血浆色氨酸水平与体力和精神疲劳
作者：郑乐颖 季红光 王海明
单位：郑乐颖 季红光 王海明 第二军医大学海军医学系海军卫生学教研室(上海200433)
关键词：
血浆色氨酸水平与体力和精神疲劳 疲劳是长时间从事繁重紧张的体力或脑力劳动而引起的作业效率暂时明显降低的现象。它大致可以分为体力疲劳和精神疲劳两种类型。就目前所知，产生疲劳的代谢原因主要包括：(1)肌肉组织肌酸的耗竭；(2)肌肉组织氢离子浓度升高；(3)肌糖元耗竭；(4)血糖水平降低；(5)血浆中色氨酸和支链氨基酸的比值增大等因素。后两者与精神疲劳关系较大[1]。本文着重讨论血浆色氨酸水平与疲劳的关系。
1 色氨酸的代谢
色氨酸在体内除了经肝脏代谢生成烟酸等产物外，还有一条十分重要的代谢途径，即经过羟化和脱羧两步反应，生成5-HT。神经、血小板等都能产生5-HT。神经组织产生5-HT限于中枢神经系统。5-HT不能通过血脑屏障，所以中枢的5-HT是在脑内合成的[19]。5-HT作为神经递质参与控制疲倦感和睡眠。脑中色氨酸浓度的增高会加快5-HT的合成，引起脑内5-HT浓度的升高，导致体力和精神疲劳。脑中色氨酸浓度的高低主要受血浆中游离色氨酸浓度和支链氨基酸(亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸)浓度这两个因素的制约。色氨酸是唯一与血浆白蛋白结合的氨基酸，在血浆中有结合和游离两种形式。一般情况下，这两种形式色氨酸处于平衡状态。但在某些情况下，如脂动员增加，脂肪酸释放入血增加，使其血浓度上升，由于脂肪酸也与白蛋白结合，血浆中较高浓度脂肪酸便会与色氨酸竞争结合血浆白蛋白，从而打破两种形态色氨酸的平衡，引起血浆游离色氨酸浓度的升高，使进入脑内的色氨酸增加。色氨酸与支链氨基酸经由同一氨基酸载体通过血脑屏障，二者之间存在竞争机制[2]。因此，血浆支链氨基酸水平升高会引起进入脑内的色氨酸减少。
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色氨酸进入脑内在羟化酶作用下合成5-HT，后者在单胺氧化酶(MAO)作用下生成5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)并作为代谢终产物进入血液随尿排出体外。目前尚无资料说明5-HI AA在疲劳中是否起作用。MAO在5-HT的代谢中起着关键性作用，同样也在5-HT引起的体力和精神疲劳中起重要作用。研究表明，疲劳时在神经元不增加释放5-HT情况下脑组织5-HIAA的积累也增加，这提示在疲劳时MAO的活性加强[5]。由于5-HT能提高大脑对疲劳信号的敏感性[1]，机体在受到疲劳刺激时，能通过MAO活性的提高加快5-HT向5-HIAA的转化，避免了5-HT在脑内的过度积聚。这提示了MAO活性的升高有助于机体能在一定程度上对疲劳刺激产生耐受和自我保护。所以，如果人为提高脑中MAO活性，能增强机体对疲劳的耐受能力，从而延缓疲劳出现。相反，如果利用MAO的抑制剂(clorgyline，氯吉灵等)降低其活性，会使脑中5-HT浓度升高，机体对疲劳刺激的耐受能力将下降。但目前尚未见文献报道。
MAO的活性并非随着机体处于疲劳状态的时间延长而不断升高，相反，在达到峰值后随着时间延长MAO的活性下降。Thakkar等人在研究中发现：大鼠处于精神疲劳状态第24小时，大脑中MAO活性明显升高，而在第48、72小时活性下降显著。经恢复后MAO活性也转为正常[6]。
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体力和精神疲劳时，脑中5-HT水平升高，而且因MAO活性的改变使得脑中5-HT向5-HIAA的转化发生改变，但这种现象只出现在个别脑区。研究表明：大鼠经过耗竭性运动后所有脑区的色氨酸水平都升高，而5-HT只在两个脑区(脑干，下丘脑)增高，同时，在该脑区5-HIAA水平也增高，这表明5-HT代谢成5-HIAA增加[3]。另外，对大鼠进行睡眠剥夺研究时发现，经过短时(4h)睡眠剥夺在三个脑区(海马回，脑干，下丘脑)出现5-HT向5-HIAA转化增加，而前额叶和嗅球则无明显改变[4]。
2 色氨酸与体力疲劳
运动情况下，不论是间隙性运动或持续运动。血中儿茶酚胺水平都会升高，引起脂肪组织的脂动员，血浆中脂肪酸浓度便升高。另一方面由于支链氨基酸并非由肝脏而由肌肉摄取，运动情况下肌肉增加了对支链氨基酸的摄取，使得血中支链氨基酸浓度下降。这两方面因素都使得色氨酸更容易进入脑内，使脑中5-HT浓度升高，机体出现体力疲劳。研究证实：人为提高大鼠脑中5-HT浓度(让大鼠摄入5-HT促效药)能使大鼠在跑步测试中较早出现体力疲劳[16]；反之，如果让大鼠摄入5-HT拮抗剂而人为降低大鼠脑中5-HT浓度则发现大鼠在跑步测试中较晚出现体力疲劳[17]。
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在间隙性运动时，无氧代谢比重较大，对脂肪酸的氧化减少，血中脂肪酸浓度会上升1mM以上，在持续运动时，由于肌糖元的消耗，肌肉对支链氨基酸的利用增加。同时，由于肝糖元的耗竭，脂动员增加，血中脂肪酸浓度升高。如果机体增加脂动员同时，肌肉对脂肪酸的摄取同比例增加，血中脂肪酸浓度便不会上升很多，游离色氨酸的浓度就不会有太大的改变，体力疲劳也就出现较晚。但在缺少锻炼或高糖血症等情况下，肌肉对脂肪酸的摄取与脂动员协调较差，血中脂肪酸浓度的升高便足以引起血浆游离色氨酸水平的上升，所以较早出现疲劳。
3 色氨酸与精神疲劳
睡眠不足是造成精神疲劳的重要因素之一。一般把睡眠剥夺作为研究精神疲劳的经典途径。睡眠剥夺情况下，由于机体大量消耗能量，脂动员增加，肌肉对支链氨基酸摄取增加，使得进入脑内的色氨酸增加，5-HT合成也增加，引起精神疲劳，动物的精神行为产生改变[11]。研究发现，经过24、48、72小时的睡眠剥夺，大鼠的行为表现出一定的兴奋性。在对经过24小时睡眠剥夺的大鼠进行“Y”型迷宫测试中发现，睡眠剥夺组大鼠回避电刺激得分比非剥夺组高[7]。同样，在基本游泳行为测试中也发现经过48、72小时睡眠剥夺后大鼠的基本游泳行为明显增加[8]，在使用单胺系统抑制剂后游泳行为减少[9]。这一点提示这些活动的改变与单胺系统的变化有关。另外，大鼠经过48小时睡眠剥夺后对强音刺激的反应比非剥夺组大鼠表现出更强的敏感性，具体表现为抖动、抽搐更据烈，持续时间更长[10]。在注意到单胺对睡眠剥夺引起的行为改变的作用同时，研究者也注意到雌激素对行为改变的影响，主要表现在睡眠剥夺使雄性大鼠侵略行为增加，血性泪液分泌减少而雌性大鼠未发现该现象[12]。
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经过长时间(10天或更长)睡眠剥夺，大鼠的行为由兴奋转入抑制，出现嗜睡、精神萎靡、反应迟钝、全身衰竭，旷场试验得分降低[18]。
4 支链氨基酸的补充与精神和体力疲劳
补充支链氨基酸能延迟疲劳感和体力疲劳的产生，同时能提高作业能力。目前尚未见动物实验资料，但从下列典型的人体实验已能得出初步结论。(1)将马拉松运动员按成绩分为快慢两组，每组再随机分为A、B两组，给A组运动员补充支链氨基酸而给B组运动员安慰剂。结果发现慢组中A组运动员比B组运动员成绩有明显提高，而快组中的A、B两组成绩无显著相差。快组和慢组运动员对支链氨基酸不同反应的可能原因在于快组受训好，机体对精神、体力疲劳的耐受能力更强，而对支链氨基酸的补充较不敏感[13]。(2)参加马拉松跑的运动员在离终点10公里时都产生强烈的厌跑情绪，而给予支链氨基酸补充后，产生厌跑情绪的现象显著减少[14]。(3)对参加30公里越野跑的志愿者进行跑前、跑后CWT测试(颜色和单词测试)，发现在跑步中补充支链氨基酸的志愿者跑完后测试成绩较跑前为好，而安慰剂组则无显著差别[15]。
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此外，在体力疲劳和精神疲劳时，补充支链氨基酸产生的效果不但取决于血浆色氨酸浓度的高低，还取决于一些脑区5-HT系统对5-HT的敏感性。如受过良好训练的运动员比普通人对5-HT的敏感性低，前者较后者不易产生疲劳，其中原因可能与神经元中5-HT受体的多寡有关[1]。
本课题得到解放军“九五”科研基金的资助
5 参考文献
1.Newsholm EA,et al.The plasma level of some amino acids and physical and mental fatigue.Experientia 1996;52(5):413-415。
2.Ferstrom JD,et al.Aromatic amino acids and monaminc synthesis in the CNS:influence of diet.J.Nutr Biochem 1990;10:508-517.
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3.Blomstrand E,et al.Effect of sustained exercise on plasma amino acid concentrations and 5-hydroxytrytamine metabolism in six different brain regions of the rat.Acta Physiol Scand 1989;136:473-481.
4.Asikainen M,et al.Sleep deprivation increases brain serotonin turuover in the Djiungarion hamster.Neurosci Letters 1995;198:21-24.
5.Kuhn DM,et al.Serotonin neurochemistry revisited:a new look at some old axioms.Neurochem Int 1986;8:141-154.
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6.Thakkar M,et al.Effect of rapid eye movement sleep deprivation on rat brain monoamine oxidases.Neurosci 1993;55(3):677-683.
7.Moreau JL,et al.Effects of repeated mild stress and two antidepressant treatments on the behavioral response to 5HTIC receptor activation in rats.Psychopharmacology Berl 1993;110(1-2):140-144.
8.Asakura W,et al.REM sleep deprivation potentiates the effects of imipramine and desipramine but not that of clomipramine in forced swimming test.Jpn J Pharmacol 1993;63(4):455-460.
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9.Asakura W,et al.Involvement of dopamine D2 receptor mechanism in the REM sleep deprivation-induced increase in swimming activity in the forced swimming test.Pharmacol Biochem Behav 1994;48(1):43-46.
10.Susic V,et al.Potentiation of metaphit-induced audiogenic seizures by REM sleep deprivation in rats.Physiol Behav 1993;54(2):331-338.
11.Carol A,et al.Nutritional and metabolic adaptations to prolonged sleep deprivation in the rat.Am J Physiol 1993;264:R376-87.
, 百拇医药
12.Hipolide DC,et al.Paradoxical sleep deprivation in female rats alters drug-induced behaviors.Physiol Behav 1995;57(6):1139-1143.
13.Blomstrand E, et al.Administration of branched-chain amino acids during sustained exercise-effects on performance and on plasma concentration of some amino acids.Eur J Appl Physiol 1991;63:83-88.
14.Newsholme EA,et al.Physical and mental fatigue:do changes in plasma amino acids play a role? Biochem Soc Trans 1991;19:358-362.
, http://www.100md.com
15.Blomstrand E,et al.Effect of branhed-chain amino acid supplementation on mental performance.Acta Physiol Scand 1991;143:225-226.
16.Bailey SP,et al.Effect of increased brain serotonergic activity on endurance performance in the rat.Acta Physiol Scand 1992;145:75-76.
17.Davis JM,et al.Effects of carbohhydrate feedings on plasma free tryptophyan and branched-chain amino acids during prolonged cycling.Eur J Appl Physiol 1992;65:513-519.
18.丁朝阳等.睡眠剥夺对大鼠行为和脑电图的影响.解放军预防医学杂志.1995；13(6)：430-433.
19.顾天爵等.生物化学(第3版).北京：人民卫生出版社.1988；245.
(1997.11.10收稿), http://www.100md.com
单位：郑乐颖 季红光 王海明 第二军医大学海军医学系海军卫生学教研室(上海200433)
关键词：
血浆色氨酸水平与体力和精神疲劳 疲劳是长时间从事繁重紧张的体力或脑力劳动而引起的作业效率暂时明显降低的现象。它大致可以分为体力疲劳和精神疲劳两种类型。就目前所知，产生疲劳的代谢原因主要包括：(1)肌肉组织肌酸的耗竭；(2)肌肉组织氢离子浓度升高；(3)肌糖元耗竭；(4)血糖水平降低；(5)血浆中色氨酸和支链氨基酸的比值增大等因素。后两者与精神疲劳关系较大[1]。本文着重讨论血浆色氨酸水平与疲劳的关系。
1 色氨酸的代谢
色氨酸在体内除了经肝脏代谢生成烟酸等产物外，还有一条十分重要的代谢途径，即经过羟化和脱羧两步反应，生成5-HT。神经、血小板等都能产生5-HT。神经组织产生5-HT限于中枢神经系统。5-HT不能通过血脑屏障，所以中枢的5-HT是在脑内合成的[19]。5-HT作为神经递质参与控制疲倦感和睡眠。脑中色氨酸浓度的增高会加快5-HT的合成，引起脑内5-HT浓度的升高，导致体力和精神疲劳。脑中色氨酸浓度的高低主要受血浆中游离色氨酸浓度和支链氨基酸(亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸)浓度这两个因素的制约。色氨酸是唯一与血浆白蛋白结合的氨基酸，在血浆中有结合和游离两种形式。一般情况下，这两种形式色氨酸处于平衡状态。但在某些情况下，如脂动员增加，脂肪酸释放入血增加，使其血浓度上升，由于脂肪酸也与白蛋白结合，血浆中较高浓度脂肪酸便会与色氨酸竞争结合血浆白蛋白，从而打破两种形态色氨酸的平衡，引起血浆游离色氨酸浓度的升高，使进入脑内的色氨酸增加。色氨酸与支链氨基酸经由同一氨基酸载体通过血脑屏障，二者之间存在竞争机制[2]。因此，血浆支链氨基酸水平升高会引起进入脑内的色氨酸减少。
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色氨酸进入脑内在羟化酶作用下合成5-HT，后者在单胺氧化酶(MAO)作用下生成5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)并作为代谢终产物进入血液随尿排出体外。目前尚无资料说明5-HI AA在疲劳中是否起作用。MAO在5-HT的代谢中起着关键性作用，同样也在5-HT引起的体力和精神疲劳中起重要作用。研究表明，疲劳时在神经元不增加释放5-HT情况下脑组织5-HIAA的积累也增加，这提示在疲劳时MAO的活性加强[5]。由于5-HT能提高大脑对疲劳信号的敏感性[1]，机体在受到疲劳刺激时，能通过MAO活性的提高加快5-HT向5-HIAA的转化，避免了5-HT在脑内的过度积聚。这提示了MAO活性的升高有助于机体能在一定程度上对疲劳刺激产生耐受和自我保护。所以，如果人为提高脑中MAO活性，能增强机体对疲劳的耐受能力，从而延缓疲劳出现。相反，如果利用MAO的抑制剂(clorgyline，氯吉灵等)降低其活性，会使脑中5-HT浓度升高，机体对疲劳刺激的耐受能力将下降。但目前尚未见文献报道。
MAO的活性并非随着机体处于疲劳状态的时间延长而不断升高，相反，在达到峰值后随着时间延长MAO的活性下降。Thakkar等人在研究中发现：大鼠处于精神疲劳状态第24小时，大脑中MAO活性明显升高，而在第48、72小时活性下降显著。经恢复后MAO活性也转为正常[6]。
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体力和精神疲劳时，脑中5-HT水平升高，而且因MAO活性的改变使得脑中5-HT向5-HIAA的转化发生改变，但这种现象只出现在个别脑区。研究表明：大鼠经过耗竭性运动后所有脑区的色氨酸水平都升高，而5-HT只在两个脑区(脑干，下丘脑)增高，同时，在该脑区5-HIAA水平也增高，这表明5-HT代谢成5-HIAA增加[3]。另外，对大鼠进行睡眠剥夺研究时发现，经过短时(4h)睡眠剥夺在三个脑区(海马回，脑干，下丘脑)出现5-HT向5-HIAA转化增加，而前额叶和嗅球则无明显改变[4]。
2 色氨酸与体力疲劳
运动情况下，不论是间隙性运动或持续运动。血中儿茶酚胺水平都会升高，引起脂肪组织的脂动员，血浆中脂肪酸浓度便升高。另一方面由于支链氨基酸并非由肝脏而由肌肉摄取，运动情况下肌肉增加了对支链氨基酸的摄取，使得血中支链氨基酸浓度下降。这两方面因素都使得色氨酸更容易进入脑内，使脑中5-HT浓度升高，机体出现体力疲劳。研究证实：人为提高大鼠脑中5-HT浓度(让大鼠摄入5-HT促效药)能使大鼠在跑步测试中较早出现体力疲劳[16]；反之，如果让大鼠摄入5-HT拮抗剂而人为降低大鼠脑中5-HT浓度则发现大鼠在跑步测试中较晚出现体力疲劳[17]。
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在间隙性运动时，无氧代谢比重较大，对脂肪酸的氧化减少，血中脂肪酸浓度会上升1mM以上，在持续运动时，由于肌糖元的消耗，肌肉对支链氨基酸的利用增加。同时，由于肝糖元的耗竭，脂动员增加，血中脂肪酸浓度升高。如果机体增加脂动员同时，肌肉对脂肪酸的摄取同比例增加，血中脂肪酸浓度便不会上升很多，游离色氨酸的浓度就不会有太大的改变，体力疲劳也就出现较晚。但在缺少锻炼或高糖血症等情况下，肌肉对脂肪酸的摄取与脂动员协调较差，血中脂肪酸浓度的升高便足以引起血浆游离色氨酸水平的上升，所以较早出现疲劳。
3 色氨酸与精神疲劳
睡眠不足是造成精神疲劳的重要因素之一。一般把睡眠剥夺作为研究精神疲劳的经典途径。睡眠剥夺情况下，由于机体大量消耗能量，脂动员增加，肌肉对支链氨基酸摄取增加，使得进入脑内的色氨酸增加，5-HT合成也增加，引起精神疲劳，动物的精神行为产生改变[11]。研究发现，经过24、48、72小时的睡眠剥夺，大鼠的行为表现出一定的兴奋性。在对经过24小时睡眠剥夺的大鼠进行“Y”型迷宫测试中发现，睡眠剥夺组大鼠回避电刺激得分比非剥夺组高[7]。同样，在基本游泳行为测试中也发现经过48、72小时睡眠剥夺后大鼠的基本游泳行为明显增加[8]，在使用单胺系统抑制剂后游泳行为减少[9]。这一点提示这些活动的改变与单胺系统的变化有关。另外，大鼠经过48小时睡眠剥夺后对强音刺激的反应比非剥夺组大鼠表现出更强的敏感性，具体表现为抖动、抽搐更据烈，持续时间更长[10]。在注意到单胺对睡眠剥夺引起的行为改变的作用同时，研究者也注意到雌激素对行为改变的影响，主要表现在睡眠剥夺使雄性大鼠侵略行为增加，血性泪液分泌减少而雌性大鼠未发现该现象[12]。
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经过长时间(10天或更长)睡眠剥夺，大鼠的行为由兴奋转入抑制，出现嗜睡、精神萎靡、反应迟钝、全身衰竭，旷场试验得分降低[18]。
4 支链氨基酸的补充与精神和体力疲劳
补充支链氨基酸能延迟疲劳感和体力疲劳的产生，同时能提高作业能力。目前尚未见动物实验资料，但从下列典型的人体实验已能得出初步结论。(1)将马拉松运动员按成绩分为快慢两组，每组再随机分为A、B两组，给A组运动员补充支链氨基酸而给B组运动员安慰剂。结果发现慢组中A组运动员比B组运动员成绩有明显提高，而快组中的A、B两组成绩无显著相差。快组和慢组运动员对支链氨基酸不同反应的可能原因在于快组受训好，机体对精神、体力疲劳的耐受能力更强，而对支链氨基酸的补充较不敏感[13]。(2)参加马拉松跑的运动员在离终点10公里时都产生强烈的厌跑情绪，而给予支链氨基酸补充后，产生厌跑情绪的现象显著减少[14]。(3)对参加30公里越野跑的志愿者进行跑前、跑后CWT测试(颜色和单词测试)，发现在跑步中补充支链氨基酸的志愿者跑完后测试成绩较跑前为好，而安慰剂组则无显著差别[15]。
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此外，在体力疲劳和精神疲劳时，补充支链氨基酸产生的效果不但取决于血浆色氨酸浓度的高低，还取决于一些脑区5-HT系统对5-HT的敏感性。如受过良好训练的运动员比普通人对5-HT的敏感性低，前者较后者不易产生疲劳，其中原因可能与神经元中5-HT受体的多寡有关[1]。
本课题得到解放军“九五”科研基金的资助
5 参考文献
1.Newsholm EA,et al.The plasma level of some amino acids and physical and mental fatigue.Experientia 1996;52(5):413-415。
2.Ferstrom JD,et al.Aromatic amino acids and monaminc synthesis in the CNS:influence of diet.J.Nutr Biochem 1990;10:508-517.
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4.Asikainen M,et al.Sleep deprivation increases brain serotonin turuover in the Djiungarion hamster.Neurosci Letters 1995;198:21-24.
5.Kuhn DM,et al.Serotonin neurochemistry revisited:a new look at some old axioms.Neurochem Int 1986;8:141-154.
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6.Thakkar M,et al.Effect of rapid eye movement sleep deprivation on rat brain monoamine oxidases.Neurosci 1993;55(3):677-683.
7.Moreau JL,et al.Effects of repeated mild stress and two antidepressant treatments on the behavioral response to 5HTIC receptor activation in rats.Psychopharmacology Berl 1993;110(1-2):140-144.
8.Asakura W,et al.REM sleep deprivation potentiates the effects of imipramine and desipramine but not that of clomipramine in forced swimming test.Jpn J Pharmacol 1993;63(4):455-460.
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9.Asakura W,et al.Involvement of dopamine D2 receptor mechanism in the REM sleep deprivation-induced increase in swimming activity in the forced swimming test.Pharmacol Biochem Behav 1994;48(1):43-46.
10.Susic V,et al.Potentiation of metaphit-induced audiogenic seizures by REM sleep deprivation in rats.Physiol Behav 1993;54(2):331-338.
11.Carol A,et al.Nutritional and metabolic adaptations to prolonged sleep deprivation in the rat.Am J Physiol 1993;264:R376-87.
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12.Hipolide DC,et al.Paradoxical sleep deprivation in female rats alters drug-induced behaviors.Physiol Behav 1995;57(6):1139-1143.
13.Blomstrand E, et al.Administration of branched-chain amino acids during sustained exercise-effects on performance and on plasma concentration of some amino acids.Eur J Appl Physiol 1991;63:83-88.
14.Newsholme EA,et al.Physical and mental fatigue:do changes in plasma amino acids play a role? Biochem Soc Trans 1991;19:358-362.
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15.Blomstrand E,et al.Effect of branhed-chain amino acid supplementation on mental performance.Acta Physiol Scand 1991;143:225-226.
16.Bailey SP,et al.Effect of increased brain serotonergic activity on endurance performance in the rat.Acta Physiol Scand 1992;145:75-76.
17.Davis JM,et al.Effects of carbohhydrate feedings on plasma free tryptophyan and branched-chain amino acids during prolonged cycling.Eur J Appl Physiol 1992;65:513-519.
18.丁朝阳等.睡眠剥夺对大鼠行为和脑电图的影响.解放军预防医学杂志.1995；13(6)：430-433.
19.顾天爵等.生物化学(第3版).北京：人民卫生出版社.1988；245.
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