高分辨率超声无创性检测血管内皮功能
作者：马丽萍
单位：410011 长沙市湖南医科大学附属第二医院超声科
关键词：
中国超声医学杂志/990923 马丽萍 综述 周启昌 审校
血管内皮通过释放血管舒张因子(NO)及其他血管活性物质，在维持血管舒张、抑制血小板聚集及平滑肌细胞增生等方面起着十分重要的作用。在对外周动脉及冠状动脉〔1〕的实验性和临床研究中发现，内皮细胞损伤导致的内皮功能不全是动脉粥样硬化〔2〕、心绞痛〔3〕、糖尿病〔4〕、高胆固醇血症〔5〕、高血压〔6〕及充血性心力衰竭〔7〕等疾病的早期表现或根本原因所在。以往对血管内皮依赖性舒张功能的研究常采用冠状动脉内直接输注乙酰胆碱和数字性血管造影的方法〔8〕。但是这种方法既不适合疾病的早期阶段研究，也不适合因危险因素去除或药物治疗后的效果评价。最近几年，许多临床医生开始应用体外超声显像技术对外周血管内皮功能进行无创伤性检测，取得满意效果。
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1、超声检测血管内皮功能的原理
血管舒张有两种形式〔9〕：(1)内皮依赖性舒张：是指内皮细胞在药物(如乙酰胆碱)或生理性刺激(如反应性充血)的作用下释放内皮衍生性舒张因子(E-DRF)，从而引起血管舒张。它依赖于结构完整和功能正常的血管内皮；(2)非内皮依赖性舒张：指硝普钠、硝酸甘油等药物不依赖于血管内皮直接释放出NO引起的血管舒张。高分辨率超声检测血管内皮功能的研究，是通过测量反应性充血前后和舌下含服硝酸甘油前后的血管内径变化值来实现的。高分辨率超声仪可以清晰显示血管壁各层，并可捕捉到反应性充血和含服硝酸甘油前后的声像图。7.5MHz超声探头的纵向分辨率是0.1～0.5mm，所以即使血管内径变化1mm也可精确测量。反应性充血导致的血管扩张是内皮依赖性的，因此可以应用超声间接地检测血管内皮功能。
2、超声检测血管内皮功能的方法
Celermajer等〔10〕在一篇文章中详细描述了应用高分辨率超声无创性检测血管内皮功能的方法。后来许多学者采用的方法大多与此类似。采用Acuson 128 XP/10彩色多普勒超声诊断系统(Acuson,Mountain View,California,USA)和7.0MHz线阵探头，探查深度4cm，同步记录心电图。受试者仰卧位，选定肘关节上2～15cm范围内的肱动脉为靶动脉，取其纵切面。当动脉前后壁内膜显示最清楚时，调节增益直至能满意识别管腔的分界面时为止，然后将图像放大至屏幕每线宽度为0.065mm，在血管舒张末期(即同步ECG显示R波时)测量肱动脉前后内膜之间的距离，每次分别测三个心动周期，取其平均值。每位受试者分别测量其休息时、反应性充血、再休息以及含服硝酸甘油后肱动脉的内径和血流速度。测定前每一位受试对象在肘关节下2～3cm处缚一血压计并静卧休息10分钟，首先测定静息状态下肱动脉内径基础值和血流速度，然后血压计加压至300mmHg，维持4.5分钟，放气后15秒内测血流速度，60～90秒内测肱动脉反应性充血后内径值，再休息15分钟待肱动脉内径恢复至实验前状态后，舌下含服硝酸甘油(400μg)，3～4分钟后进行最后一次内径和血流速度的测量。应用频谱多普勒测血流速度时，将1.5mm取样容积置于动脉中心处，调节超声束与血流方向尽可能平行，校正角度恒定。整个测试过程中超声探头始终处于固定位置，血管内径测量取同一部位，超声仪器所用技术参数对所有的测试对象相同。反应性充血及含服硝酸甘油后血管内径的变化，以第一次测量基础值的百分数表示。
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3、超声检测血管内皮功能的应用
外周血管的内皮功能可以间接反映冠状动脉的内皮功能〔11〕。Anderson等〔12〕证实冠心病患者冠状动脉乙酰胆碱介导性内皮依赖性舒张反应与肱动脉反应性舒张之间有密切联系，这似乎表明血管内皮功能是个全身性过程。有人〔13、14〕用非超声方法观察到微血管性心绞痛患者冠状动脉循环乙酰胆碱介导性舒张反应有损害。Leakakis等〔3〕用体外超声显像技术证实微血管性心绞痛患者存在肱动脉血管内皮损伤，这一结果进一步证实了血管内皮功能是个全身性过程。所以无创伤性超声技术检测外周血管内皮依赖性舒张功能可以取代以往的冠状动脉内直接输注乙酰胆碱和数字性血管造影的方法，且具有测定准确、操作简单、可重复检测及易于接受的特点。
许多因素可影响血管内皮功能。Calle等〔15〕观察到胆固醇水平升高可直接损伤血管内皮细胞，导致内皮功能异常。李江等采用Acuson 128 XP/10彩超仪和7.0MHz线阵探头，对25例原发性高胆固醇血症患者和25例血浆胆固醇水平正常的对照者的肱动脉血管内皮依赖性舒张功能进行检测，发现原发性高胆固醇血症组肱动脉血流介导性舒张较正常组明显减弱(3.5%±2.8% vs 14.5%±3.4%，P<0.001)，并用多因素逐步回归分析法分析证实LDL-C是导致血管内皮依赖性舒张功能受损的独立危险因素，进一步证实了血浆胆固醇水平是影响血管内皮功能的重要因素，同时对高胆固醇血症患者给予辛伐他汀降胆固醇治疗3个月，发现肱动脉内皮功能明显改善。Driscoll等〔16〕也得出类似结论。基于上述理论，对于临界和轻度高胆固醇血症患者均应进行积极的降胆固醇治疗，它将有助于逆转受损的内皮功能，防止或延缓动脉粥样硬化的发生发展有重要的临床意义。
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有实验研究证明，内皮功能受损是动脉粥样硬化形成的早期事件，发生于斑块形成之前。Celermajer等〔10〕用高分辨率超声仪对有动脉粥样硬化形成危险因素如吸烟、高脂血症等的儿童和成人进行肱动脉血流介导性血管舒张测量。所有受试者均无任何症状，解剖上无斑块形成。结果：危险因素组的血流介导性血管扩张值明显低于正常对照组，而硝酸甘油所引起的非内皮依赖性血管扩张，两者无显著差别。同时发现，在小至8岁的高胆固醇血症患儿存在动脉内皮功能损伤。这一结果提示，重要的病理变化在十岁以内就能发生。Ross〔2〕等人证实早年的内皮功能受损可能导致血管壁和血小板、中性粒细胞和巨噬细胞之间的异常反应，因而导致动脉粥样硬化早期阶段的形成。
高血压主要影响心、脑、肾三个主要脏器，严重并发症的出现不单纯是由于血压升高，而且与血管内皮受损密切相关。已有学者〔6、17〕用超声无创伤性技术证明了原发性高血压患者存在血管内皮功能损伤，内皮功能异常能加速高血压的进程，同时能促使早期动脉粥样硬化的发生。因此，早期检测到血管内皮功能异常对于控制高血压进程和预防其并发症有极其重要的意义。
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Ramsey等〔18〕用超声方法测量扩张型心肌病患者与健康人充血反应前后肱动脉内径变化值为-4.5%比18.4%，P<0.05。说明慢性心衰患者存在内皮功能受损，导致内源性血管舒张因子释放减少，血管舒张不良，增加了心脏工作负荷。
作者对20例妊娠高血压综合征(妊高征)患者和20例正常孕妇的肱动脉内径进行了测定，发现反应性充血后肱动脉内径变化值妊高征组为3.3%±3.4%，正常孕妇组为14.4%±5.8%，两者有显著性差别，P<0.01。而含服硝酸甘油后血管内径的变化两组无显著差别，这说明妊高征患者存在内皮功能的损伤。
4、超声检测血管内皮功能的可行性、可靠性
Sorensen等〔19〕为了评价超声检测血管内皮依赖性舒张反应精确性和可重复性，用美国产Acuson 128 XP/10超声仪和7.0MHz线阵探头检测直径分别为2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、4.0、4.1、4.2、4.3、和4.4mm的模型动脉，此模型动脉所用材料、放置的位置和其他条件与人体基本相同。由两名有经验的医生操作，另外的四个人进行测量读数，结果在264例相差0.1～0.2mm的模型动脉中，有162例读数正确，占61%。四个独立观测者的测量中，无一次误差大于0.1mm，平均误差是0.04mm。在模型动脉的测量中，此超声仪能精确测量0.1～0.2mm直径变化，这与7.0MHz探头分辨率的理论极限(0.11mm)是一致的。用上述同样仪器和其他条件都相同的情况下，对40例健康人做在体血管扫查，扫查的时间分别是充血前、充血后60～90秒和在休息时。结果内皮依赖性血管扩张的总变异系数是1.8%(女1.6%，男1.9%，P＝0.18)。这些数据表明收缩动脉直径的变化小至0.1mm都能用超声显像精确地测量，所以可以用非创伤性的超声显像检测内皮依赖性血管舒张反应，而且应该在疾病治疗前后做两次扫查，以便评价治疗效果及捕捉最好治疗时机。
, 百拇医药
超声检测血管内皮依赖性舒张与内皮功能之间的关系可以用下述方法得到证实〔20〕。给上述相同的受试对象应用NG-monomethy-L-arginine(LNMMA)*LNMMA为内皮细胞产生的血管舒张因子NO的特异性阻断剂。再用超声仪检测，发现肱动脉的内皮依赖性舒张反应受到阻碍。
超声无创伤性检测血管内皮功能对仪器性能和操作医师的技术要求较高，其对临床诊断、药物疗效评价的意义有待进一步深入研究。目前，此种方法还没有列入临床常规检查项目，但针对某些疾病有目的地进行内皮功能检查，并与生化指标及其他检查相结合，对于辅助临床诊断和评价疗效有很大的价值。对于能导致内皮功能损伤的某些疾病的危险因素来说，更能做到早期预防，积极治疗，防止或延缓疾病及并发症的发生。高分辨率超声无创性检测血管内皮功能正因其简单、无痛苦、重复性好、经济、准确等特点日益受到临床重视。
参考文献
, 百拇医药
[1] Healy B.Endothelial cell dysfunction:An emerging endocrinopathy linked to coronary disease.J Am Coll Cardiol,1990,16:357～358
[2] Ross R.The pathogenesis of atherosclerosis-an update.N Engl J Med,1986,314:488～500
[3] Leakakis JP,Papamichael CM,Vemmos CN,et al.Peripheral vascular endothelial dysfuntion in patients with angina pectoris and nomal coronary arteriograms.J Am Coll Cardiol,1998,31:541～546
, 百拇医药
[4] Williams SB,Cuson JA,Roddy MA,et al.Impaired nitric oxide-mediated vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes Mellitus.J Am Coll Cardiol,1996,27:567～574
[5] Guido A,Beatrice MZ,Non-invasive detection of endothelial dysfuction in hypercholesterolaemic subjects.Atherosclerosis,1994,114:247～254
[6] Jiang Li,Shuiping Zhao,Xiangping Li,et al.Non-invasive detection of endothelial dysfuction in patients with essential hypertention.Int J Cadiol,1997,61:165～169
, http://www.100md.com
[7] Drexler H,Hayoz D,Munzel T,et al.Endothelial function in chronic congestive heart failure.Am J Cardiol,1992,69:1596～1601
[8] Ludmer PL,Selwyn AP,Shook TL,et al.Paradoxical vasconstriction induced by acetylcholine in atherosclerosis coronary ateries.N Engl J Med,1986,315:1046～1051
[9] 李 江，赵水平，李向平，等.新伐他汀降脂治疗对血管内皮依赖性舒张功能的影响.中华心血管病杂志,1998,26:278～281
[10] Celermajer DS,Sorensen KE,Gooch VM,et al.Non-invasive detection of endothelial dysfuntion in children and adults at risk of atherosclerosis.Lancet,1992,340:1111～1115
, 百拇医药
[11] Todd JA,Akimi V,Marie D,et al.Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulations.J Am Coll Cardoil,1995,26:1235～1241
[12] Anderson TJ,Uehata A,Gerhard MD,et al.Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulations.J Am Coll Cardiol 1995,26:1235～ 1241
[13] Egashira K,Inou T,Hirooka Y,et al.Evidence of impaired endothelial-dependent coronary vasodilation in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms.N Engl J Med,1993,328:1659～1664
, http://www.100md.com
[14] Quyyumi AA,Cannon Ro III,Panza JA,et al.Endothelial dysfunction in patients with chest pain and normal coronary arteries.Circulation,1994,86:1864～1871
[15] Calle J,Bassenge E,Busse R.Oxidized low density lipoproteins potentiate vasoconstrictions to various agonists by direct interaction with vascular smooth muscle.Cir Res,1990,66:1287～1293
[16] Driscoll GO,Green D,Taylor RR.Simvastatin,an HMG-coenzyme A reductase inhibitor,improve endothelial function with I month.Circulation,1997,95:1126～1131
, http://www.100md.com
[17] Iiyama K,Nagano M,Nagano N,et al.Impaired endothelial function with essential hepertention assessed by ultrasonography.Am Heart J,1996,132:779～782
[18] Ramsey MW,Goodfellow J,Jones CJH,et al.Endothelial control of arterial distensibility is impaired in chronic heart failure.Circulation,1995,92:3212～3219
[19] Sorensen KE,Celermajer DS,Spiegelhalter DJ,et al.Non-invasive measurement of huma endothelial dependent arterial response:Accuracy and reproducibility.Br Heart J,1995,74:247～253
[20] Lieberman E,Knab S,Creager M.Nitric oxide mediates the vasodilator responses to flow in humans.Circulation,1994,90:I-138(abstr)
(1999-02-22收稿), 百拇医药
单位：410011 长沙市湖南医科大学附属第二医院超声科
关键词：
中国超声医学杂志/990923 马丽萍 综述 周启昌 审校
血管内皮通过释放血管舒张因子(NO)及其他血管活性物质，在维持血管舒张、抑制血小板聚集及平滑肌细胞增生等方面起着十分重要的作用。在对外周动脉及冠状动脉〔1〕的实验性和临床研究中发现，内皮细胞损伤导致的内皮功能不全是动脉粥样硬化〔2〕、心绞痛〔3〕、糖尿病〔4〕、高胆固醇血症〔5〕、高血压〔6〕及充血性心力衰竭〔7〕等疾病的早期表现或根本原因所在。以往对血管内皮依赖性舒张功能的研究常采用冠状动脉内直接输注乙酰胆碱和数字性血管造影的方法〔8〕。但是这种方法既不适合疾病的早期阶段研究，也不适合因危险因素去除或药物治疗后的效果评价。最近几年，许多临床医生开始应用体外超声显像技术对外周血管内皮功能进行无创伤性检测，取得满意效果。
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1、超声检测血管内皮功能的原理
血管舒张有两种形式〔9〕：(1)内皮依赖性舒张：是指内皮细胞在药物(如乙酰胆碱)或生理性刺激(如反应性充血)的作用下释放内皮衍生性舒张因子(E-DRF)，从而引起血管舒张。它依赖于结构完整和功能正常的血管内皮；(2)非内皮依赖性舒张：指硝普钠、硝酸甘油等药物不依赖于血管内皮直接释放出NO引起的血管舒张。高分辨率超声检测血管内皮功能的研究，是通过测量反应性充血前后和舌下含服硝酸甘油前后的血管内径变化值来实现的。高分辨率超声仪可以清晰显示血管壁各层，并可捕捉到反应性充血和含服硝酸甘油前后的声像图。7.5MHz超声探头的纵向分辨率是0.1～0.5mm，所以即使血管内径变化1mm也可精确测量。反应性充血导致的血管扩张是内皮依赖性的，因此可以应用超声间接地检测血管内皮功能。
2、超声检测血管内皮功能的方法
Celermajer等〔10〕在一篇文章中详细描述了应用高分辨率超声无创性检测血管内皮功能的方法。后来许多学者采用的方法大多与此类似。采用Acuson 128 XP/10彩色多普勒超声诊断系统(Acuson,Mountain View,California,USA)和7.0MHz线阵探头，探查深度4cm，同步记录心电图。受试者仰卧位，选定肘关节上2～15cm范围内的肱动脉为靶动脉，取其纵切面。当动脉前后壁内膜显示最清楚时，调节增益直至能满意识别管腔的分界面时为止，然后将图像放大至屏幕每线宽度为0.065mm，在血管舒张末期(即同步ECG显示R波时)测量肱动脉前后内膜之间的距离，每次分别测三个心动周期，取其平均值。每位受试者分别测量其休息时、反应性充血、再休息以及含服硝酸甘油后肱动脉的内径和血流速度。测定前每一位受试对象在肘关节下2～3cm处缚一血压计并静卧休息10分钟，首先测定静息状态下肱动脉内径基础值和血流速度，然后血压计加压至300mmHg，维持4.5分钟，放气后15秒内测血流速度，60～90秒内测肱动脉反应性充血后内径值，再休息15分钟待肱动脉内径恢复至实验前状态后，舌下含服硝酸甘油(400μg)，3～4分钟后进行最后一次内径和血流速度的测量。应用频谱多普勒测血流速度时，将1.5mm取样容积置于动脉中心处，调节超声束与血流方向尽可能平行，校正角度恒定。整个测试过程中超声探头始终处于固定位置，血管内径测量取同一部位，超声仪器所用技术参数对所有的测试对象相同。反应性充血及含服硝酸甘油后血管内径的变化，以第一次测量基础值的百分数表示。
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3、超声检测血管内皮功能的应用
外周血管的内皮功能可以间接反映冠状动脉的内皮功能〔11〕。Anderson等〔12〕证实冠心病患者冠状动脉乙酰胆碱介导性内皮依赖性舒张反应与肱动脉反应性舒张之间有密切联系，这似乎表明血管内皮功能是个全身性过程。有人〔13、14〕用非超声方法观察到微血管性心绞痛患者冠状动脉循环乙酰胆碱介导性舒张反应有损害。Leakakis等〔3〕用体外超声显像技术证实微血管性心绞痛患者存在肱动脉血管内皮损伤，这一结果进一步证实了血管内皮功能是个全身性过程。所以无创伤性超声技术检测外周血管内皮依赖性舒张功能可以取代以往的冠状动脉内直接输注乙酰胆碱和数字性血管造影的方法，且具有测定准确、操作简单、可重复检测及易于接受的特点。
许多因素可影响血管内皮功能。Calle等〔15〕观察到胆固醇水平升高可直接损伤血管内皮细胞，导致内皮功能异常。李江等采用Acuson 128 XP/10彩超仪和7.0MHz线阵探头，对25例原发性高胆固醇血症患者和25例血浆胆固醇水平正常的对照者的肱动脉血管内皮依赖性舒张功能进行检测，发现原发性高胆固醇血症组肱动脉血流介导性舒张较正常组明显减弱(3.5%±2.8% vs 14.5%±3.4%，P<0.001)，并用多因素逐步回归分析法分析证实LDL-C是导致血管内皮依赖性舒张功能受损的独立危险因素，进一步证实了血浆胆固醇水平是影响血管内皮功能的重要因素，同时对高胆固醇血症患者给予辛伐他汀降胆固醇治疗3个月，发现肱动脉内皮功能明显改善。Driscoll等〔16〕也得出类似结论。基于上述理论，对于临界和轻度高胆固醇血症患者均应进行积极的降胆固醇治疗，它将有助于逆转受损的内皮功能，防止或延缓动脉粥样硬化的发生发展有重要的临床意义。
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有实验研究证明，内皮功能受损是动脉粥样硬化形成的早期事件，发生于斑块形成之前。Celermajer等〔10〕用高分辨率超声仪对有动脉粥样硬化形成危险因素如吸烟、高脂血症等的儿童和成人进行肱动脉血流介导性血管舒张测量。所有受试者均无任何症状，解剖上无斑块形成。结果：危险因素组的血流介导性血管扩张值明显低于正常对照组，而硝酸甘油所引起的非内皮依赖性血管扩张，两者无显著差别。同时发现，在小至8岁的高胆固醇血症患儿存在动脉内皮功能损伤。这一结果提示，重要的病理变化在十岁以内就能发生。Ross〔2〕等人证实早年的内皮功能受损可能导致血管壁和血小板、中性粒细胞和巨噬细胞之间的异常反应，因而导致动脉粥样硬化早期阶段的形成。
高血压主要影响心、脑、肾三个主要脏器，严重并发症的出现不单纯是由于血压升高，而且与血管内皮受损密切相关。已有学者〔6、17〕用超声无创伤性技术证明了原发性高血压患者存在血管内皮功能损伤，内皮功能异常能加速高血压的进程，同时能促使早期动脉粥样硬化的发生。因此，早期检测到血管内皮功能异常对于控制高血压进程和预防其并发症有极其重要的意义。
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Ramsey等〔18〕用超声方法测量扩张型心肌病患者与健康人充血反应前后肱动脉内径变化值为-4.5%比18.4%，P<0.05。说明慢性心衰患者存在内皮功能受损，导致内源性血管舒张因子释放减少，血管舒张不良，增加了心脏工作负荷。
作者对20例妊娠高血压综合征(妊高征)患者和20例正常孕妇的肱动脉内径进行了测定，发现反应性充血后肱动脉内径变化值妊高征组为3.3%±3.4%，正常孕妇组为14.4%±5.8%，两者有显著性差别，P<0.01。而含服硝酸甘油后血管内径的变化两组无显著差别，这说明妊高征患者存在内皮功能的损伤。
4、超声检测血管内皮功能的可行性、可靠性
Sorensen等〔19〕为了评价超声检测血管内皮依赖性舒张反应精确性和可重复性，用美国产Acuson 128 XP/10超声仪和7.0MHz线阵探头检测直径分别为2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、4.0、4.1、4.2、4.3、和4.4mm的模型动脉，此模型动脉所用材料、放置的位置和其他条件与人体基本相同。由两名有经验的医生操作，另外的四个人进行测量读数，结果在264例相差0.1～0.2mm的模型动脉中，有162例读数正确，占61%。四个独立观测者的测量中，无一次误差大于0.1mm，平均误差是0.04mm。在模型动脉的测量中，此超声仪能精确测量0.1～0.2mm直径变化，这与7.0MHz探头分辨率的理论极限(0.11mm)是一致的。用上述同样仪器和其他条件都相同的情况下，对40例健康人做在体血管扫查，扫查的时间分别是充血前、充血后60～90秒和在休息时。结果内皮依赖性血管扩张的总变异系数是1.8%(女1.6%，男1.9%，P＝0.18)。这些数据表明收缩动脉直径的变化小至0.1mm都能用超声显像精确地测量，所以可以用非创伤性的超声显像检测内皮依赖性血管舒张反应，而且应该在疾病治疗前后做两次扫查，以便评价治疗效果及捕捉最好治疗时机。
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超声检测血管内皮依赖性舒张与内皮功能之间的关系可以用下述方法得到证实〔20〕。给上述相同的受试对象应用NG-monomethy-L-arginine(LNMMA)*LNMMA为内皮细胞产生的血管舒张因子NO的特异性阻断剂。再用超声仪检测，发现肱动脉的内皮依赖性舒张反应受到阻碍。
超声无创伤性检测血管内皮功能对仪器性能和操作医师的技术要求较高，其对临床诊断、药物疗效评价的意义有待进一步深入研究。目前，此种方法还没有列入临床常规检查项目，但针对某些疾病有目的地进行内皮功能检查，并与生化指标及其他检查相结合，对于辅助临床诊断和评价疗效有很大的价值。对于能导致内皮功能损伤的某些疾病的危险因素来说，更能做到早期预防，积极治疗，防止或延缓疾病及并发症的发生。高分辨率超声无创性检测血管内皮功能正因其简单、无痛苦、重复性好、经济、准确等特点日益受到临床重视。
参考文献
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[12] Anderson TJ,Uehata A,Gerhard MD,et al.Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulations.J Am Coll Cardiol 1995,26:1235～ 1241
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[19] Sorensen KE,Celermajer DS,Spiegelhalter DJ,et al.Non-invasive measurement of huma endothelial dependent arterial response:Accuracy and reproducibility.Br Heart J,1995,74:247～253
[20] Lieberman E,Knab S,Creager M.Nitric oxide mediates the vasodilator responses to flow in humans.Circulation,1994,90:I-138(abstr)
(1999-02-22收稿), 百拇医药