抗心律失常药物电生理研究进展
作者：徐有秋
单位：上海第二医科大学， 上海 200025
关键词：
中国病理生理杂志001027
近十年来，心律失常的治疗有令人鼓舞的一面，也有使人沮丧的一面。非药物治疗取得了令人鼓舞的进展，射频消融术通过选择性切断折返激动通路可以根治顽固性室上性和室性心律不齐，而植入性除颤变律器(ICD)的应用又使高危性室性心动过速的猝死率大大下降。但是，大规模的抗心律失常药临床观察传来了令人沮丧的消息，CAST试验报道IC类抗心律失常药Encainide\, Flecainide和Moricizine增加心肌梗塞后频繁室性早搏病人的病死率，而SWORD试验报道，纯钾通道阻滞剂(Ⅲ类抗心律失常药物)d-Sotalol对心肌梗塞后心功能低下者也使病死率增加。因而Guerra等提出疑问，“抗心律失常药物还有前途吗?”。与之相对应的是1998年AHA会议上，抗心律失常药物研究论文的数目降到了最低点。
, http://www.100md.com
事实上，Guerra等也是故作惊人之笔，从他们的文章内容以及所有作者的论文来看，都认为抗心律失常药物需要进一步研究。这是因为非药物治疗仅适用于小部份病人且所费不赀，绝大多数的病人还是需要用药物治疗。另一方面，CAST和SWORD等临床观察结论仅适用于急性心肌梗塞后高危性室性心律失常患者，而不能引伸应用于没有或仅有轻度器质性心脏病的急性心律失常患者。这一点在动物实验中也有证据。Nattel报道，Flecainide在急性心肌梗塞狗，其致心律失常作用发生在治疗剂量浓度，EC50为0.75 μmol/L；而在心肌梗塞愈合后没有心肌缺血的狗，其致心律失常作用发生在很高的浓度，EC50为17 μmol/L，两者相差20倍。这说明在没有器质性心脏病的患者，室性早搏用Flecainide治疗还是相对安全的。事实上临床也在应用。
但是，作为抗心律失常药物的研究工作者，我们必须正视CAST、SWORD等临床观察结果，对之进行慎密的分析研究，找出可能的原因，启迪今后的工作。
, 百拇医药
从病人方面来看，器质性心脏病患者易于诱发心律失常的原因是多方面的。首先，心律失常本身可以导致心律失常，“房颤引发房颤”是一个典型的例子。其次，各种器质性心脏病变(包括供血不足)都会导致心脏结构和电生理活动的改变，即可诱发心律失常，也可使它对抗心律失常药物的反应辶 回异于正常。此外，患病心脏的电生理重构过程中(vemodeling)，有胎儿基因表达，对药物的反应类似胎儿或新生儿心脏。笔者多年前的工作已发现新生动物心肌细胞对药物的反应与成年动物不同。新近有报道，人心房肌在儿童期对奎尼丁不敏感，成年时敏感性增加5倍。
其次，从药物本身来看，根据临床分析和模拟的动物实验结果，一般认为Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药物增加病死率主要是由于它们的致心律失常作用。Ic类药物使心肌传导速度过慢且作用不均一，容易导致折返激动，同时增加心室对快速性心房节律(房颤、房扑)的反应，导致快速性室性心律失常。Ia类和Ⅲ类药物延长动作电位时程在浦肯野细胞和M细胞特别显著，可以诱发早期后除极(EAD)而导致尖端扭转型室速(TdP),Ia类诱发TdP达到1%～3%，而Ⅲ类可达1%～6%。此外，Ⅲ类药物的逆使用依赖性(reverse use dependence)，使它在心率缓慢时延长动作电位时程的效应更突出，更易引发EAD和TdP。
, 百拇医药
关于今后如何进一步开展抗心律失常药物的研制，一个普遍的看法认为心律失常的治疗应该着重于纠正其发病的病理基础，如心肌缺血、心力衰竭等。对于适用ICD治疗的心律失常可以采用ICD辅以抗心律失常药物治疗的方法，前者的副作用可由后者对抗，而后者的致心律失常作用可由前者防护。
其次，Katz和Hoffman都主张加强基础研究，阐明心律失常发生的离子流基础及抗心律失常药物和离子通道在分子水平的相互作用，然后创造性地研制新的药物。
在抗心律失常药物的具体研制方面，许多学者提出应该开辟新思路，寻找新药物，提出了许多新的设想。例如，对房性心律失常是否可以寻找阻滞人心房肌特有的Ikur通道药物，它将只延长心房肌的不应期，抑制房性心律失常而不影响心室肌。又如心肌缺血时产生的毒性代谢产物溶血磷脂酰胆硷(LPC)，它单独作用就可引起类似心肌缺血的电生理效应，寻找抗LPC的药物就有可能抑制缺血性心律失常。另一个研究方面是从牵张激活通道着手，寻找对抗机械电反馈的药物，因为心肌牵张可以引起心肌细胞除极及诱发早搏。对于患病心脏的电重构问题，应该在已知β阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂有效的基础上，再深入研究。总之，应该开阔新的思路。
, 百拇医药
对原有的四类抗心律失常药物今后如何进一步开展研究存在不同看法。
Camm和Nattel认为应该研制广谱(broad-spectrum)的药物,Katz也赞同这一观点。因为临床实践证明，同时具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类抗心律失常药物作用的胺碘酮，致心律失常作用最小，安全度最高。目前已合成的有Drone-darone。
Carmeliet认为，应该正确看待CAST\,SWORD等临床观察的结果。这些观察仅仅说明Ic类和Ⅲ类药物有致心律失常作用，而不是没有抗心律失常作用，所以研制方向应该是保持后者而去除前者。
关于Ⅰ类抗心律失常药物，首先是要寻找“高选择性”药物，也就是能选择性阻断病损细胞钠通道的药物。要求在一定的药物浓度时，阻滞80%的病损细胞，而对正常心肌细胞仅阻滞10%，同时该药物应仅在心率过快时发挥作用。其次，必须考虑药物对“易颤窗”的影响问题。所谓易颤窗是指在动作电位复极后一段时间，在这段时间内，由于兴奋性和传导的不均匀性，容易形成单向阻滞、折返激动而导致心律失常。正常心肌钠通道在失活后复活很快，所以易颤期很短。但在Ic类药物作用下，由于药物和钠通道结合后解离速度很慢，易颤窗的时间大大延长，因而易于导致心律失常。根据上述要求，Carmeliet认为应该研制类似利多卡因的Ib类药物。其特点有二，一是药物结合于失活的钠通道，对处于除极状态的病损细胞钠通道结合较多；二是它和钠通道的解离速度快，不至于明显延长易颤窗。对于Ⅲ型长QT间期综合征(LQTⅢ)，建议研制能阻断处在动作电位平台期的慢失活钠流的药物，为了使其仅作用在平台期，它和钠通道的结合解离速度都应该很快。
, 百拇医药
至于Ⅲ类抗心律失常药物，其致心律失常作用的机理和它的逆使用依赖性密切有关。这是由于这类药物对Ikr通道(延迟整流钾通道的快成份)的阻滞作用发生在通道开放状态或所有状态，甚或药物陷入通道内部不能逸出，以至通道即使恢复静息状态，药物也难以解离。为了避免逆使用依赖性，使药物仅在心动过速时发挥作用，药物最好仅结合于Ikr通道的开放状态，结合时间常数应长于动作电位时程，这样药物作用在心动过速时可以因累积而加强；同时药物和通道的解离速度要快，这样可以避免逆使用依赖性。另一条途径是研制阻滞多个钾通道的药物，例如新研制成功的Azimilide，它阻滞人心房心室肌的Ikr和Iks通道，它不具有逆使用依赖性，作用与心率无关。
总之，为了避免致心律失常作用，抗心律失常药物的研究不仅要注意药物对离子通道阻滞作用的强度，还必须重视药物的阻滞作用发生在通道的哪种状态(state)以及药物和通道的结合解离速率。, 百拇医药
单位：上海第二医科大学， 上海 200025
关键词：
中国病理生理杂志001027
近十年来，心律失常的治疗有令人鼓舞的一面，也有使人沮丧的一面。非药物治疗取得了令人鼓舞的进展，射频消融术通过选择性切断折返激动通路可以根治顽固性室上性和室性心律不齐，而植入性除颤变律器(ICD)的应用又使高危性室性心动过速的猝死率大大下降。但是，大规模的抗心律失常药临床观察传来了令人沮丧的消息，CAST试验报道IC类抗心律失常药Encainide\, Flecainide和Moricizine增加心肌梗塞后频繁室性早搏病人的病死率，而SWORD试验报道，纯钾通道阻滞剂(Ⅲ类抗心律失常药物)d-Sotalol对心肌梗塞后心功能低下者也使病死率增加。因而Guerra等提出疑问，“抗心律失常药物还有前途吗?”。与之相对应的是1998年AHA会议上，抗心律失常药物研究论文的数目降到了最低点。
, http://www.100md.com
事实上，Guerra等也是故作惊人之笔，从他们的文章内容以及所有作者的论文来看，都认为抗心律失常药物需要进一步研究。这是因为非药物治疗仅适用于小部份病人且所费不赀，绝大多数的病人还是需要用药物治疗。另一方面，CAST和SWORD等临床观察结论仅适用于急性心肌梗塞后高危性室性心律失常患者，而不能引伸应用于没有或仅有轻度器质性心脏病的急性心律失常患者。这一点在动物实验中也有证据。Nattel报道，Flecainide在急性心肌梗塞狗，其致心律失常作用发生在治疗剂量浓度，EC50为0.75 μmol/L；而在心肌梗塞愈合后没有心肌缺血的狗，其致心律失常作用发生在很高的浓度，EC50为17 μmol/L，两者相差20倍。这说明在没有器质性心脏病的患者，室性早搏用Flecainide治疗还是相对安全的。事实上临床也在应用。
但是，作为抗心律失常药物的研究工作者，我们必须正视CAST、SWORD等临床观察结果，对之进行慎密的分析研究，找出可能的原因，启迪今后的工作。
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从病人方面来看，器质性心脏病患者易于诱发心律失常的原因是多方面的。首先，心律失常本身可以导致心律失常，“房颤引发房颤”是一个典型的例子。其次，各种器质性心脏病变(包括供血不足)都会导致心脏结构和电生理活动的改变，即可诱发心律失常，也可使它对抗心律失常药物的反应辶 回异于正常。此外，患病心脏的电生理重构过程中(vemodeling)，有胎儿基因表达，对药物的反应类似胎儿或新生儿心脏。笔者多年前的工作已发现新生动物心肌细胞对药物的反应与成年动物不同。新近有报道，人心房肌在儿童期对奎尼丁不敏感，成年时敏感性增加5倍。
其次，从药物本身来看，根据临床分析和模拟的动物实验结果，一般认为Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药物增加病死率主要是由于它们的致心律失常作用。Ic类药物使心肌传导速度过慢且作用不均一，容易导致折返激动，同时增加心室对快速性心房节律(房颤、房扑)的反应，导致快速性室性心律失常。Ia类和Ⅲ类药物延长动作电位时程在浦肯野细胞和M细胞特别显著，可以诱发早期后除极(EAD)而导致尖端扭转型室速(TdP),Ia类诱发TdP达到1%～3%，而Ⅲ类可达1%～6%。此外，Ⅲ类药物的逆使用依赖性(reverse use dependence)，使它在心率缓慢时延长动作电位时程的效应更突出，更易引发EAD和TdP。
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关于今后如何进一步开展抗心律失常药物的研制，一个普遍的看法认为心律失常的治疗应该着重于纠正其发病的病理基础，如心肌缺血、心力衰竭等。对于适用ICD治疗的心律失常可以采用ICD辅以抗心律失常药物治疗的方法，前者的副作用可由后者对抗，而后者的致心律失常作用可由前者防护。
其次，Katz和Hoffman都主张加强基础研究，阐明心律失常发生的离子流基础及抗心律失常药物和离子通道在分子水平的相互作用，然后创造性地研制新的药物。
在抗心律失常药物的具体研制方面，许多学者提出应该开辟新思路，寻找新药物，提出了许多新的设想。例如，对房性心律失常是否可以寻找阻滞人心房肌特有的Ikur通道药物，它将只延长心房肌的不应期，抑制房性心律失常而不影响心室肌。又如心肌缺血时产生的毒性代谢产物溶血磷脂酰胆硷(LPC)，它单独作用就可引起类似心肌缺血的电生理效应，寻找抗LPC的药物就有可能抑制缺血性心律失常。另一个研究方面是从牵张激活通道着手，寻找对抗机械电反馈的药物，因为心肌牵张可以引起心肌细胞除极及诱发早搏。对于患病心脏的电重构问题，应该在已知β阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂有效的基础上，再深入研究。总之，应该开阔新的思路。
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对原有的四类抗心律失常药物今后如何进一步开展研究存在不同看法。
Camm和Nattel认为应该研制广谱(broad-spectrum)的药物,Katz也赞同这一观点。因为临床实践证明，同时具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类抗心律失常药物作用的胺碘酮，致心律失常作用最小，安全度最高。目前已合成的有Drone-darone。
Carmeliet认为，应该正确看待CAST\,SWORD等临床观察的结果。这些观察仅仅说明Ic类和Ⅲ类药物有致心律失常作用，而不是没有抗心律失常作用，所以研制方向应该是保持后者而去除前者。
关于Ⅰ类抗心律失常药物，首先是要寻找“高选择性”药物，也就是能选择性阻断病损细胞钠通道的药物。要求在一定的药物浓度时，阻滞80%的病损细胞，而对正常心肌细胞仅阻滞10%，同时该药物应仅在心率过快时发挥作用。其次，必须考虑药物对“易颤窗”的影响问题。所谓易颤窗是指在动作电位复极后一段时间，在这段时间内，由于兴奋性和传导的不均匀性，容易形成单向阻滞、折返激动而导致心律失常。正常心肌钠通道在失活后复活很快，所以易颤期很短。但在Ic类药物作用下，由于药物和钠通道结合后解离速度很慢，易颤窗的时间大大延长，因而易于导致心律失常。根据上述要求，Carmeliet认为应该研制类似利多卡因的Ib类药物。其特点有二，一是药物结合于失活的钠通道，对处于除极状态的病损细胞钠通道结合较多；二是它和钠通道的解离速度快，不至于明显延长易颤窗。对于Ⅲ型长QT间期综合征(LQTⅢ)，建议研制能阻断处在动作电位平台期的慢失活钠流的药物，为了使其仅作用在平台期，它和钠通道的结合解离速度都应该很快。
, 百拇医药
至于Ⅲ类抗心律失常药物，其致心律失常作用的机理和它的逆使用依赖性密切有关。这是由于这类药物对Ikr通道(延迟整流钾通道的快成份)的阻滞作用发生在通道开放状态或所有状态，甚或药物陷入通道内部不能逸出，以至通道即使恢复静息状态，药物也难以解离。为了避免逆使用依赖性，使药物仅在心动过速时发挥作用，药物最好仅结合于Ikr通道的开放状态，结合时间常数应长于动作电位时程，这样药物作用在心动过速时可以因累积而加强；同时药物和通道的解离速度要快，这样可以避免逆使用依赖性。另一条途径是研制阻滞多个钾通道的药物，例如新研制成功的Azimilide，它阻滞人心房心室肌的Ikr和Iks通道，它不具有逆使用依赖性，作用与心率无关。
总之，为了避免致心律失常作用，抗心律失常药物的研究不仅要注意药物对离子通道阻滞作用的强度，还必须重视药物的阻滞作用发生在通道的哪种状态(state)以及药物和通道的结合解离速率。, 百拇医药