线粒体在衰老及运动延缓衰老中的作用及意义
作者：张 勇 时庆德
单位：张 勇 时庆德(天津体育学院运动医学研究所 天津 300381)
关键词：
线粒体在衰老及运动延缓衰老中的作用及意义 衰老研究在近些年，尤其是近十年来颇受重视。对人类和动物组织进行的研究结果表明，在衰老过程中，线粒体呼吸功能逐渐下降[1，2]，并与脑、心脏、肌肉、内分泌系统及其它分裂期后组织和衰老有关的功能下降有着密切关系[3，4]。
1 线粒体酶活性改变
大量研究结果表明，人体及动物组织线粒体呼吸链酶活性随年龄增加而降低[1，2，5]。人骨骼肌线粒体呼吸链复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ酶活性与年龄呈负相关[1，2]，而复合体Ⅲ无明显变化。这种线粒体功能下降可伴随线粒体膜流动性的下降[6]。对大鼠心脏及脑线粒体的研究发现，F0F1_ATP合成酶含量及活性从幼年到成年升高，随着衰老进程急剧下降，F1β亚基含量下降[7，8]。这种趋势在大鼠肝脏也被观察到，但变化不如心脏和脑显著[9]。大鼠、猴等动物骨骼肌、心肌线粒体呼吸链复合体Ⅰ、Ⅳ活性亦随增龄而下降，但大鼠肝脏则未见明显变化[10，11]。以上研究提示，线粒体复合体Ⅰ、Ⅳ及F0F1_ATP合成酶的功能易随衰老进程而降低。
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2 线粒体DNA突变
衰老过程中呼吸链功能下降与线粒体DNA(mtDNA)突变有关。人类mtDNA含16569bp，包含22个tRNA基因，2个rRNA基因，13个有关氧化磷酸化多肽链编码的基因，即复合体Ⅰ的ND1、ND2、ND3、ND4、ND4L、ND5和ND6，复合物Ⅲ的细胞色素b，复合物Ⅳ的CoⅠ、CoⅡ及CoⅢ，以及复合物Ⅴ的亚单位6和8[12]。mtRNA较易发生突变，其突变几率是核DNA的10倍以上[12]。mtDNA较易突变的原因可能与以下因素有关：(1)mtDNA位于线粒体内膜基质侧，临近活性氧产生部位，呼吸链电子传递过程中产生的活性氧可引起mtDNA氧化损伤；(2)线粒体缺乏DNA保护蛋白，如组蛋白；(3)线粒体缺乏修复由紫外线造成的嘧啶二聚体的能力；(4)线粒体DNA数目大，可直接复制[12]。目前已发现有一百多种疾病与mtDNA突变有关。mtDNA突变主要有点突变和缺失突变，其中，5kb的缺失是这些缺失中最普遍和研究最多的。正常人体衰老过程中，mtDNA的缺失突变会因细胞内mtDNA的大量拷贝而逐渐积累[13，14]。不同组织衰老过程中mtDNA缺失突变积累的量不尽相同[3，13]。但在mtDNA发生缺失的数量与CytC氧化酶活力的降低之间始终存在直接关系[15]。骨骼肌是mtDNA缺失最多见的一种靶组织。大鼠脑及心脏也存在mtDNA突变积累。在大鼠肝脏中没有观察到类似结果[16]。有学者认为，5kb的mtDNA缺失加上其它mtDNA突变，就有可能达到线粒体氧化磷酸化功能降低的阈值[17]。尽管线粒体DNA突变在衰老组织中已被广泛观察到，但mtDNA突变多大程度参与了线粒体功能的退行性变化及其在衰老进程中的意义尚不十分清楚。
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3 线粒体突变与氧自由基损伤
人和动物组织中氧自由基的产生和清除是一个平衡过程。衰老进程中这种平衡被打破，导致细胞内尤其是线粒体稳定态氧自由基水平增高及/或DNA、蛋白和脂类的氧自由基的敏感性增高[17]。衰老时mtDNA的突变可能与活性氧损伤有关。对人脑和大鼠肝脏的研究表明mtDNA的氧化损伤比核DNA高几倍[18]。DNA氧化损伤的直接标志是脱氧鸟苷(dG)向8_羟_脱氧鸟苷(8_OH_dG)的转化[18]。mtDNA缺失与8_OH_dG含量之间有明显的相关。8_OH_dG聚集将引发mtDNA解聚，导致mtDNA缺失[19]。人类心肌mtDNA 8_OH_dG含量40岁以前基本检测不到，之后随增龄呈指数上升，90岁时8_OH_dG可达到dG总量的1.5%[19]。老年大鼠心肌线粒体8_OH_dG含量较成年时显著增加，而肝脏未见此变化[20]。
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4 线粒体蛋白和脂类与氧自由基损伤
线粒体蛋白和脂类随年龄增长也受到氧化损伤[6，21]。正如mtDNA的氧化损伤情况，线粒体蛋白质也存在氧化损伤随年龄增加而积聚这一老化现象[22]。氧化损伤蛋白质的积聚可导致这些蛋白分子内部或之间其活性羰基团与蛋白质氨基间的交互连接，降低线粒体的生化和生理机能。线粒体膜过氧化易感性高的脂质随年龄而增加，而心磷脂含量下降[6]。心磷脂对于线粒体酶及代谢物转运蛋白的活性是必需的，故心磷脂的氧化损伤极其有害[23]。
5 线粒体在运动延缓衰老中的作用
研究衰老的最终目的是为了延缓衰老，这不仅是基础医学和预防医学研究的热点，也是运动医学所关注的研究领域。尽管有关衰老的学说众说纷纭，尚无明晰的定论，但线粒体功能的改变在细胞、组织和器官衰老过程中的作用和意义是不容忽视的。运动医学领域大量研究已证实长期有氧运动训练，可使线粒体产生适应变化，提高氧化磷酸化功能[24]。尽管在运动和线粒体功能与衰老关系方面已进行了一些研究，但其确切机制仍不十分明了。
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机体衰老的一个重要标志是最大有氧工作能力的下降，表现在最大摄氧量随增龄而降低。其中，线粒体年龄依赖性的氧利用能力的降低、功能下降可能是重要的限制因素之一。众多相关研究表明，运动特别是有氧运动训练可提高机体的有氧代谢水平，增进有氧工作能力。近期有关运动与衰老的研究表明，运动训练可提高衰老大鼠线粒体基质酶及呼吸链酶活性[25，26]。Brierley等人的研究结果表明线粒体酶活性与身体活动相关。身体活动减少可能是线粒体功能随衰老而下降的重要原因[27]。Ji等人观察到老年大鼠股外侧肌柠檬酸合成酶和苹果酸合成酶活性明显降低，10周跑台训练后酶活性分别提高71%和48%[25]。Tate等人的研究表明衰老大鼠心肌线粒体CytC氧化酶活性与成年大鼠相比明显下降，8～10周跑台训练后，CytC氧化酶活性显著增高[26]。Berthon对14名55到73岁的老人进行了研究，受试者每天以80%左右最大心率进行1小时功率自行车运动，每周4天。训练6周后最大摄氧量有显著增加。肌外侧肌活检表明柠檬酸合酶和线粒体ATP合成速率明显增加，且二者增加百分比之间显著相关。衰老个体线粒酶活性的提高直接反映了线粒体功能的改善[28]。
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运动训练提高线粒体酶活性可能与相关基因的表达有关。对运动员所做的研究表明，运动训练可提高mtDNA编码的mRNA(细胞色素b,CytC氧化酶亚单位Ⅰ，复合体Ⅰ亚单位ND6，16sRNA)及核DNA编码的mRNA(CytC氧化酶亚单位Ⅳ，βF1亚基，琥珀酸脱氢酶)[29]。Tate等人观察到老年大鼠心肌CytC氧化酶mRNA含量下降，运动训练后CytC氧化酶mRNA含量升高，与老年大鼠训练前后CytC氧化酶活性变化一致。认为这种翻译前水平的调节与线粒体酶活性变化有关[26]。Berthon认为老年人运动训练后骨骼肌线粒体ATP合成速率增加的原因与成年人运动适应的原因相似，即可能是由于线粒体数目的增加[28]。从目前的进展来看，尚缺乏成年及老年动物线粒体对运动适应差异的研究。运动训练导致衰老个体mRNA含量升高的原因是由于在成年运动训练个体所观察到mtDNA数量增加[29]，还是仅由于转录效率提高，目前尚不清楚。
, http://www.100md.com 如前所述，随年龄增加，自由基及其引发的脂质过氧化反应增强，这是衰老个体线粒体功能下降的重要原因。已知，有氧运动训练可以提高机体生理内源性抗氧化防御机能，降低活性氧对线粒体膜的损害[30]。运动训练后动物骨骼肌总SOD、CAT和谷胱苷肽过氧化物酶活性显著增高，而心肌和肝脏的抗氧化酶变化较小[30]。从衰老的自由基学说出发，运动性抗氧化能力的增强可能在预防衰老进程中线粒体的氧化损伤有十分重要的作用。Ji等人观察到慢性运动训练可提高衰老大鼠抗氧化能力，同时线粒体酶活性提高[25]。机体抗氧化能力的提高可减轻氧自由基对线粒体蛋白质、脂类及mtDNA的损伤，改善了线粒体氧化磷酸化功能。但是目前的研究多数仅停留在对老年运动个体的脂质过氧化水平和抗氧化能力改变的一般性描述上，缺乏对其机制的深入探讨。有研究报道，运动训练虽不能减少大鼠线粒体随衰老而增加的活性氧产生，但可以提高过氧化氢酶和谷胱苷肽酶活性，改善线粒体膜流动性随年龄的下降[31]。这似乎表明线粒体对氧应激的运动适应和与年龄相关的活性氧产生无关。但目前仍缺乏足够的实验加以证实。在衰老进程中运动所致的对氧应激的应答，是由于随年龄增加的活性氧产生的降低，还是由于抗氧化能力的增强，保护了线粒体蛋白与脂类受氧自由基攻击，从而改善线粒体功能，尚缺乏足够的研究。
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此外，衰老过程中呼吸链功能下降与mtDNA突变有关，线粒体DNA突变与氧自由基损伤有密切关系。运动训练能否通过机体抗氧化能力的提高，减少线粒体DNA所受氧化损伤，降低其随年龄而增加的突变率而延缓线粒体功能的退行性变化?Sugiyama等人以加入0.2%辅酶Q(CoQ)的饲料喂养大鼠，38周后观察发现CoQ饮食可延缓大鼠骨骼肌线粒体复合体Ⅰ、Ⅳ酶活性随年龄的下降。作者认为由于CoQ具有清除自由基作用，可避免线粒体DNA中dG被氧化为8_OH_dG，从而减少了线粒体DNA的缺失，起到了保护酶活性的作用[32]。这种作用途径仍需实验支持。此途径在运动改善老化线粒体功能中的作用与程度也是尚待进一步研究的内容。
综上所述，适量运动可以提高机体有氧工作能力，增进线粒体氧化磷酸化功能。但运动延缓衰老的作用机理，如：线粒体在运动延缓衰老中的作用及其确切机制，衰老进程中最大有氧能力退行性改变与线粒体功能变化和衰老的关系等尚不清楚。这无疑影响了人们将运动作为预防和延缓衰老手段的重视程度。因此，在这方面进行深入研究将不仅有助于阐明运动延缓衰老的线粒体分子机制，也可为基础和临床医学、预防医学以及老年医学中有关衰老和抗衰老的研究提供有价值的理论依据。
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*天津市教委自然科学[研究课题资助
6 参考文献
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[2]Boffoli D,Scacco S C,Vergari R G,et al.Ageing is associated in females with a decline in the content and activity on the b_C1 complex in skeletal muscle mitochondria.Biochim Biophys.Acta.1996,1315:66_72.
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(1997.07.18收稿), 百拇医药
单位：张 勇 时庆德(天津体育学院运动医学研究所 天津 300381)
关键词：
线粒体在衰老及运动延缓衰老中的作用及意义 衰老研究在近些年，尤其是近十年来颇受重视。对人类和动物组织进行的研究结果表明，在衰老过程中，线粒体呼吸功能逐渐下降[1，2]，并与脑、心脏、肌肉、内分泌系统及其它分裂期后组织和衰老有关的功能下降有着密切关系[3，4]。
1 线粒体酶活性改变
大量研究结果表明，人体及动物组织线粒体呼吸链酶活性随年龄增加而降低[1，2，5]。人骨骼肌线粒体呼吸链复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ酶活性与年龄呈负相关[1，2]，而复合体Ⅲ无明显变化。这种线粒体功能下降可伴随线粒体膜流动性的下降[6]。对大鼠心脏及脑线粒体的研究发现，F0F1_ATP合成酶含量及活性从幼年到成年升高，随着衰老进程急剧下降，F1β亚基含量下降[7，8]。这种趋势在大鼠肝脏也被观察到，但变化不如心脏和脑显著[9]。大鼠、猴等动物骨骼肌、心肌线粒体呼吸链复合体Ⅰ、Ⅳ活性亦随增龄而下降，但大鼠肝脏则未见明显变化[10，11]。以上研究提示，线粒体复合体Ⅰ、Ⅳ及F0F1_ATP合成酶的功能易随衰老进程而降低。
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2 线粒体DNA突变
衰老过程中呼吸链功能下降与线粒体DNA(mtDNA)突变有关。人类mtDNA含16569bp，包含22个tRNA基因，2个rRNA基因，13个有关氧化磷酸化多肽链编码的基因，即复合体Ⅰ的ND1、ND2、ND3、ND4、ND4L、ND5和ND6，复合物Ⅲ的细胞色素b，复合物Ⅳ的CoⅠ、CoⅡ及CoⅢ，以及复合物Ⅴ的亚单位6和8[12]。mtRNA较易发生突变，其突变几率是核DNA的10倍以上[12]。mtDNA较易突变的原因可能与以下因素有关：(1)mtDNA位于线粒体内膜基质侧，临近活性氧产生部位，呼吸链电子传递过程中产生的活性氧可引起mtDNA氧化损伤；(2)线粒体缺乏DNA保护蛋白，如组蛋白；(3)线粒体缺乏修复由紫外线造成的嘧啶二聚体的能力；(4)线粒体DNA数目大，可直接复制[12]。目前已发现有一百多种疾病与mtDNA突变有关。mtDNA突变主要有点突变和缺失突变，其中，5kb的缺失是这些缺失中最普遍和研究最多的。正常人体衰老过程中，mtDNA的缺失突变会因细胞内mtDNA的大量拷贝而逐渐积累[13，14]。不同组织衰老过程中mtDNA缺失突变积累的量不尽相同[3，13]。但在mtDNA发生缺失的数量与CytC氧化酶活力的降低之间始终存在直接关系[15]。骨骼肌是mtDNA缺失最多见的一种靶组织。大鼠脑及心脏也存在mtDNA突变积累。在大鼠肝脏中没有观察到类似结果[16]。有学者认为，5kb的mtDNA缺失加上其它mtDNA突变，就有可能达到线粒体氧化磷酸化功能降低的阈值[17]。尽管线粒体DNA突变在衰老组织中已被广泛观察到，但mtDNA突变多大程度参与了线粒体功能的退行性变化及其在衰老进程中的意义尚不十分清楚。
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3 线粒体突变与氧自由基损伤
人和动物组织中氧自由基的产生和清除是一个平衡过程。衰老进程中这种平衡被打破，导致细胞内尤其是线粒体稳定态氧自由基水平增高及/或DNA、蛋白和脂类的氧自由基的敏感性增高[17]。衰老时mtDNA的突变可能与活性氧损伤有关。对人脑和大鼠肝脏的研究表明mtDNA的氧化损伤比核DNA高几倍[18]。DNA氧化损伤的直接标志是脱氧鸟苷(dG)向8_羟_脱氧鸟苷(8_OH_dG)的转化[18]。mtDNA缺失与8_OH_dG含量之间有明显的相关。8_OH_dG聚集将引发mtDNA解聚，导致mtDNA缺失[19]。人类心肌mtDNA 8_OH_dG含量40岁以前基本检测不到，之后随增龄呈指数上升，90岁时8_OH_dG可达到dG总量的1.5%[19]。老年大鼠心肌线粒体8_OH_dG含量较成年时显著增加，而肝脏未见此变化[20]。
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4 线粒体蛋白和脂类与氧自由基损伤
线粒体蛋白和脂类随年龄增长也受到氧化损伤[6，21]。正如mtDNA的氧化损伤情况，线粒体蛋白质也存在氧化损伤随年龄增加而积聚这一老化现象[22]。氧化损伤蛋白质的积聚可导致这些蛋白分子内部或之间其活性羰基团与蛋白质氨基间的交互连接，降低线粒体的生化和生理机能。线粒体膜过氧化易感性高的脂质随年龄而增加，而心磷脂含量下降[6]。心磷脂对于线粒体酶及代谢物转运蛋白的活性是必需的，故心磷脂的氧化损伤极其有害[23]。
5 线粒体在运动延缓衰老中的作用
研究衰老的最终目的是为了延缓衰老，这不仅是基础医学和预防医学研究的热点，也是运动医学所关注的研究领域。尽管有关衰老的学说众说纷纭，尚无明晰的定论，但线粒体功能的改变在细胞、组织和器官衰老过程中的作用和意义是不容忽视的。运动医学领域大量研究已证实长期有氧运动训练，可使线粒体产生适应变化，提高氧化磷酸化功能[24]。尽管在运动和线粒体功能与衰老关系方面已进行了一些研究，但其确切机制仍不十分明了。
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机体衰老的一个重要标志是最大有氧工作能力的下降，表现在最大摄氧量随增龄而降低。其中，线粒体年龄依赖性的氧利用能力的降低、功能下降可能是重要的限制因素之一。众多相关研究表明，运动特别是有氧运动训练可提高机体的有氧代谢水平，增进有氧工作能力。近期有关运动与衰老的研究表明，运动训练可提高衰老大鼠线粒体基质酶及呼吸链酶活性[25，26]。Brierley等人的研究结果表明线粒体酶活性与身体活动相关。身体活动减少可能是线粒体功能随衰老而下降的重要原因[27]。Ji等人观察到老年大鼠股外侧肌柠檬酸合成酶和苹果酸合成酶活性明显降低，10周跑台训练后酶活性分别提高71%和48%[25]。Tate等人的研究表明衰老大鼠心肌线粒体CytC氧化酶活性与成年大鼠相比明显下降，8～10周跑台训练后，CytC氧化酶活性显著增高[26]。Berthon对14名55到73岁的老人进行了研究，受试者每天以80%左右最大心率进行1小时功率自行车运动，每周4天。训练6周后最大摄氧量有显著增加。肌外侧肌活检表明柠檬酸合酶和线粒体ATP合成速率明显增加，且二者增加百分比之间显著相关。衰老个体线粒酶活性的提高直接反映了线粒体功能的改善[28]。
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运动训练提高线粒体酶活性可能与相关基因的表达有关。对运动员所做的研究表明，运动训练可提高mtDNA编码的mRNA(细胞色素b,CytC氧化酶亚单位Ⅰ，复合体Ⅰ亚单位ND6，16sRNA)及核DNA编码的mRNA(CytC氧化酶亚单位Ⅳ，βF1亚基，琥珀酸脱氢酶)[29]。Tate等人观察到老年大鼠心肌CytC氧化酶mRNA含量下降，运动训练后CytC氧化酶mRNA含量升高，与老年大鼠训练前后CytC氧化酶活性变化一致。认为这种翻译前水平的调节与线粒体酶活性变化有关[26]。Berthon认为老年人运动训练后骨骼肌线粒体ATP合成速率增加的原因与成年人运动适应的原因相似，即可能是由于线粒体数目的增加[28]。从目前的进展来看，尚缺乏成年及老年动物线粒体对运动适应差异的研究。运动训练导致衰老个体mRNA含量升高的原因是由于在成年运动训练个体所观察到mtDNA数量增加[29]，还是仅由于转录效率提高，目前尚不清楚。
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此外，衰老过程中呼吸链功能下降与mtDNA突变有关，线粒体DNA突变与氧自由基损伤有密切关系。运动训练能否通过机体抗氧化能力的提高，减少线粒体DNA所受氧化损伤，降低其随年龄而增加的突变率而延缓线粒体功能的退行性变化?Sugiyama等人以加入0.2%辅酶Q(CoQ)的饲料喂养大鼠，38周后观察发现CoQ饮食可延缓大鼠骨骼肌线粒体复合体Ⅰ、Ⅳ酶活性随年龄的下降。作者认为由于CoQ具有清除自由基作用，可避免线粒体DNA中dG被氧化为8_OH_dG，从而减少了线粒体DNA的缺失，起到了保护酶活性的作用[32]。这种作用途径仍需实验支持。此途径在运动改善老化线粒体功能中的作用与程度也是尚待进一步研究的内容。
综上所述，适量运动可以提高机体有氧工作能力，增进线粒体氧化磷酸化功能。但运动延缓衰老的作用机理，如：线粒体在运动延缓衰老中的作用及其确切机制，衰老进程中最大有氧能力退行性改变与线粒体功能变化和衰老的关系等尚不清楚。这无疑影响了人们将运动作为预防和延缓衰老手段的重视程度。因此，在这方面进行深入研究将不仅有助于阐明运动延缓衰老的线粒体分子机制，也可为基础和临床医学、预防医学以及老年医学中有关衰老和抗衰老的研究提供有价值的理论依据。
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6 参考文献
[1]Boffoli D,Scacco S C,Vergari R,G,et al.Decline with age of the respiratory chain activety in human skeletal muscle.Biochim.Biophys.Acta 1994,1226:73_82.
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(1997.07.18收稿), 百拇医药