFECTS OF NEW DRUG ASPA ON HEMORHEOLOGICAL INDEX OF RATS
, http://www.100md.com
Li Wei et al
(Bioengineering Research Institute of Chongqing University,Chongqing,400044)
Abstract ASPA is a new drug,which has good antithrombotic effect.This study was made to determine ASPA′s effects on hemorheological index of rat compared with Aspirin.Among the nine-hemorheological index,various degrees of changes were shown in rats treated with ASPA.The major hemorheological changes include such items as decreasing whole blood visicosity,increasing erythrocyte sedimentation rate;decreasing the RBC aggregation,platelet adhesion rate and the content of fobrinogen in plasma.ASPA has shown broader action band and higher hemorheological effect than Aspirin.It deserves further study for its various potentialities of prevention and cure of cardiovascular diseases.
, 百拇医药
Keywords Hemorheology Indexes ASPA
ASPA是经过严格、细致的化学结构优化改造而得到的一种新药。经部分药理实验如动静脉旁路丝线上血栓形成法，初步证明有较好的抗血栓作用，而且其作用强度也比未改造前增大，因此，具有较高的临床应用价值。为了更全面、更系统地了解ASPA的血液流变学活性，我们检测了ASPA对大鼠体内用药后血液流变学指标的影响，同时与临床常用抗血小板药物阿斯匹林进行了同步比较。
1 材 料
1.1 药品与试剂 ASPA(含量达98%以上)由华西医科大学药学院提供；阿斯匹林ASA)由西南制药厂提供；其它试剂如：2%羧甲基纤维素钠溶液、3.8%枸椽酸钠溶液；12.5%亚硫酸钠溶液、血小板稀释液、双缩脲试剂、EDTA试液等均由市售分析纯试剂配制而成。
1.2 实验仪器 Low shear-30粘度仪(瑞士)；80-2型离心沉淀机(上海手术器械厂)；3F-2型微量压积仪(江苏无锡电子仪器厂)；721-A型分光光度计(上海第三分析仪器厂)；生物显微镜(日本)。
, 百拇医药
1.3 实验动物 Wistar大鼠，60只，雄性，体重208.41±44.95g。由重庆医科大学实验动物中心提供。
2 实验方法
2.1 供试液的配制 取ASPA研成细粉，用2%羧甲基纤维素钠溶液分别配制成1mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml的混悬液；另取ASA用同样的方法配制成10mg/ml的混悬液备用。
2.2 动物处理及样本采集 取大鼠，称重，随机分成6个组，即空白对照组(CMC组)、对照组(ASA组)、用药组(ASPA组)共分10mg/kg、50mg/kg、100mg/kg四个剂量组。灌胃给药5天，每天一次，于末次给药一小时后，以戊巴比妥纳40mg/kg腹腔注射麻醉，腹主动脉取血，将血样沿EDTA抗凝化处理的试管壁缓慢注入试管中，然后用手握住试管中部搓动，使血液和抗凝剂充分混匀，不得凝血。
, 百拇医药
2.3 观察指标及方法
2.3.1 全血粘度、血浆粘度、红细胞压积、血沉率均用常规方法测定，计算全血还原粘度，血沉方程K值。
2.3.2 红细胞聚集指数(A.I.):采用Dintenfass方法。将低切变率(0.0219s-1)下测得的表观粘度与高切变率(118.2s-1)下的表观粘度的比值作为红细胞的聚集指数。
2.3.3 血小板粘附率(PAR):玻珠柱法。将玻璃株柱管一端插入盛血样试管内抽取血液，并立即开动秒表，让血液每5秒钟通过一段玻璃柱，一般玻璃柱有4段，共20秒。分别取通过玻璃珠前、后血液按常规方法予以血小板计数，并按公式算出血小板粘附率。
计算公式为血小板粘附率=[(粘附前血小板数-粘附后血小板数)/粘附前血小板数]×100%。
, 百拇医药
2.3.4 纤维蛋白原含量(Fib)：在双缩脲比色法的基础上，将纤维蛋白原含量改用标准曲线法测定和计算。先用人血清白蛋白标准品绘制标准曲线，所得标准直线吸收方程为：A=0.003467+0.05453C，相关系数r=0.9978。再将处理后的样品用721-A型分光光度计于560nm处测定吸收度A，最后根据直线方程算出纤维蛋白原浓度C。
4 实验结果
4.1 血液粘度的变化
4.1.1 全血表观粘度 各组全血粘度变化趋势大致相同，低切变率下数值相差较大，但随着切变率的增高，粘度降低，并逐步趋于相同。为了更好地比较各组之间的差异，我们选取了低切(0.0219s-1))、中切(1.607s-1)、高切(118.2s-1)三个点的全血粘度值，对其进行了比较，结果见表1。
, 百拇医药
表1 不同切变率下各组全血表观粘度(
±s) 组 别
n
低切率(mPa。s)
中切率(mPa。s)
高切率(mPa。s)
CMC组
10
98.6945±28.8503
13.0150±6.2505
1.0872±0.1748
, http://www.100md.com
ASA组
10
82.8990±27.3021
9.9276±3.3700
1.0647±0.0371
ASPA1组
10
71.1340±21.6450*
8.6129±2.5427
1.0983±0.1281
ASPA2组
, http://www.100md.com
10
64.1880±19.2917*
7.9742±1.5788*
1.1436±0.1711
ASPA3组
10
55.1130±9.5110*△
6.9144±1.0318*△
1.2094±0.1607△
ASPA4组
, 百拇医药
10
37.2954±15.4610*△
5.9907±2.4959*△
1.7657±0.6473*△
4.1.2 血浆粘度
我们选取剪切率为1.607s-1处的粘度值对各组进行了比较，各组间无显著性差异。结果见表2。表2 各组血浆粘度 组 别
n
ηp
CMC组
, http://www.100md.com 10
1.5936±0.1683
ASA组
10
1.6982±0.1868
ASPA1组
10
1.7330±0.1822
ASPA2组
10
1.6539±0.1325
ASPA3组
, 百拇医药
10
1.6500±0.1321ASP
A4组
10
1.7679±0.3914
4.1.3 全血还原粘度 分别将各组与CMC组和ASA组进行比较，可以发现各组的还原粘度均有不同程度的下降，其下降程度呈剂量依赖形式。(表3)表3 各组还原粘度比较(
±s) 组 别
n
ηb(mPa。s)
Hct
, 百拇医药
ηrd
CMC组
10
13.015±6.2505
0.3085±0.05134
37.1849±11.7084
ASA组
10
9.9276±3.3700
0.2662±0.03972
34.4508±10.3145
, 百拇医药
ASPA1组
10
8.6129±2.5427
0.2878±0.02286
30.0059±8.8524
ASPA2组
10
7.9742±1.5788*
0.2737±0.02367
29.0555±4.7291
ASPA3组
, 百拇医药
10
6.9144±1.0318*△
0.2717±0.027882
4.2967±8.0308*△
ASPA4组
10
5.9907±2.4959*△
0.2707±0.04067
22.9665±18.037*△
*各组与CMC组相比较P<0.05 △各组与ASA组相比较P<0.05
, 百拇医药
4.2 红细胞聚集性的变化
分别将反映红细胞聚集程度的指标如：血沉率、红细胞聚集指数和血沉方程K值进行比较结果见表4。
表4 影响红细胞聚集性的各种指标的比较 组 别
n
ESR(mm/h)
AI
K值
CMC组
10
1.11±0.25
87.4539±19.1523
, 百拇医药
2.2967±0.5923
ASA组
10
1.99±0.29*
74.0138±17.0916
3.4573±1.0041*
ASPA1组
10
1.67±0.49*
65.9668±12.8300*
3.1451±0.9416*
, http://www.100md.com
ASPA2组
10
1.54±0.43*△
57.7902±11.5202*△
2.7261±0.8182
ASPA3组
10
1.38±0.34
52.3579±19.3985*△
2.4129±0.6921
ASPA4组
, 百拇医药
10
1.25±0.22
20.6198±9.4966*△
2.1924±0.5227
*各组与CMD组相比较P<0.05 △各组与ASA组相比较P<0.05
4.3 血小板粘附率的变化(表5)及纤维蛋白原含量的变化(表6)。 表5 各组血小板粘附率的比较 组 别
n
PAR(%)
CMC组
10
, 百拇医药
49.527±7.2887
ASA组
10
37.155±9.6943*
ASPA1组
10
50.716±7.0851*
ASPA2组
10
25.778±6.7884*
ASPA3组
, 百拇医药
10
34.230±7.5731*
ASPA4组
10
34.376±5.3569*
*各组与CMC组相比较P<0.05
表6 纤维蛋白原含量的变化 组 别
n
Fib(g/L)
CMC组
10
, http://www.100md.com
0.5076±0.1071
ASA组
10
0.4966±0.1496
ASPA1组
10
0.0893±0.0155*
ASPA2组
10
0.1623±0.1494*
ASPA3组
, 百拇医药 10
0.5802±0.1683
ASPA4组
10
0.6338±0.1207
*各组与CMC组相比较P<0.05
5 小结与讨论
5.1 从实验结果中可以看出：ASPA对血液流变学指标的影响是多方面的，主要表现在降低全血表观粘度、全血还原粘度、使血沉率加快，降低红细胞聚集性，降低血小板粘附性，降低血浆纤维蛋白原含量等。其作用不仅涉及到全血，还涉及到血液中的细胞和血浆蛋白成分。此结果提示：新药ASPA具有多种血液流变学活性，且比阿斯匹林作用谱广，作用强度更大，有较大的预防和治疗心血管疾病的潜力。值得进一步开发研究。
, http://www.100md.com
5.2 在所检测的九项指标中，影响血液粘滞性、浓稠性的指标主要有全血表观粘度和全血还原粘度及红细胞压积等。各组与未用药组相比，这些指标均有不同程度的改善，其中，全血表观粘度和全血还原粘度的降低行为呈剂量依赖形式，且ASPA2、ASPA3、ASPA4三个剂量组具有显著性差异。各组另与阿斯匹林相比较，血液粘滞性均比阿斯匹林组有明显下降，且ASPA3组和ASPA4组有显著的差异，这说明ASPA的作用强度大于同剂量的阿斯匹林组。
5.3 对于血沉率、红细胞聚集指数、纤维蛋白原含量、血沉方程K值这代表红细胞分散、聚集程度的指标，各用药组对其均有不同程度的影响。如：低剂量用药组(10-50mg/kg)对血沉有明显的加快作用：各用药组对红细胞聚集指数均有明显降低的作用，而且与剂量呈正相关性；较低剂量组(ASPA1组和ASPA2组)对血浆纤维蛋白原含量有明显降低作用，但大剂量组(ASPA3组和ASPA3组)则对纤维蛋白原无影响或者引起增高。
5.4 我们注意到大鼠用药后，某些血液流变学指标的变化具有多元性和剂量的依赖性。如：ASPA主要降低中切、低切全血粘度，而对高切全血粘度有增高的作用；此外，纤维蛋白原的含量在高剂量时也表现为增加，这些现象对ASPA的药理作用有何影响，在临床治疗中有何意义，尚有待进一步探讨。
, 百拇医药
5.5 本实验结果表明：ASPA具有明显的降低血小板粘附性的作用，说明ASPA的抗血栓作用很可能是通过其降低血小板粘附性来实现的。因此，今后应将ASPA对血小板的其它生理功能的影响作进一步的研究，以期解释其抗血栓的作用机制。
参考文献
[1] 王鸿儒.血液流变学.北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社,1997
[2] 严宗毅.魏茂元.于天文.血液流变学——基础.检测.应用.哈尔滨：?黑龙江科学技术出版社，1993
(1998年8月10日收稿), 百拇医药
单位：重庆大学生物工程研究院 国家教育部生物力学、生物流变学开放实验室 (重庆 400044)
关键词：血液流变学；流变学指标；抗血栓药物
中国血液流变学杂志990104 摘 要 ASPA是一个具有良好抗血栓作用的新药，本文观察了它对大鼠血液流变性的影响，并于临床常用抗血小板药阿斯匹林同步进行了比较，在涉及到全血、血细胞和血浆蛋白成分等九项流变学指标中，ASPA对其均有不同程度的作用。其作用主要表现在该药能显著降低大鼠的全血粘度；使血沉加快、红细胞聚集性降低，降低血小板粘附性，降低血浆纤维蛋白原含量等。实验结果表明，新药ASPA具有多种血液流变学活性，且比阿斯匹林作用谱广，作用强度更大，有较大的预防和治疗心血管疾病的潜力，值得进一步开发研究。
EFFECTS OF NEW DRUG ASPA ON HEMORHEOLOGICAL INDEX OF RATS
, http://www.100md.com
Li Wei et al
(Bioengineering Research Institute of Chongqing University,Chongqing,400044)
Abstract ASPA is a new drug,which has good antithrombotic effect.This study was made to determine ASPA′s effects on hemorheological index of rat compared with Aspirin.Among the nine-hemorheological index,various degrees of changes were shown in rats treated with ASPA.The major hemorheological changes include such items as decreasing whole blood visicosity,increasing erythrocyte sedimentation rate;decreasing the RBC aggregation,platelet adhesion rate and the content of fobrinogen in plasma.ASPA has shown broader action band and higher hemorheological effect than Aspirin.It deserves further study for its various potentialities of prevention and cure of cardiovascular diseases.
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Keywords Hemorheology Indexes ASPA
ASPA是经过严格、细致的化学结构优化改造而得到的一种新药。经部分药理实验如动静脉旁路丝线上血栓形成法，初步证明有较好的抗血栓作用，而且其作用强度也比未改造前增大，因此，具有较高的临床应用价值。为了更全面、更系统地了解ASPA的血液流变学活性，我们检测了ASPA对大鼠体内用药后血液流变学指标的影响，同时与临床常用抗血小板药物阿斯匹林进行了同步比较。
1 材 料
1.1 药品与试剂 ASPA(含量达98%以上)由华西医科大学药学院提供；阿斯匹林ASA)由西南制药厂提供；其它试剂如：2%羧甲基纤维素钠溶液、3.8%枸椽酸钠溶液；12.5%亚硫酸钠溶液、血小板稀释液、双缩脲试剂、EDTA试液等均由市售分析纯试剂配制而成。
1.2 实验仪器 Low shear-30粘度仪(瑞士)；80-2型离心沉淀机(上海手术器械厂)；3F-2型微量压积仪(江苏无锡电子仪器厂)；721-A型分光光度计(上海第三分析仪器厂)；生物显微镜(日本)。
, 百拇医药
1.3 实验动物 Wistar大鼠，60只，雄性，体重208.41±44.95g。由重庆医科大学实验动物中心提供。
2 实验方法
2.1 供试液的配制 取ASPA研成细粉，用2%羧甲基纤维素钠溶液分别配制成1mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml的混悬液；另取ASA用同样的方法配制成10mg/ml的混悬液备用。
2.2 动物处理及样本采集 取大鼠，称重，随机分成6个组，即空白对照组(CMC组)、对照组(ASA组)、用药组(ASPA组)共分10mg/kg、50mg/kg、100mg/kg四个剂量组。灌胃给药5天，每天一次，于末次给药一小时后，以戊巴比妥纳40mg/kg腹腔注射麻醉，腹主动脉取血，将血样沿EDTA抗凝化处理的试管壁缓慢注入试管中，然后用手握住试管中部搓动，使血液和抗凝剂充分混匀，不得凝血。
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2.3 观察指标及方法
2.3.1 全血粘度、血浆粘度、红细胞压积、血沉率均用常规方法测定，计算全血还原粘度，血沉方程K值。
2.3.2 红细胞聚集指数(A.I.):采用Dintenfass方法。将低切变率(0.0219s-1)下测得的表观粘度与高切变率(118.2s-1)下的表观粘度的比值作为红细胞的聚集指数。
2.3.3 血小板粘附率(PAR):玻珠柱法。将玻璃株柱管一端插入盛血样试管内抽取血液，并立即开动秒表，让血液每5秒钟通过一段玻璃柱，一般玻璃柱有4段，共20秒。分别取通过玻璃珠前、后血液按常规方法予以血小板计数，并按公式算出血小板粘附率。
计算公式为血小板粘附率=[(粘附前血小板数-粘附后血小板数)/粘附前血小板数]×100%。
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2.3.4 纤维蛋白原含量(Fib)：在双缩脲比色法的基础上，将纤维蛋白原含量改用标准曲线法测定和计算。先用人血清白蛋白标准品绘制标准曲线，所得标准直线吸收方程为：A=0.003467+0.05453C，相关系数r=0.9978。再将处理后的样品用721-A型分光光度计于560nm处测定吸收度A，最后根据直线方程算出纤维蛋白原浓度C。
4 实验结果
4.1 血液粘度的变化
4.1.1 全血表观粘度 各组全血粘度变化趋势大致相同，低切变率下数值相差较大，但随着切变率的增高，粘度降低，并逐步趋于相同。为了更好地比较各组之间的差异，我们选取了低切(0.0219s-1))、中切(1.607s-1)、高切(118.2s-1)三个点的全血粘度值，对其进行了比较，结果见表1。
, 百拇医药
表1 不同切变率下各组全血表观粘度(
±s) 组 别n
低切率(mPa。s)
中切率(mPa。s)
高切率(mPa。s)
CMC组
10
98.6945±28.8503
13.0150±6.2505
1.0872±0.1748
, http://www.100md.com
ASA组
10
82.8990±27.3021
9.9276±3.3700
1.0647±0.0371
ASPA1组
10
71.1340±21.6450*
8.6129±2.5427
1.0983±0.1281
ASPA2组
, http://www.100md.com
10
64.1880±19.2917*
7.9742±1.5788*
1.1436±0.1711
ASPA3组
10
55.1130±9.5110*△
6.9144±1.0318*△
1.2094±0.1607△
ASPA4组
, 百拇医药
10
37.2954±15.4610*△
5.9907±2.4959*△
1.7657±0.6473*△
4.1.2 血浆粘度
我们选取剪切率为1.607s-1处的粘度值对各组进行了比较，各组间无显著性差异。结果见表2。表2 各组血浆粘度 组 别
n
ηp
CMC组
, http://www.100md.com 10
1.5936±0.1683
ASA组
10
1.6982±0.1868
ASPA1组
10
1.7330±0.1822
ASPA2组
10
1.6539±0.1325
ASPA3组
, 百拇医药
10
1.6500±0.1321ASP
A4组
10
1.7679±0.3914
4.1.3 全血还原粘度 分别将各组与CMC组和ASA组进行比较，可以发现各组的还原粘度均有不同程度的下降，其下降程度呈剂量依赖形式。(表3)表3 各组还原粘度比较(
±s) 组 别n
ηb(mPa。s)
Hct
, 百拇医药
ηrd
CMC组
10
13.015±6.2505
0.3085±0.05134
37.1849±11.7084
ASA组
10
9.9276±3.3700
0.2662±0.03972
34.4508±10.3145
, 百拇医药
ASPA1组
10
8.6129±2.5427
0.2878±0.02286
30.0059±8.8524
ASPA2组
10
7.9742±1.5788*
0.2737±0.02367
29.0555±4.7291
ASPA3组
, 百拇医药
10
6.9144±1.0318*△
0.2717±0.027882
4.2967±8.0308*△
ASPA4组
10
5.9907±2.4959*△
0.2707±0.04067
22.9665±18.037*△
*各组与CMC组相比较P<0.05 △各组与ASA组相比较P<0.05
, 百拇医药
4.2 红细胞聚集性的变化
分别将反映红细胞聚集程度的指标如：血沉率、红细胞聚集指数和血沉方程K值进行比较结果见表4。
表4 影响红细胞聚集性的各种指标的比较 组 别
n
ESR(mm/h)
AI
K值
CMC组
10
1.11±0.25
87.4539±19.1523
, 百拇医药
2.2967±0.5923
ASA组
10
1.99±0.29*
74.0138±17.0916
3.4573±1.0041*
ASPA1组
10
1.67±0.49*
65.9668±12.8300*
3.1451±0.9416*
, http://www.100md.com
ASPA2组
10
1.54±0.43*△
57.7902±11.5202*△
2.7261±0.8182
ASPA3组
10
1.38±0.34
52.3579±19.3985*△
2.4129±0.6921
ASPA4组
, 百拇医药
10
1.25±0.22
20.6198±9.4966*△
2.1924±0.5227
*各组与CMD组相比较P<0.05 △各组与ASA组相比较P<0.05
4.3 血小板粘附率的变化(表5)及纤维蛋白原含量的变化(表6)。 表5 各组血小板粘附率的比较 组 别
n
PAR(%)
CMC组
10
, 百拇医药
49.527±7.2887
ASA组
10
37.155±9.6943*
ASPA1组
10
50.716±7.0851*
ASPA2组
10
25.778±6.7884*
ASPA3组
, 百拇医药
10
34.230±7.5731*
ASPA4组
10
34.376±5.3569*
*各组与CMC组相比较P<0.05
表6 纤维蛋白原含量的变化 组 别
n
Fib(g/L)
CMC组
10
, http://www.100md.com
0.5076±0.1071
ASA组
10
0.4966±0.1496
ASPA1组
10
0.0893±0.0155*
ASPA2组
10
0.1623±0.1494*
ASPA3组
, 百拇医药 10
0.5802±0.1683
ASPA4组
10
0.6338±0.1207
*各组与CMC组相比较P<0.05
5 小结与讨论
5.1 从实验结果中可以看出：ASPA对血液流变学指标的影响是多方面的，主要表现在降低全血表观粘度、全血还原粘度、使血沉率加快，降低红细胞聚集性，降低血小板粘附性，降低血浆纤维蛋白原含量等。其作用不仅涉及到全血，还涉及到血液中的细胞和血浆蛋白成分。此结果提示：新药ASPA具有多种血液流变学活性，且比阿斯匹林作用谱广，作用强度更大，有较大的预防和治疗心血管疾病的潜力。值得进一步开发研究。
, http://www.100md.com
5.2 在所检测的九项指标中，影响血液粘滞性、浓稠性的指标主要有全血表观粘度和全血还原粘度及红细胞压积等。各组与未用药组相比，这些指标均有不同程度的改善，其中，全血表观粘度和全血还原粘度的降低行为呈剂量依赖形式，且ASPA2、ASPA3、ASPA4三个剂量组具有显著性差异。各组另与阿斯匹林相比较，血液粘滞性均比阿斯匹林组有明显下降，且ASPA3组和ASPA4组有显著的差异，这说明ASPA的作用强度大于同剂量的阿斯匹林组。
5.3 对于血沉率、红细胞聚集指数、纤维蛋白原含量、血沉方程K值这代表红细胞分散、聚集程度的指标，各用药组对其均有不同程度的影响。如：低剂量用药组(10-50mg/kg)对血沉有明显的加快作用：各用药组对红细胞聚集指数均有明显降低的作用，而且与剂量呈正相关性；较低剂量组(ASPA1组和ASPA2组)对血浆纤维蛋白原含量有明显降低作用，但大剂量组(ASPA3组和ASPA3组)则对纤维蛋白原无影响或者引起增高。
5.4 我们注意到大鼠用药后，某些血液流变学指标的变化具有多元性和剂量的依赖性。如：ASPA主要降低中切、低切全血粘度，而对高切全血粘度有增高的作用；此外，纤维蛋白原的含量在高剂量时也表现为增加，这些现象对ASPA的药理作用有何影响，在临床治疗中有何意义，尚有待进一步探讨。
, 百拇医药
5.5 本实验结果表明：ASPA具有明显的降低血小板粘附性的作用，说明ASPA的抗血栓作用很可能是通过其降低血小板粘附性来实现的。因此，今后应将ASPA对血小板的其它生理功能的影响作进一步的研究，以期解释其抗血栓的作用机制。
参考文献
[1] 王鸿儒.血液流变学.北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社,1997
[2] 严宗毅.魏茂元.于天文.血液流变学——基础.检测.应用.哈尔滨：?黑龙江科学技术出版社，1993
(1998年8月10日收稿), 百拇医药