IL2/IL2R系统介导重组IL2-毒素融合蛋白靶向杀伤高表达IL2R的恶性血液病细胞
作者：奚永志
单位：军事医学科学院附属医院免疫学研究室，国家生物医学分析中心免疫学研究室，北京 100039
关键词：
中国病理生理杂志0010201
恶性血液病的靶向杀伤治疗已成为必然的发展趋势，利用细胞因子与其受体的特异性结合来导向传递重组细胞因子-毒素融合蛋白，以达到特异性杀伤高表达相应细胞因子受体恶性血液病细胞的新策略标志着肿瘤导向杀伤研究的最新进展之一。它较以抗原-抗体为主体的第一代导向杀伤策略具有如下优势：(1)导向的特异性更高、杀伤力更强；(2)细胞因子与毒素蛋白通过重组后以肽链相连，稳定性更好；(3)重组细胞因子-毒素融合蛋白不含碳水化合物而使其在血浆中的消除速度减慢、作用时间延长，且对肝肾细胞的损伤显著减小；(4)基因工程可进行工业化大生产，使其结构均一，活性稳定；(5)通过点突变可对融合蛋白编码基因重塑改造，生产出分子量更小、穿透力更强、疗效更好的重组细胞因子-毒素融合蛋白。鉴于恶性血液病细胞异常高地表达IL2R这一事实，近年来研究者们提出了利用IL2与其IL2R的特异性结合来导向传递重组IL2-毒素融合蛋白以达到特异性杀伤高表达IL2R恶性血液病细胞的新策略。以美国NCI的Pasten和波士顿大学的Murphy为首的研究小组已率先开拓性地构建成功数种以绿脓杆菌(PEA)和白喉杆菌(DAB)外毒素为主体的重组IL2-毒素融合蛋白，并证明它们能在体内外高度特异性地杀伤高表达IL2R的血液系统其它肿瘤细胞，而对正常组织或细胞无明显的毒副作用。
, http://www.100md.com
体外及动物实验的巨大成功极大地促进了重组细胞因子-毒素融合蛋白的临床应用。1991年FDA迅速批准了DAB486-IL2的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，实验治疗高表达IL2R的晚期耐药的难治性血液系统恶性肿瘤，包括CLL、CTCL、NHL、HD以及MF/SS患者，获得显著疗效(有关临床疗效、药动学及对其它系统的毒副作用另文在发)。这也是国际上第一个被获准进行临床应用的细胞因子-毒素融合蛋白。随后又批准了DAB389-IL2，它比DAB486-IL2短97个氨基酸，半寿期更长、药动学更好，杀伤效力>DAB486-IL2十倍之多。虽然从Ⅰ/Ⅱ期的剂量递增实验中还难以完全确定这些融合蛋白的抗肿瘤效应，但的确观察以约12%～50%的耐药难治性的病人获得令人信服的客观性反应。这些显著的临床疗效，加速了几个Ⅱ期和一个Ⅲ期研究方案的获准(目前正在进行的Ⅲ期临床是用DAB389-IL2治疗CTCL)，以最终明确两种融合蛋白的真正疗效。值得重视的是，美国Seragen公司有两个研究小组还同时在进行DAB389-IL2治疗严重斑块型牛皮癣和爱滋病的I/Ⅱ期临床研究，亦取得十分鼓舞人心的结果。
, 百拇医药
更令人振奋的是，新近又发现，重组细胞因子-毒素融合蛋白能克服目前已知的各种耐药机制，如对同时表达多药耐药相关蛋白MDR表型、P53表达缺乏以及高表达BCL-2的各种放、化疗耐药或抗性的白血病细胞均产生高度特异性的杀伤。因此，从理论上讲，该新策略既能增强导向杀伤的特异性，又能克服耐药性的产生，还不会导致继发性肿瘤。这无疑将使细胞因子-受体介导靶向杀伤肿瘤新策略的研究向着更深、更广、更有应用前景的方向发展。应指出的是，细胞因子-受体介导的第二代导向杀伤策略在国际上已开展十年之久，而国内迄今为止仅极少数研究单位在从事第二代导向杀伤策略的探索，目前评其疗效还有待做更多的研究工作。但此疗法的探索以其思路的新颖性、科学性和实践的可行性，不失为白血病及血液系统其它肿瘤的治疗开辟了又一新途径，因此，深值我们去揭示、去充实、去拓展。
作者及其所在研究室是国内最早开展细胞因子-受体介导的第二代导向杀伤策略探索的单位，曾与荷兰皇家科学院合作率先在国际上开展了IL6/IL6R系统介导靶向杀伤白血病科学性、可行性的探索，并取得了重要进展。本文仅对IL2R在恶性血液病细胞中的表达与检测、IL2/IL2R系统介导重组IL2-毒素融合蛋白s对恶性血液病的选择性杀伤及对正常造血的影响尤其是重组IL2-毒素融合蛋白治疗难治性血液系统恶性肿瘤的Ⅰ～Ⅲ期临床应用的结果进行概述。, http://www.100md.com
单位：军事医学科学院附属医院免疫学研究室，国家生物医学分析中心免疫学研究室，北京 100039
关键词：
中国病理生理杂志0010201
恶性血液病的靶向杀伤治疗已成为必然的发展趋势，利用细胞因子与其受体的特异性结合来导向传递重组细胞因子-毒素融合蛋白，以达到特异性杀伤高表达相应细胞因子受体恶性血液病细胞的新策略标志着肿瘤导向杀伤研究的最新进展之一。它较以抗原-抗体为主体的第一代导向杀伤策略具有如下优势：(1)导向的特异性更高、杀伤力更强；(2)细胞因子与毒素蛋白通过重组后以肽链相连，稳定性更好；(3)重组细胞因子-毒素融合蛋白不含碳水化合物而使其在血浆中的消除速度减慢、作用时间延长，且对肝肾细胞的损伤显著减小；(4)基因工程可进行工业化大生产，使其结构均一，活性稳定；(5)通过点突变可对融合蛋白编码基因重塑改造，生产出分子量更小、穿透力更强、疗效更好的重组细胞因子-毒素融合蛋白。鉴于恶性血液病细胞异常高地表达IL2R这一事实，近年来研究者们提出了利用IL2与其IL2R的特异性结合来导向传递重组IL2-毒素融合蛋白以达到特异性杀伤高表达IL2R恶性血液病细胞的新策略。以美国NCI的Pasten和波士顿大学的Murphy为首的研究小组已率先开拓性地构建成功数种以绿脓杆菌(PEA)和白喉杆菌(DAB)外毒素为主体的重组IL2-毒素融合蛋白，并证明它们能在体内外高度特异性地杀伤高表达IL2R的血液系统其它肿瘤细胞，而对正常组织或细胞无明显的毒副作用。
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体外及动物实验的巨大成功极大地促进了重组细胞因子-毒素融合蛋白的临床应用。1991年FDA迅速批准了DAB486-IL2的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，实验治疗高表达IL2R的晚期耐药的难治性血液系统恶性肿瘤，包括CLL、CTCL、NHL、HD以及MF/SS患者，获得显著疗效(有关临床疗效、药动学及对其它系统的毒副作用另文在发)。这也是国际上第一个被获准进行临床应用的细胞因子-毒素融合蛋白。随后又批准了DAB389-IL2，它比DAB486-IL2短97个氨基酸，半寿期更长、药动学更好，杀伤效力>DAB486-IL2十倍之多。虽然从Ⅰ/Ⅱ期的剂量递增实验中还难以完全确定这些融合蛋白的抗肿瘤效应，但的确观察以约12%～50%的耐药难治性的病人获得令人信服的客观性反应。这些显著的临床疗效，加速了几个Ⅱ期和一个Ⅲ期研究方案的获准(目前正在进行的Ⅲ期临床是用DAB389-IL2治疗CTCL)，以最终明确两种融合蛋白的真正疗效。值得重视的是，美国Seragen公司有两个研究小组还同时在进行DAB389-IL2治疗严重斑块型牛皮癣和爱滋病的I/Ⅱ期临床研究，亦取得十分鼓舞人心的结果。
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更令人振奋的是，新近又发现，重组细胞因子-毒素融合蛋白能克服目前已知的各种耐药机制，如对同时表达多药耐药相关蛋白MDR表型、P53表达缺乏以及高表达BCL-2的各种放、化疗耐药或抗性的白血病细胞均产生高度特异性的杀伤。因此，从理论上讲，该新策略既能增强导向杀伤的特异性，又能克服耐药性的产生，还不会导致继发性肿瘤。这无疑将使细胞因子-受体介导靶向杀伤肿瘤新策略的研究向着更深、更广、更有应用前景的方向发展。应指出的是，细胞因子-受体介导的第二代导向杀伤策略在国际上已开展十年之久，而国内迄今为止仅极少数研究单位在从事第二代导向杀伤策略的探索，目前评其疗效还有待做更多的研究工作。但此疗法的探索以其思路的新颖性、科学性和实践的可行性，不失为白血病及血液系统其它肿瘤的治疗开辟了又一新途径，因此，深值我们去揭示、去充实、去拓展。
作者及其所在研究室是国内最早开展细胞因子-受体介导的第二代导向杀伤策略探索的单位，曾与荷兰皇家科学院合作率先在国际上开展了IL6/IL6R系统介导靶向杀伤白血病科学性、可行性的探索，并取得了重要进展。本文仅对IL2R在恶性血液病细胞中的表达与检测、IL2/IL2R系统介导重组IL2-毒素融合蛋白s对恶性血液病的选择性杀伤及对正常造血的影响尤其是重组IL2-毒素融合蛋白治疗难治性血液系统恶性肿瘤的Ⅰ～Ⅲ期临床应用的结果进行概述。, http://www.100md.com