21世纪肿瘤免疫学面临的挑战与展望
作者：钱振超
单位：大连医科大学， 辽宁 大连 116027
关键词：
中国病理生理杂志001023
肿瘤免疫学已有近百年的历史，经历了(1)盲目尝试(本世纪初-中叶)、(2)曲折进展(中叶-1990)、终于(3)1991年起进入了突破待飞阶段：人类肿瘤抗原的确立、抗原提呈与免疫识别理论的突破、树突状细胞(DC)免疫生物学的进展和人类基因组MHC测序的完成为肿瘤免疫学的腾飞准备了条件。在世纪之交，对其作一评估与展望，可能是有益的。
一、面临的挑战
1.人类肿瘤的抗原性问题还远未解决 关于人类肿瘤抗原首先是在恶性黑色素瘤(黑瘤)上确立的(Van der Bruggen等，1991)。目前，CD+8T细胞识别的多种黑瘤抗原(肽)已被确定；但MHC-Ⅱ类分子限制性CD+4T细胞识别的黑瘤抗原其分离方法尚未完全确立，抗原本身还不清楚；至于黑瘤以外的癌，即使背景与黑瘤相似的肾癌，其肿瘤排斥抗原(TRA)研究的进展与黑瘤的相去甚远，而特异性识别肿瘤抗原的CTL克隆迄未建成。看来，不能企图用同一模式和方法来解决人类不同肿瘤、各式各样的肿瘤抗原问题。迄今被确定的人类肿瘤抗原多为肿瘤相关抗原(TAA)；而由基因突变、染色体畸变等产生的真正的肿瘤特异性抗原(TSA)，为数并不多，因此关于人类肿瘤的抗原性问题只能说有所突破，对大多数历来被认为免疫原性低或无的人类肿瘤来说其TRA，仍处于未明、待定的景况。
, 百拇医药
2.机体对肿瘤的免疫应答形式多样，效应各异，其细胞分子机制亟待搞清 事实上机体对肿瘤的免疫应答涉及整个免疫系统、多细胞系的相互作用(协同或制约)；即使以T细胞应答来说，TCR对肿瘤抗原就可能产生免疫应答、无能及凋亡，从免疫识别、激活到免疫耐受或免疫偏斜(immune deviation)，导致肿瘤排斥或发展的不同效应。这与抗原的分子特点、抗原剂量、与免疫识别和信息传递有关的各种免疫膜分子的结构、功能，不同的信号转导途径以及复杂的信号转导网络等有关，许多还有待深入到基因水平进行研究分析。
3.免疫监视学说的普遍意义有待证实，肿瘤的免疫逃逸机制尚未完全阐明 免疫监视学说一直被视为肿瘤免疫学的基本理论之一。但是，迄今还没有直接证据表明T细胞在消灭体内有可能发展成恶性肿瘤的细胞中起关键的作用；相反，在T细胞缺陷的裸鼠中其自发瘤的发生率很低，人类先天性免疫缺陷综合症及后天免疫抑制剂治疗者中，大多数常见肿瘤的发生率也并不增高，因此对免疫监视作用在体内是否存在也不无怀疑，至少该假说的普遍意义尚有待证实。
, 百拇医药
有关免疫逃逸的机制许多还不清楚，近年，癌症患者的“免疫功能障碍”(immune dysfunction)受到重视。它起初是抗原特异性的，随肿瘤的演进而波及全身，包括特异性和非特异性变化，涉及不同的机制：诸如(1)信号转导分子(TCRζ链、p56lck及NF-κB p65)改变；(2)由于对沉默抗原/表位(silent antigen/epitope)的免疫无知(immunological ignorance)，不能诱导CTL应答或阻碍其对肿瘤细胞的识别与杀伤；(3)TILs功能障碍。特别是肿瘤细胞表达的FasL可以诱导Fas+ TILs的凋亡；这已不仅是一种肿瘤免疫逃逸而且是一种反击(counterattack)机制，而如何“解除肿瘤进行反击的武装”也就成了肿瘤免疫的一个新领域。
4.肿瘤的免疫诊断进展不快，免疫治疗基本上尚属辅助疗法，大多数还处于实验研究和临床试验阶段 尽管随着杂交瘤、单抗及FCM等相关技术的发展，用特异性单抗(如CD系列、CA系列的单抗等)对肿瘤细胞表面与细胞内相关标志进行检测有助于对某些肿瘤的免疫诊断；但是由于从体液免疫入手研究人类肿瘤在抗原及抗瘤免疫应答总的收效不大，肿瘤免疫诊断进展不快，迄今还不能认为有超过AFP那样具有划时代意义的新突破。
, 百拇医药
随着生物技术的发展，肿瘤免疫治疗已扩展为生物治疗；80年代以来，提出的淋巴因子/细胞因子技术、免疫细胞继承性输注技术、单抗及其偶联物技术、肿瘤疫苗技术和基因治疗五大生疗技术反映出肿瘤免疫学、肿瘤治疗学的热点和有关前沿；但从总体上看，肿瘤免疫/生物治疗目前尚处于实验和临床试验阶段，大多数还是一种辅助性抗癌疗法，要发展成为一类成熟的、常规抗癌疗法，还是任重而道远的。
二、世纪之交的展望
千禧之年，世纪之交，肿瘤免疫学面临着新的挑战；如果将其与整个免疫学、生物医学的发展和科技技术的进步结合起来研究分析，确实同时孕育着新的、难以限定的机遇。
首先，90年代以来肿瘤排斥抗原(肽)的寻找、分析、改造，肿瘤特异性T细胞免疫(包括DC)的诱导与调控，以及打破荷瘤机体对肿瘤的免疫耐受、调控免疫偏斜、纠正免疫障碍、解除免疫抑制等将继续成为近期研究的重点并获得进展。而对肿瘤糖链抗原等的非MHC局限性加工、提呈、识别途径已引起关注，从进化过程看：含有细菌等的糖链和脂类等引起的“非已”刺激是使APC高效活化的信号，这有助于理解和阐明APC将癌细胞作为“非已”识别信号(目前属于假想的)的实质，从而有可能成为开启抗癌免疫大门的新钥匙。在这里，抗感染免疫与抗肿瘤免疫存在着交汇点。另一方面，机体对自身抗原确可产生自身免疫应答甚至发生严重的自身免疫病；因此，即使是不表达新的“非已”抗原、抗原性低/无、或者被认为“不提供危险信号”[8]的一些人类自发肿瘤，机体对其的耐受状态也是有可能打破的。根据同种器官(如肝、肾)等的移植排斥以及自身免疫病的发病和病损机制来看，机体对非己的或自身的组织器官确可产生十分强烈的、有效的排斥反应，提示免疫抗癌机制可以有巨大的潜能；深入开展创新性研究，是有望逐步“从必然王国进入自由王国”的。
, 百拇医药
有关机体对肿瘤免疫应答的细胞分子机制，从免疫细胞对肿瘤抗原的识别至产生效应的整个过程都涉及一系列分子间的相互作用，即各种有关的信号及信号转导途径——分子信号转导，这将是21世纪肿瘤免疫学基础研究的重点与热点。随着与肿瘤免疫有关的免疫细胞(T、B、NK、DC、MΦ)等，各种免疫膜分子及其免疫识别功能和所介导的各种信号转导途径的逐步阐明，就有可能从分子水平上理解机体对肿瘤产生各种正、负免疫应答的细节和关键，从而有助于分析、把握抗肿瘤免疫应答的特点和规律。
众所周知免疫应答是受基因控制的，随着人类基因组全序列图的完成，功能基因组学的兴起，从基因水平研究分析阐明机体对肿瘤的免疫应答及其调控的分子机制，将会是顺理成章，富有成果的。
从肿瘤生物学角度研究肿瘤细胞及其群体的发生、发展过程和规律、来考察肿瘤和宿主的相互关系和相互应答；在以基因组信息为基础的生物学(genome-based biology)的推动下来揭示癌细胞的本质和生物学特征，阐明致癌、促癌和演进三个阶段的分子机制和内在联系；这些都将有助于拓宽、加深肿瘤免疫学的研究领域和内涵，从理论到实践(诊、治、防，应用与开发)促进现代肿瘤免疫学的形成与发展。, 百拇医药
单位：大连医科大学， 辽宁 大连 116027
关键词：
中国病理生理杂志001023
肿瘤免疫学已有近百年的历史，经历了(1)盲目尝试(本世纪初-中叶)、(2)曲折进展(中叶-1990)、终于(3)1991年起进入了突破待飞阶段：人类肿瘤抗原的确立、抗原提呈与免疫识别理论的突破、树突状细胞(DC)免疫生物学的进展和人类基因组MHC测序的完成为肿瘤免疫学的腾飞准备了条件。在世纪之交，对其作一评估与展望，可能是有益的。
一、面临的挑战
1.人类肿瘤的抗原性问题还远未解决 关于人类肿瘤抗原首先是在恶性黑色素瘤(黑瘤)上确立的(Van der Bruggen等，1991)。目前，CD+8T细胞识别的多种黑瘤抗原(肽)已被确定；但MHC-Ⅱ类分子限制性CD+4T细胞识别的黑瘤抗原其分离方法尚未完全确立，抗原本身还不清楚；至于黑瘤以外的癌，即使背景与黑瘤相似的肾癌，其肿瘤排斥抗原(TRA)研究的进展与黑瘤的相去甚远，而特异性识别肿瘤抗原的CTL克隆迄未建成。看来，不能企图用同一模式和方法来解决人类不同肿瘤、各式各样的肿瘤抗原问题。迄今被确定的人类肿瘤抗原多为肿瘤相关抗原(TAA)；而由基因突变、染色体畸变等产生的真正的肿瘤特异性抗原(TSA)，为数并不多，因此关于人类肿瘤的抗原性问题只能说有所突破，对大多数历来被认为免疫原性低或无的人类肿瘤来说其TRA，仍处于未明、待定的景况。
, 百拇医药
2.机体对肿瘤的免疫应答形式多样，效应各异，其细胞分子机制亟待搞清 事实上机体对肿瘤的免疫应答涉及整个免疫系统、多细胞系的相互作用(协同或制约)；即使以T细胞应答来说，TCR对肿瘤抗原就可能产生免疫应答、无能及凋亡，从免疫识别、激活到免疫耐受或免疫偏斜(immune deviation)，导致肿瘤排斥或发展的不同效应。这与抗原的分子特点、抗原剂量、与免疫识别和信息传递有关的各种免疫膜分子的结构、功能，不同的信号转导途径以及复杂的信号转导网络等有关，许多还有待深入到基因水平进行研究分析。
3.免疫监视学说的普遍意义有待证实，肿瘤的免疫逃逸机制尚未完全阐明 免疫监视学说一直被视为肿瘤免疫学的基本理论之一。但是，迄今还没有直接证据表明T细胞在消灭体内有可能发展成恶性肿瘤的细胞中起关键的作用；相反，在T细胞缺陷的裸鼠中其自发瘤的发生率很低，人类先天性免疫缺陷综合症及后天免疫抑制剂治疗者中，大多数常见肿瘤的发生率也并不增高，因此对免疫监视作用在体内是否存在也不无怀疑，至少该假说的普遍意义尚有待证实。
, 百拇医药
有关免疫逃逸的机制许多还不清楚，近年，癌症患者的“免疫功能障碍”(immune dysfunction)受到重视。它起初是抗原特异性的，随肿瘤的演进而波及全身，包括特异性和非特异性变化，涉及不同的机制：诸如(1)信号转导分子(TCRζ链、p56lck及NF-κB p65)改变；(2)由于对沉默抗原/表位(silent antigen/epitope)的免疫无知(immunological ignorance)，不能诱导CTL应答或阻碍其对肿瘤细胞的识别与杀伤；(3)TILs功能障碍。特别是肿瘤细胞表达的FasL可以诱导Fas+ TILs的凋亡；这已不仅是一种肿瘤免疫逃逸而且是一种反击(counterattack)机制，而如何“解除肿瘤进行反击的武装”也就成了肿瘤免疫的一个新领域。
4.肿瘤的免疫诊断进展不快，免疫治疗基本上尚属辅助疗法，大多数还处于实验研究和临床试验阶段 尽管随着杂交瘤、单抗及FCM等相关技术的发展，用特异性单抗(如CD系列、CA系列的单抗等)对肿瘤细胞表面与细胞内相关标志进行检测有助于对某些肿瘤的免疫诊断；但是由于从体液免疫入手研究人类肿瘤在抗原及抗瘤免疫应答总的收效不大，肿瘤免疫诊断进展不快，迄今还不能认为有超过AFP那样具有划时代意义的新突破。
, 百拇医药
随着生物技术的发展，肿瘤免疫治疗已扩展为生物治疗；80年代以来，提出的淋巴因子/细胞因子技术、免疫细胞继承性输注技术、单抗及其偶联物技术、肿瘤疫苗技术和基因治疗五大生疗技术反映出肿瘤免疫学、肿瘤治疗学的热点和有关前沿；但从总体上看，肿瘤免疫/生物治疗目前尚处于实验和临床试验阶段，大多数还是一种辅助性抗癌疗法，要发展成为一类成熟的、常规抗癌疗法，还是任重而道远的。
二、世纪之交的展望
千禧之年，世纪之交，肿瘤免疫学面临着新的挑战；如果将其与整个免疫学、生物医学的发展和科技技术的进步结合起来研究分析，确实同时孕育着新的、难以限定的机遇。
首先，90年代以来肿瘤排斥抗原(肽)的寻找、分析、改造，肿瘤特异性T细胞免疫(包括DC)的诱导与调控，以及打破荷瘤机体对肿瘤的免疫耐受、调控免疫偏斜、纠正免疫障碍、解除免疫抑制等将继续成为近期研究的重点并获得进展。而对肿瘤糖链抗原等的非MHC局限性加工、提呈、识别途径已引起关注，从进化过程看：含有细菌等的糖链和脂类等引起的“非已”刺激是使APC高效活化的信号，这有助于理解和阐明APC将癌细胞作为“非已”识别信号(目前属于假想的)的实质，从而有可能成为开启抗癌免疫大门的新钥匙。在这里，抗感染免疫与抗肿瘤免疫存在着交汇点。另一方面，机体对自身抗原确可产生自身免疫应答甚至发生严重的自身免疫病；因此，即使是不表达新的“非已”抗原、抗原性低/无、或者被认为“不提供危险信号”[8]的一些人类自发肿瘤，机体对其的耐受状态也是有可能打破的。根据同种器官(如肝、肾)等的移植排斥以及自身免疫病的发病和病损机制来看，机体对非己的或自身的组织器官确可产生十分强烈的、有效的排斥反应，提示免疫抗癌机制可以有巨大的潜能；深入开展创新性研究，是有望逐步“从必然王国进入自由王国”的。
, 百拇医药
有关机体对肿瘤免疫应答的细胞分子机制，从免疫细胞对肿瘤抗原的识别至产生效应的整个过程都涉及一系列分子间的相互作用，即各种有关的信号及信号转导途径——分子信号转导，这将是21世纪肿瘤免疫学基础研究的重点与热点。随着与肿瘤免疫有关的免疫细胞(T、B、NK、DC、MΦ)等，各种免疫膜分子及其免疫识别功能和所介导的各种信号转导途径的逐步阐明，就有可能从分子水平上理解机体对肿瘤产生各种正、负免疫应答的细节和关键，从而有助于分析、把握抗肿瘤免疫应答的特点和规律。
众所周知免疫应答是受基因控制的，随着人类基因组全序列图的完成，功能基因组学的兴起，从基因水平研究分析阐明机体对肿瘤的免疫应答及其调控的分子机制，将会是顺理成章，富有成果的。
从肿瘤生物学角度研究肿瘤细胞及其群体的发生、发展过程和规律、来考察肿瘤和宿主的相互关系和相互应答；在以基因组信息为基础的生物学(genome-based biology)的推动下来揭示癌细胞的本质和生物学特征，阐明致癌、促癌和演进三个阶段的分子机制和内在联系；这些都将有助于拓宽、加深肿瘤免疫学的研究领域和内涵，从理论到实践(诊、治、防，应用与开发)促进现代肿瘤免疫学的形成与发展。, 百拇医药