作者：董红林 杨 晶 单罢安 蔡军伟 梁海清 徐 刚 吴定标
单位：董红林 杨 晶 单罢安 蔡军伟 梁海清 徐 刚 吴定标 解放军广州医学高等专科学校病理教研室；徐 刚 药理教研室 (广州510315)
关键词：
谷氨酰胺对氟尿嘧啶诱导的大鼠小肠结构 及其饮食量变化的影响 肠道尤其小肠是放疗和化疗药物的敏感组织，常造成患者出现消化道结构和功能的严重损伤，成为放、化疗疗程的一个限制因素。为寻找一种能减轻肠道化疗损伤的营养物，本实验观察了谷氨酰胺对氟尿嘧啶化疗大鼠小肠结构和饮食量等的影响。
材料和方法
健康雌性SD大鼠24只，体重150～200 g，随机分为3组，每组8只：(1)氟尿嘧啶(fluorouracil)组：连续2d经胃管给予氟尿嘧啶125 mg/kg
.d
-1；(2)氟尿嘧啶加谷氨酰胺(fluorouracil and glutamine) 组：给氟尿嘧啶当天在饮用水中同时加入3% 的谷氨酰胺，连续7 d；(3)对照(control)组：除用生理盐水代替氟尿嘧啶灌胃外，其它条件与氟尿嘧啶组相同。观察各组给药后第8 d体重的变化；比较氟尿嘧啶组和氟尿嘧啶加谷氨酰胺组给药后1～7 d与给药前每日饮食量的变化；给药后第8 d，用RM-6000多道生理记录仪测定各组门静脉压和门静脉血流量，每组8只大鼠；给药后第8 d，在Treiz韧带下约2 cm处取一2 cm肠段，纵向剪开肠段，粘膜面朝下垂直固定，经包埋、切片、HE染色，制成组织切片。用Email 100型图象分析仪测定各组小肠壁厚度、粘膜厚度、绒毛高度和隐窝深度。每组取6个标本，每个标本非连续切片2张，每张读取10个数据。
结果
(一)给氟尿嘧啶后第8d大鼠体重的变化:见表1，A组大鼠体重明显增加，B组大鼠体重下降，而C组大鼠体重略升。
表1 给药后第8d大鼠体重的变化
Tab 1 The change of rat body-weight on the 8 th day after
administration of fluorouracil (
,n=8)
Group
Body-weight(g)
Pre-Fu
8d Post-Fu
Control
174.17±20.60
218.33±17.35
Fu
171.88±19.35
162.25±14.14
△
Fu+Gln
176.33±16.71
180.52±22.36
*△
* P<0.01,vs Fu； △P<0.01,vs control; Fu=fluorouracil;Gln=glutamine
(二)给药后大鼠每日饮食量的变化：图1显示，Fu组大鼠给药后第1～7d每日饮水量均明显低于给药前(P<0.05)。Fu+Gln组大鼠给药后第1～4 d，其饮水量均明显低于给药前(P<0.05)；从第5 d起，饮水量与给药前差异无显著性。大鼠给药前后每日摄食量的变化与饮水量的变化基本一致。
Fig 1 The changes of rat food and drink taken everyday after administration of fluorouracil (
,n=8), *P<0.05, vs pre-Fu, DF=drink of Fu group, DFG=drink of Fu+Gln group, FF=food of Fu group, FFG=food of Fu+Gln group
图1 给药后大鼠每日饮食量的变化
(三)给药后第8 d，大鼠门静脉压和门静脉血流量的变化：表2显示，Fu组和Fu+Gln组大鼠门静脉压和门静脉血流量均明显低于对照组(P<0.01)，虽然后者有增加趋势，但与前者无显著差异。
表2 给药后第8d大鼠门静脉压、门静脉血流量和小肠形态学变化
Tab 2 The changes of rat PPV,BVPV and small intestinal structure on
the 8th day after administration of fluorouracil(
,n=8)
Group
PVP
(kPa)
PVBV
(mL/100g
.min
-1)
IWT
(μm)
MWT
(μm)
VH
(μm)
CD
(μm)
Control
1.17±0.33
54.67±5.38
752.17±35.23
644.90±35.24
453.69±25.82
192.19±12.96
Fu
0.78±0.29
**
43.78±3.89
**
663.56±29.34
**
567.05±10.21
**
359.85±35.86
**
154.91±11.27
**
Fu+Gln
0.84±0.21
**
44.10±6.28
**
697.38±23.54
△
612.11±28.43
△
391.78±25.57
△
177.87±9.08
△
**P<0.01,vs control; △ P<0.05, vs control and Fu; PVP=portal vein pressure; PVBV= portal vein blood volume; IWT=intestinal wall thickness;MWT=mucosal wall thickness;VH=villous height;CD=crypt depth
(四)给药后第8 d小肠形态学变化：表2显示，Fu组小肠壁厚度、粘膜厚度、绒毛高度和隐窝深度均低于对照组(P<0.01)；Fu+Gln组的以上指标与对照组和Fu组相比均有显著差异(P<0.05)。
讨论
氟尿嘧啶进入机体后转变成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制DNA的生物合成，其副反应主要表现在对骨髓的抑制和造成消化道以及口腔粘膜的损伤。本实验结果显示，Fu组大鼠给药后1～7d饮食量均明显低于给药前，再加上大鼠体重明显下降、小肠壁变薄等，均说明大鼠存在着一定程度的营养不良和脱水，从而导致门静脉压和门静脉血流量的下降，它们反过来又加重了肠道结构的损伤，形成恶性循环，这是由于氟尿嘧啶对消化道的损伤导致了大鼠食纳减少所至。Fu组大鼠肠道结构的损伤表现在其小肠粘膜厚度下降、隐窝变浅、绒毛高度下降，从而导致吸收面积减少，这是由于氟尿嘧啶抑制隐窝细胞的分裂所至。谷氨酰胺是肠粘膜上皮细胞增殖和分化的主要能源，严重创伤情况下，会出现血中谷氨酰胺浓度的下降，本实验结果表明，给化疗大鼠补充谷氨酰胺可减轻小肠粘膜的结构损伤，提高其饮食量，从而减轻化疗大鼠体重的下降。但Fu+Gln组大鼠给药后第1～4d内大鼠饮食量还是比较低的，这在一定程度上影响了谷氨酰胺对小肠保护作用的发挥。谷氨酰胺对小肠粘膜的营养保护作用，其机理尚不完全明了，有学者提出与以下因素有关：①谷氨酰胺是肠粘膜的主要能源物质及嘌呤和蛋白质合成的氮源供体，这就为实验中观察到的肠粘膜高度和隐窝深度的增加提供了物质基础，因此，谷氨酰胺由于提供了DNA复制和细胞分裂所需的能量和核苷酸碱基而有助于肠道细胞结构和功能的维持。②谷氨酰胺可作为一种促分泌素，刺激肽类营养激素如韩蛙皮素、神经紧张素、肠胰高血糖素等的释放，发挥其对肠道粘膜的营养促生作用。③谷氨酰胺可引起门脉血中胰高血糖素的浓度增加，而高浓度胰高血糖素可使谷氨酰胺酶活性增高，从而增加肠粘膜对谷氨酰胺的利用。④谷氨酰胺可使肠上皮细胞内的多胺含量增加，而多胺具有促进上皮细胞成熟和分化的作用。
(1999年3月8日收稿，1999年4月15日修回)
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