应用肝素治疗传染病并发弥漫性血管内凝血的初步观察
作者：雷震甲 李 延 雷一凡 李海华 徐 智 雷一莉 丁 荣
单位：雷震甲 李 延 雷一凡 李海华 徐 智 雷一莉 丁 荣(陕西省汉中市传染病医院 陕西723000)
关键词：肝素；传染病；弥漫性血管内凝血(DIC)
中国血液流变学杂志990206 摘 要 报告了肝素疗法在多种传染病中的治疗作用，并结合微循环及血液流变学理论阐述了重症传染病在缺血、缺氧、酸中毒休克时易并发DIC。针对上述病理变化应用肝素疗法改善微循环，降低血液粘度，抑制血小板聚集和血栓形成。通过临床实践认识到肝素不仅可以治疗DIC,而且可以预防DIC。
OBSERVATION OF HEPARIN TREATMENT OF
INFECTIOUS DISEASE WITH DISSEMINATED
, http://www.100md.com
INTRAVASCULAR COAGULATION
Lei Zhengja et al
(Hangzhong Infectious Disease Hospital Shanxi 723000)
传染病具有来势猛，病情变化复杂的特点。致病微生物及病理生理过程的某些因素常作为应激原刺激垂体—肾上腺素系统使儿茶酚 胺分泌增加，儿茶酚胺导致了一系列应激反应(塞里应激)。晚近研究证明，许多传染病的的严重病变过程中血流动力学的特点是微循环障碍，血流缓慢，毛细血管临界半径改变，血液粘度升高，有效灌注不良[1]，最终因并发DIC而死亡。基于上述观点，我院自1978年以来，采用肝素治疗方法。
1 材料和方法
1.1 临床资料：男36例，女30例，年龄最小的4个月，最大的54岁，原发病均为确诊病例，临床表现并发DIC，其中暴发型流脑30例，中毒型细菌性痢疾10例，暴发型乙脑12例，麻疹肺炎5例，白喉并心肌炎2例，流行性腮腺炎并脑炎2例，重广肝炎5例。
, 百拇医药
1.2 DIC简易诊断标准：[2,3,4,5](1)原发病在及时的足量的综合疗法进行中继续恶化。(2)原因不明的出血倾向。(3)DIC筛选试验血液抽出时已成高凝状态(DIC早期)，血沉慢。(4)周围血片中查见裂细胞和细胞碎片。(5)血管栓塞现象。(6)血小板进行性减少≤10万/mm3。(7)凝血酶原时间(Quick氏一期法)≥15秒，血浆纤维蛋白原≤200mg%。本组病例大都具备以上各项。
1.3 治疗方法
1.3.1 原发病治疗 本文涉及八种传染病，针对各自特点进行常规对症、支持、抗感染、血液稀释等综合疗法，对出现的休克、脑水肿、心衰、肝衰、肾衰、呼衰等及时抢救。
1.3.2 肝素疗法 本组病例的共同点是DIC的出现。早期使用足量的肝素，用量为0.5—1.0mg/kg体重/次(1mg=125u)，加入10%葡萄糖液40ml中直接静脉推注，间隔4—6小时，每4小时查血小板及凝血时间1次，使其延长到正常凝血时间的一倍以上(15—20分)。肝素化的指征是原发病得到控制，出血停止，血小板回升到正常或接近正常值。6-氨基乙酸可阻断纤溶系统各个环节，在纤溶系统被激活有出血倾向时，凝血仍在进行，可与肝素并用0.1g/kg体重/次，每4—6小时静脉推注一次。
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1.4 疗效 66例中死亡8例(暴发型流脑4例，暴发型乙脑2例，重型肝炎2例)。死亡的8例中除2例暴发型流脑、1例中毒型菌痢DIC未缓解外，其余5例分别死于原发病及其合并症。
1.5 肝素疗法的副作用 66例中5例出现新鲜出血、鼻衄、皮肤出血点增加及少量呕血，立即给同最后一次肝素量相等的鱼精蛋白静脉推注，出血均在30—60分钟停止。
2 典型病例
2.1 暴发型流行脑脊髓膜炎(混合型)
徐某，女，3岁，1978年8月9日以高热、呕吐、头痛、抽风12小时，昏迷5小时的主诉入院。入院已10小时无尿。临床表现、体征、实验室检查等各项指标符合暴发型流脑混合型(以脑膜炎型为主)并中枢性呼吸衰竭，瞳孔不等大。立即给吸O2，吸痰，镇静止痉，用脱水剂，抗感染，兴奋呼吸，并用皮质激素及654-2等多种方法抢救。于入院后第12小时一度好转，但面色苍白，四肢冷厥及昏迷没有改善，于第20小时起不断呕吐血水，四肢瘀斑增加，部份融合成片，血小板递减，再度呼吸不规则，眼底视神经乳头水肿并有渗出，动脉痉挛变细，静脉瘀张(A∶V=1∶3)，诊断为DIC，加用肝素治疗，肝素20mg加入10%葡萄糖液40ml静脉推注，每4小时一次，共用3次，病情迅速好转，第2小时起出血停止，8小时后四肢温暖，呼吸平和，面色转红，血小板升至10万以上。嗣后，每况愈佳，于住院第8天病愈出院。
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2.2 急性中毒性菌痢
李某，男13岁，1978年11月21日入院，体温39℃，脉细速，血压0/0，谵语躁动，四肢冷厥，皮肤发花。针对低排高阻型的循环特点，立即用阿托品扩张微循环，补液、纠酸、抗感染，亚冬眠低温等，抢救33小时血压虽稍有回升，但高热41.5℃，呼吸困难，肺部出现湿鸣，痰潴留，多次呕吐咖啡色液体，血小板递减至7万以下，周围血片出现裂细胞。由于认识到DIC，故在36小时内用低分子右旋糖酐1000ml，共用肝素600mg(每4小时一次，分6次)，用肝素第3小时起，血压稳定在90/60mmHg，面色转红，四肢温暖，尿量增多，第15小时肺部湿鸣消失，呼吸平和，第24小时神态清醒，住院9天一切正常，步行返家。
2.3 急性重症肝炎
吴某，男35岁，1984年3月5日以发热、腹胀、呕吐、皮肤发黄5天的主诉入院，检查：患者呈高度黄染，高度无力，神态朦肱，鼻衄及齿龈有少许渗血，肝浊音界两个肋间，黄疸指数98个单位，血清胆红质20mg%，尿三胆均成阳性，血小板18万，HB3Ag(+)，末稍血查见裂细胞。诊断：急性重症肝炎，早期昏迷并DIC可能。立即常规保肝对症支持疗法，用654-2扩张微循环，用甘露醇、速尿、左旋多巴灌肠抗昏迷脱水疗法，在综合治疗的同时开始肝素疗法，即50%葡萄糖液加肝素50mg静注，每4小时一次，24小时后神志稍转清，患者计数不准，出血倾向减少，但血小板降至9万，末稍血裂细胞仍可见，继续肝素疗法至48小时出血停止，神志清，血小板回升至12万，肝素减为一日两次，持续用72小时，血小板回升至15万，裂细胞消失，精神好，能进稀流食，腹胀减轻，肝浊音界三个肋间、黄疸消退明显，胆红质定量6mg%，嗣后每天用肝素50mg维持7天，每况愈佳。住院50天自我感觉好转，食欲好，肝脏肋下1cm，肝功基本恢复正常，黄疸指数6个单位，基本痊愈出院。本例共用肝素12天，总量为1250mg(156250单位)。
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2.4 暴发型流脑混合并DIC
周某，男，19岁，92年2月23日以头痛、高热、昏迷14小时的主诉入院，头痛欲裂，躁动频繁，病理征(+)，脑脊液呈化脓性改变，检见脑膜炎双球菌；四肢冷厥，面色青灰，皮肤呈豹皮状，出血斑融合：血压90/70mmHg，眼底动脉痉挛；血小板递减，由12万减至8万。在综合疗法同时立即进行肝素疗法，用肝素23次，共1150mg。用肝素后第12小时瘀斑停止出现；第24小时明显吸收，血压稳定，血小板回升，神态清楚；第72小时瘀斑吸收明显，血小板14万，能进食，病理征消失；第6天能下床活动，自我感觉良好，3月22日痊愈出院。
3 讨 论
3.1 传染病与DIC 引起传染病的病原微生物(病毒、细菌、螺旋体、立克次体、原虫等)都可诱发DIC。其机理是：(1)微循环障碍，血液粘稠，血小板聚积，裂解，形成血栓。(2)病原微生物直接作用或内毒素作用血管内皮细胞受损，局部出现负电荷，带正电荷的细胞向受损部位聚集、碰撞，出现碎片及贫血。(3)微循环障碍引起酸中毒、缺氧等可激活纤溶系统，导致贫血。(4)血管内皮受损，起动内凝系统。(5)组织吞噬细胞系统功能异常(网状内皮系统闭封)，不能清除已出现的凝血酶等物质。(6)某些传染病血液中可出现“抗血小板抗体”，直接诱发DIC。易于引起DIC的传染病除本文涉及的6种外，常见的还有：流行性出血热、伤寒、斑疹伤寒、疟疾、钩端螺旋体病等。
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3.2 关于肝素 肝素是一种大分子硫酸粘多糖，分子量6000—20000(主要为N-sulp hoglucosdmine和L-iduronic acid的结合物)，肝素能促进血浆中抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)的作用，ATⅢ能抑制凝血活酶的生成，从而阻止凝血的发生。肝素的作用是依赖血浆中ATⅢ的浓度，当ATⅢ的活性低于50%时进行肝素静注疗效不显著。肝素的半衰期为一个半小时[6]。本文采用直接静注每4小时一次安全可靠。肝素对凝血的各个环节均有阻断作用[7]，阻止凝血活酶形成；阻止凝血酶原转变为凝血酶；阻止纤维蛋白原变为纤维蛋白；阻止凝血酶的ⅩⅢ因子激活，ⅩⅢ因子不能激活则血栓不牢固，可以溶解；肝素能阻止血小板聚集，降低血液粘稠度；改善微循环、扩张平滑肌以及抗炎、抗过敏、抗渗出等作用。本组病例虽病因各异，但均发生了DIC，同时分别表现脑水肿、呼衰、痰渚瘤、少尿、休克、昏迷、心衰、肝衰等。在静注肝素后面色转红、呼吸好转，痰液变稀，眼底微血管痉挛解除，昏迷转浅，休克纠正，出血倾向停止，瘀斑消失……这些转归均表明肝素在急性传染病并发DIC的临床过程中有着积极作用[8]。
, 百拇医药
3.3 体会 重症传染病的血液流变学及微循环的改变表明在缺血、缺氧、严重酸中毒休克时易于并发DIC，而DIC又使上述病理改变更为复杂、难治，阻断上述瀑布式病理反应，则有利于病情恢复。临床工作者应充分警惕重症疾病时易于并发DIC之可能。在临床工作中应该早期足量的应用肝素疗法[9,10,11]。本文例1、例2是在DIC发生后用药，例3、例4则是早期用药。我们体会到只要早期足量用药并严密细致动态观察，肝素不仅可以治疗DIC而且可以预防DIC。
参考文献
[1] [澳]L.丁坦法思.血液流变学在诊断及预防医学中的应用.北京：科学出版社，1981.9～35
[2] 上海市儿童医院.抢救暴发性流脑败血症的体会.上海医学，1978,1:30
[3] 汪伟业等.弥漫性血管内凝血.中华医学杂志,1973,5:309
, http://www.100md.com
[4] 雷震甲.中毒性细菌性痢疾的病理学基础及抢救，陕西新医药,1975,3:34
[5] 雷震甲.肺结核与弥漫性血管内凝血.中华结核和呼吸系统疾病杂志,1983,3:43
[6] 田上宪次郎.DIC抗血栓剂——治疗.治疗,1983,7:43
[7] 薛继良摘译.肝素.国外医学参考资料内科分册,1976,1:13
[8] 雷震甲等.莨菪碱、肝素抢救暴发型流脑167例的观察.中华传染病杂志,1985,4:243
[9] 廖福龙译.图解血液流变学.科学出版社,1989.41-45
[10] 王天佑.血液流变学.第二版.新疆科技卫生出版社，1992.238
[11] 雷震甲.血液流变学基础与临床.陕西科学技术出版社,1995,282
(1999年3月15日收稿), 百拇医药
单位：雷震甲 李 延 雷一凡 李海华 徐 智 雷一莉 丁 荣(陕西省汉中市传染病医院 陕西723000)
关键词：肝素；传染病；弥漫性血管内凝血(DIC)
中国血液流变学杂志990206 摘 要 报告了肝素疗法在多种传染病中的治疗作用，并结合微循环及血液流变学理论阐述了重症传染病在缺血、缺氧、酸中毒休克时易并发DIC。针对上述病理变化应用肝素疗法改善微循环，降低血液粘度，抑制血小板聚集和血栓形成。通过临床实践认识到肝素不仅可以治疗DIC,而且可以预防DIC。
OBSERVATION OF HEPARIN TREATMENT OF
INFECTIOUS DISEASE WITH DISSEMINATED
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INTRAVASCULAR COAGULATION
Lei Zhengja et al
(Hangzhong Infectious Disease Hospital Shanxi 723000)
传染病具有来势猛，病情变化复杂的特点。致病微生物及病理生理过程的某些因素常作为应激原刺激垂体—肾上腺素系统使儿茶酚 胺分泌增加，儿茶酚胺导致了一系列应激反应(塞里应激)。晚近研究证明，许多传染病的的严重病变过程中血流动力学的特点是微循环障碍，血流缓慢，毛细血管临界半径改变，血液粘度升高，有效灌注不良[1]，最终因并发DIC而死亡。基于上述观点，我院自1978年以来，采用肝素治疗方法。
1 材料和方法
1.1 临床资料：男36例，女30例，年龄最小的4个月，最大的54岁，原发病均为确诊病例，临床表现并发DIC，其中暴发型流脑30例，中毒型细菌性痢疾10例，暴发型乙脑12例，麻疹肺炎5例，白喉并心肌炎2例，流行性腮腺炎并脑炎2例，重广肝炎5例。
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1.2 DIC简易诊断标准：[2,3,4,5](1)原发病在及时的足量的综合疗法进行中继续恶化。(2)原因不明的出血倾向。(3)DIC筛选试验血液抽出时已成高凝状态(DIC早期)，血沉慢。(4)周围血片中查见裂细胞和细胞碎片。(5)血管栓塞现象。(6)血小板进行性减少≤10万/mm3。(7)凝血酶原时间(Quick氏一期法)≥15秒，血浆纤维蛋白原≤200mg%。本组病例大都具备以上各项。
1.3 治疗方法
1.3.1 原发病治疗 本文涉及八种传染病，针对各自特点进行常规对症、支持、抗感染、血液稀释等综合疗法，对出现的休克、脑水肿、心衰、肝衰、肾衰、呼衰等及时抢救。
1.3.2 肝素疗法 本组病例的共同点是DIC的出现。早期使用足量的肝素，用量为0.5—1.0mg/kg体重/次(1mg=125u)，加入10%葡萄糖液40ml中直接静脉推注，间隔4—6小时，每4小时查血小板及凝血时间1次，使其延长到正常凝血时间的一倍以上(15—20分)。肝素化的指征是原发病得到控制，出血停止，血小板回升到正常或接近正常值。6-氨基乙酸可阻断纤溶系统各个环节，在纤溶系统被激活有出血倾向时，凝血仍在进行，可与肝素并用0.1g/kg体重/次，每4—6小时静脉推注一次。
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1.4 疗效 66例中死亡8例(暴发型流脑4例，暴发型乙脑2例，重型肝炎2例)。死亡的8例中除2例暴发型流脑、1例中毒型菌痢DIC未缓解外，其余5例分别死于原发病及其合并症。
1.5 肝素疗法的副作用 66例中5例出现新鲜出血、鼻衄、皮肤出血点增加及少量呕血，立即给同最后一次肝素量相等的鱼精蛋白静脉推注，出血均在30—60分钟停止。
2 典型病例
2.1 暴发型流行脑脊髓膜炎(混合型)
徐某，女，3岁，1978年8月9日以高热、呕吐、头痛、抽风12小时，昏迷5小时的主诉入院。入院已10小时无尿。临床表现、体征、实验室检查等各项指标符合暴发型流脑混合型(以脑膜炎型为主)并中枢性呼吸衰竭，瞳孔不等大。立即给吸O2，吸痰，镇静止痉，用脱水剂，抗感染，兴奋呼吸，并用皮质激素及654-2等多种方法抢救。于入院后第12小时一度好转，但面色苍白，四肢冷厥及昏迷没有改善，于第20小时起不断呕吐血水，四肢瘀斑增加，部份融合成片，血小板递减，再度呼吸不规则，眼底视神经乳头水肿并有渗出，动脉痉挛变细，静脉瘀张(A∶V=1∶3)，诊断为DIC，加用肝素治疗，肝素20mg加入10%葡萄糖液40ml静脉推注，每4小时一次，共用3次，病情迅速好转，第2小时起出血停止，8小时后四肢温暖，呼吸平和，面色转红，血小板升至10万以上。嗣后，每况愈佳，于住院第8天病愈出院。
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2.2 急性中毒性菌痢
李某，男13岁，1978年11月21日入院，体温39℃，脉细速，血压0/0，谵语躁动，四肢冷厥，皮肤发花。针对低排高阻型的循环特点，立即用阿托品扩张微循环，补液、纠酸、抗感染，亚冬眠低温等，抢救33小时血压虽稍有回升，但高热41.5℃，呼吸困难，肺部出现湿鸣，痰潴留，多次呕吐咖啡色液体，血小板递减至7万以下，周围血片出现裂细胞。由于认识到DIC，故在36小时内用低分子右旋糖酐1000ml，共用肝素600mg(每4小时一次，分6次)，用肝素第3小时起，血压稳定在90/60mmHg，面色转红，四肢温暖，尿量增多，第15小时肺部湿鸣消失，呼吸平和，第24小时神态清醒，住院9天一切正常，步行返家。
2.3 急性重症肝炎
吴某，男35岁，1984年3月5日以发热、腹胀、呕吐、皮肤发黄5天的主诉入院，检查：患者呈高度黄染，高度无力，神态朦肱，鼻衄及齿龈有少许渗血，肝浊音界两个肋间，黄疸指数98个单位，血清胆红质20mg%，尿三胆均成阳性，血小板18万，HB3Ag(+)，末稍血查见裂细胞。诊断：急性重症肝炎，早期昏迷并DIC可能。立即常规保肝对症支持疗法，用654-2扩张微循环，用甘露醇、速尿、左旋多巴灌肠抗昏迷脱水疗法，在综合治疗的同时开始肝素疗法，即50%葡萄糖液加肝素50mg静注，每4小时一次，24小时后神志稍转清，患者计数不准，出血倾向减少，但血小板降至9万，末稍血裂细胞仍可见，继续肝素疗法至48小时出血停止，神志清，血小板回升至12万，肝素减为一日两次，持续用72小时，血小板回升至15万，裂细胞消失，精神好，能进稀流食，腹胀减轻，肝浊音界三个肋间、黄疸消退明显，胆红质定量6mg%，嗣后每天用肝素50mg维持7天，每况愈佳。住院50天自我感觉好转，食欲好，肝脏肋下1cm，肝功基本恢复正常，黄疸指数6个单位，基本痊愈出院。本例共用肝素12天，总量为1250mg(156250单位)。
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2.4 暴发型流脑混合并DIC
周某，男，19岁，92年2月23日以头痛、高热、昏迷14小时的主诉入院，头痛欲裂，躁动频繁，病理征(+)，脑脊液呈化脓性改变，检见脑膜炎双球菌；四肢冷厥，面色青灰，皮肤呈豹皮状，出血斑融合：血压90/70mmHg，眼底动脉痉挛；血小板递减，由12万减至8万。在综合疗法同时立即进行肝素疗法，用肝素23次，共1150mg。用肝素后第12小时瘀斑停止出现；第24小时明显吸收，血压稳定，血小板回升，神态清楚；第72小时瘀斑吸收明显，血小板14万，能进食，病理征消失；第6天能下床活动，自我感觉良好，3月22日痊愈出院。
3 讨 论
3.1 传染病与DIC 引起传染病的病原微生物(病毒、细菌、螺旋体、立克次体、原虫等)都可诱发DIC。其机理是：(1)微循环障碍，血液粘稠，血小板聚积，裂解，形成血栓。(2)病原微生物直接作用或内毒素作用血管内皮细胞受损，局部出现负电荷，带正电荷的细胞向受损部位聚集、碰撞，出现碎片及贫血。(3)微循环障碍引起酸中毒、缺氧等可激活纤溶系统，导致贫血。(4)血管内皮受损，起动内凝系统。(5)组织吞噬细胞系统功能异常(网状内皮系统闭封)，不能清除已出现的凝血酶等物质。(6)某些传染病血液中可出现“抗血小板抗体”，直接诱发DIC。易于引起DIC的传染病除本文涉及的6种外，常见的还有：流行性出血热、伤寒、斑疹伤寒、疟疾、钩端螺旋体病等。
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3.2 关于肝素 肝素是一种大分子硫酸粘多糖，分子量6000—20000(主要为N-sulp hoglucosdmine和L-iduronic acid的结合物)，肝素能促进血浆中抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)的作用，ATⅢ能抑制凝血活酶的生成，从而阻止凝血的发生。肝素的作用是依赖血浆中ATⅢ的浓度，当ATⅢ的活性低于50%时进行肝素静注疗效不显著。肝素的半衰期为一个半小时[6]。本文采用直接静注每4小时一次安全可靠。肝素对凝血的各个环节均有阻断作用[7]，阻止凝血活酶形成；阻止凝血酶原转变为凝血酶；阻止纤维蛋白原变为纤维蛋白；阻止凝血酶的ⅩⅢ因子激活，ⅩⅢ因子不能激活则血栓不牢固，可以溶解；肝素能阻止血小板聚集，降低血液粘稠度；改善微循环、扩张平滑肌以及抗炎、抗过敏、抗渗出等作用。本组病例虽病因各异，但均发生了DIC，同时分别表现脑水肿、呼衰、痰渚瘤、少尿、休克、昏迷、心衰、肝衰等。在静注肝素后面色转红、呼吸好转，痰液变稀，眼底微血管痉挛解除，昏迷转浅，休克纠正，出血倾向停止，瘀斑消失……这些转归均表明肝素在急性传染病并发DIC的临床过程中有着积极作用[8]。
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3.3 体会 重症传染病的血液流变学及微循环的改变表明在缺血、缺氧、严重酸中毒休克时易于并发DIC，而DIC又使上述病理改变更为复杂、难治，阻断上述瀑布式病理反应，则有利于病情恢复。临床工作者应充分警惕重症疾病时易于并发DIC之可能。在临床工作中应该早期足量的应用肝素疗法[9,10,11]。本文例1、例2是在DIC发生后用药，例3、例4则是早期用药。我们体会到只要早期足量用药并严密细致动态观察，肝素不仅可以治疗DIC而且可以预防DIC。
参考文献
[1] [澳]L.丁坦法思.血液流变学在诊断及预防医学中的应用.北京：科学出版社，1981.9～35
[2] 上海市儿童医院.抢救暴发性流脑败血症的体会.上海医学，1978,1:30
[3] 汪伟业等.弥漫性血管内凝血.中华医学杂志,1973,5:309
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[4] 雷震甲.中毒性细菌性痢疾的病理学基础及抢救，陕西新医药,1975,3:34
[5] 雷震甲.肺结核与弥漫性血管内凝血.中华结核和呼吸系统疾病杂志,1983,3:43
[6] 田上宪次郎.DIC抗血栓剂——治疗.治疗,1983,7:43
[7] 薛继良摘译.肝素.国外医学参考资料内科分册,1976,1:13
[8] 雷震甲等.莨菪碱、肝素抢救暴发型流脑167例的观察.中华传染病杂志,1985,4:243
[9] 廖福龙译.图解血液流变学.科学出版社,1989.41-45
[10] 王天佑.血液流变学.第二版.新疆科技卫生出版社，1992.238
[11] 雷震甲.血液流变学基础与临床.陕西科学技术出版社,1995,282
(1999年3月15日收稿), 百拇医药