灌注-延迟显像方法在兔肝脏VX2肿瘤声学造影中的价值
作者：刘政 王红 谢峰 刘梅
单位：刘政(400037 重庆市第三军医大学新桥医院超声科)；王红 刘梅(北京军区总医院超声科)；谢峰(北京协和医科大学阜外医院超声科)
关键词：超声造影；肝脏VX2肿瘤；延迟显像
中国超声医学杂志991204
摘 要 目的：探讨灌注-延迟显像方法在肝脏VX2肿瘤声学造影中的增强效果及变化规律。方法：9只患有VX2肝肿瘤的新西兰白兔经外周静脉注射氟碳声学造影剂，按常规连续显像方法和灌注-延迟显像方法分别用高频二次谐波显像观察肿瘤造影效果。结果：灌注-延迟显像产生的视觉肿瘤显影评分显著高于常规二次谐波显像(P<0.01)，灌注-延迟显像和常规显像的肿瘤显影视频密度值分别为118.38±18.41和87.83±17.03(P<0.01)。常规显像方法和灌注-延迟显像方法在对于5-10mm肿瘤结节的超声检出率分别为63.6%和90.9%。结论：灌注-延迟显像方法在确保观察到肿瘤血管早期增强现象的同时，可以显著提高VX2肿瘤声学造影的影像对比度和诊断敏感性。
, http://www.100md.com
Ultrasonographic contrast Perfusion-delayed Imaging Method
in Diagnosing Rabbit Liver-bearing VX2 carcinoma
Liu Zheng,Wang Hong,Xie Feng
Dept.Ultrasound,Xinqiao Hospital,The Third Military Medical
University Chongqing 400037
ABSTRACT Objective:To assess the value of perfusion-delayed(P-D) imaging method used as contrast ultrasonography on liver VX2 carcinoma.Methods：Perfluorocarbon-filled microbubbles agent was administered to nine VX2 tumor bearing rabbits through ear veins.The animals were studied by perfusion-delayed imaging and routine continuous methods(CM) using high frequency second harmonic imaging.Results:Perfusion-delayed imaging produced significant visual tumor contrast imaging and higher video intensity tumor contrast than that conventional imaging(118.38±18.41 vs 87.83±17.03).63.6% and 90.0% of the tumors ranging 5-10mm were detected by P-D and CM,respectively.Conclusion:Perfusion-delayed imaging method produced higher contrast imaging on VX2 tumor than that of the liver mesenchyma,thereby improved the VX2 tumor diagnostic sensitivity.
, 百拇医药
KEY WORDS Contrst ultrasonography Liver VX2 cancer Perfusion-delayed imaging method
我们设计了一种“灌注-延迟”显像方法，目的是检验通过人为减少超声发射时间，减少声学造影剂破坏，进一步增强新西兰白兔肝脏VX2肿瘤声学造影效果的可能性和规律性。
资料与方法
动物准备 本研究包括9只患有肝脏VX2肿瘤的新西兰白兔，雄性，体重2.2～2.6Kg。实验前用脱毛霜彻底脱去肝区体毛。用6号半头皮针经耳缘静脉建立静脉通道，使用2%戊巴比妥钠静脉麻醉，剂量为每公斤体重10～15mg。
超声显像 采用Acuson Sequoia 512型超声仪，8C4探头。该机配有基波显像和二次谐波显像功能。基波显像频率为8.0MHz；二次谐波显像频率为4.0/8.0MHz。实验前将仪器的所有条件等参数根据预实验情况设置：机械指数(MI)在基波时为0.6、二次谐波时为0.8；发射功率(Power)在基波时为-6db，谐波时为-8db；显像深度、增益、TGC等参数均在实验中保持不变。用SVHS录像带和3.5英寸磁光盘记录整个造影过程的图像。
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声学造影剂 本研究使用阜外医院超声科实验室制作的含有氟碳气体的微泡造影剂FX530。这种造影剂的微泡平均直径约为4±2μ，微泡浓度约1.2～1.4×109/ml。
研究方案 整个研究分成常规谐波显像和灌注-延迟谐波显像两组。常规谐波组使用二次谐波显像，从造影开始连续超声观察造影过程。灌注-延迟谐波显像组同样使用二次谐波显像，但观察时间分为：①动脉相，从造影注射开始到门静脉造影剂显影，约15秒；②延迟相：自动脉相以后2分钟再次开启探头观察造影情况。两个时相间隔中冻结超声发射，并保持探头位置不变。造影剂经耳缘静脉注射，剂量0.02ml/kg。每次注射造影剂后立即用2毫升生理盐水冲洗。每次注射间隔不少于15分钟。
视觉判断 由两名超声科医师独立对肝脏VX2肿瘤的造影效果进行视觉判断。肿瘤造影增强效果按以下方法分级：0级＝无肿瘤显影；1级＝肿瘤轻度显影；2级＝肿瘤明显显影；3级＝肿瘤显影强烈。
, 百拇医药
视频密度定量分析 使用TomTec工作站内置的造影分析软件(Contrast)。该软件可以对视频信号进行0～255级灰阶定量分析。分析中，首先用SVHS录像机回放造影录像，以0.5秒为间隔连续采入60帧图像，然后将采样感兴趣区分别置于肿瘤区和肝实质区。最后仪器将自动计算出造影过程中肿瘤与肝实质的视频密度变化值。统计分析采用肿瘤与正常肝实质的视频密度差值为指标。
病理检查 在完成造影实验后1小时内处死动物，取出动物肝脏时标记与肋间一致的肝脏切面，固定后按标记对标本做大体切面，摄像供日后与超声图像对比。另取小块肿瘤组织做H.E.染色切片，供显微病理观察。
统计学分析 所有造影前后肿瘤与正常肝组织的视频密度差值比较使用配对t检验；常规显像与灌注-延迟方法之间的视频密度值比较使用方差分析和均数t检验；肿瘤检出率和视觉造影效果比较采用X2检验。P值小于0.05被认为有统计学意义。
, 百拇医药
结 果
肿瘤病理 9例肿瘤病理分析全部为低分化鳞癌，直径10～30毫米的肿瘤结节有13个，5～10mm有22个，5mm以下有54个。
视觉造影效果 常规二次谐波显像和灌注-延迟显像方法均产生了明显的视觉肿瘤显影。具体表现为肝实质有不同程度增强，但VX2肿瘤不增强，呈边缘清晰的弱回声结节。使用灌注-延迟显像方法产生的肿瘤显影效果非常显著，每次均重复性地达到3级强烈增强，明显优于常规二次谐波显像(见图1、2、3)。如表1所示，常规谐波显像产生的肿瘤显影强度为有2次1级、5次2级和2次3级，而延迟显像则全部为3级，两者有显著的差别(P<0.01)。
图1 造影前兔肝脏断面未发现肿瘤
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图2 常规二次谐波显像造影后，肝实质增强，肿瘤
显影(箭头)，但肿瘤与肝实质影像对比度较差
图3 灌注-延迟方法造影后，肝实质显著增强，肿瘤强
烈显影(箭头)，肿瘤与肝实质对比度鲜明
表1 二次谐波和基波显像在各剂量组造影中的视觉效果(N＝9) 显像方式
0级
1级
2级
3级
, http://www.100md.com 常规谐波组
0
2
5
2
谐波延迟组
0
0
0
9*
注：*P<0.01
视频密度 造影前后肿瘤与正常肝的视频密度差值有非常显著升高(P<0.01)，但谐波延迟显像的视频密度差值非常显著地高于常规谐波显像(P<0.01)，两组之间有非常显著的统计学差别(见表2)。
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表2 常规谐波显像和延迟显像的肿瘤视频密度差值对比(N＝9) 显像方式
造影前
造影后
常规谐波组
5.95±3.72
87.83±17.03*
延迟显像组
7.25±2.43
118.38±18.41*
注：*P<0.01
肿瘤血管增强 7例动物在常规显像和灌注-延迟显像造影早期出现肿瘤血管增强现象。
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肿瘤检出率 声学造影后两组显像中肿瘤检出率均有非常显著的增高(P<0.001)。常规二次谐波组与灌注-延迟组在10～30mm的肿瘤结节检出方面无差异；但在5～10mm肿瘤结节检出数量方面(见表3)，灌注-延迟组显著高于常规谐波显像(P<0.05)。
表3 基波和二次谐波在VX2肝肿瘤造影检出情况 直径
造影前
常规谐波造影
谐波延迟造影
病理
10～30mm
5
13(100%)
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13(100%)
13
5～10mm
0
14(63.6%)
20*(90.9%)
22
注：*P<0.05讨 论
新型声学造影方法实现了非创伤性经外周静脉注射造影剂，肝脏肿瘤的二维灰阶影像增强〔1，2〕，但是实际应用中，肿瘤显影效果并不十分稳定，有时出现不明原因的肿瘤显影质量下降，或者在肝内血管显影良好的同时肿瘤显影不明显。
我们在肿瘤造影实验中经常观察到，当变换肝脏超声切面时往往可以获得异常强烈的肝实质增强及肿瘤显影。这可能是因为肝肿瘤的造影增强与心肌声学造影有所不同：首先是肝脏有肝动脉和门静脉双重血供，肝实质增强主要靠门静脉灌注，显影速度较慢；第二是正常肝脏网状内皮系统(Kupffer细胞)对造影剂可能有摄取能力〔1，2〕，因为造影剂在门静脉内灌注显影过程中，肝静脉内却始终未见到视觉显影，尽管脉冲多普勒可探测到造影剂增强频谱，肿瘤也因缺乏网状内皮系统呈弱回声。故肝脏造影增强可能是一个缓慢摄取积累的过程。已知微泡声学造影剂在声场中容易发生空化效应而被破坏，肝脏显影过程中超声持续性发射可能造成大量造影剂微泡破坏，不易在肝内形成高浓度，从而影响肿瘤与肝实质影像反差形成。解决问题的方法之一是减少造影剂暴露于声场中的时间〔3，4，5〕。为此，我们设计了一种灌注-延迟显像方法，即从注射造影剂开始连续观察肿瘤血管影像增强现象约15秒，在门静脉造影剂灌注影像开始后停止超声发射，待造影剂在肝内大量聚集后(约2分钟)，再次开启探头观察。该方法的目的在于既保留了肿瘤血管早期特异性增强的观察，又减少了造影剂在肝内聚集过程中的超声照射，有利于肝内造影剂形成高浓度、产生鲜明的肿瘤影像。实验结果证明了灌注-延迟方法的有效性：在9例VX2肿瘤造影中全部获得3级强烈的肿瘤显影，平均视频密度差值比同剂量的连续显像方式提高了30个灰阶值，肿瘤显影效果有极好的重复性。
, 百拇医药
肿瘤检出率方面，灌注-延迟方法对于直径在5～10mm范围内的肿瘤结节，常规二次谐波显像可以检出63.6%，而灌注-延迟方法检出率高达90.9%。肿瘤检出率提高主要得益于该方法产生的肿瘤显影对比度较常规方法有明显提高，形成肿瘤-肝实质影像反差大，同一图像中可以获得更为鲜明的肿瘤影像，对于肿瘤检出更加有利。
灌注-延迟方法的不足之处是延迟相肿瘤显影持续时间较短，约20～30秒。这主要是因为我们采用的是自然组织二次谐波显像方式，超声发射功率较高，延迟相中超声持续性显像对造影剂的破坏明显。有待于采用造影二次谐波和间断发射超声的瞬间反应显像克服以上缺点。
结 论
灌注-延迟观察方法用于肝脏VX2肿瘤声学造影，可以明显提高肝脏肿瘤的影像对比度和肿瘤诊断敏感性。
作者简介：刘 政，博士研究生
, 百拇医药
谢 峰，导师
参考文献
1 F.Moriyasu.Ultrasound contrast assessment of liver diseases.Presented in 3th Heart Centre European Symposium on Ultrasound Contrast Imaging,January,1998
2 Robert F.Mattrey.Ultrasound Contrast Applications in Radiology.Presented in 4th Thoraxcentre European Symposium on Ultrasound Contrast Imaging,January,1999
3 Porter TR,Xie F.Transient myocardial contrast following initial exposure to diagnostic ultrasound pressures with minute doses of intravenously injected microbubbles:Demonstration and potential mechanisms.Circulation,1995,92:2391～2395
, http://www.100md.com
4 Porter TR,Xie F.Improved myocardial contrast with second harmonic transient ultrasound response imaging in human using intravenous perfluorocarbon-exposed sonicated dextrose albumin.JACC,1996,27,6:1497～1501
5 Crumb LA,Roy RA,Dinno MA,et al.Acoustic cavition produced by microsecond pluses of ultrasound:A discussion of some selected results.J Acoust Soc Am,1992,91:1113～1119
(1999-06-21收稿), 百拇医药
单位：刘政(400037 重庆市第三军医大学新桥医院超声科)；王红 刘梅(北京军区总医院超声科)；谢峰(北京协和医科大学阜外医院超声科)
关键词：超声造影；肝脏VX2肿瘤；延迟显像
中国超声医学杂志991204
摘 要 目的：探讨灌注-延迟显像方法在肝脏VX2肿瘤声学造影中的增强效果及变化规律。方法：9只患有VX2肝肿瘤的新西兰白兔经外周静脉注射氟碳声学造影剂，按常规连续显像方法和灌注-延迟显像方法分别用高频二次谐波显像观察肿瘤造影效果。结果：灌注-延迟显像产生的视觉肿瘤显影评分显著高于常规二次谐波显像(P<0.01)，灌注-延迟显像和常规显像的肿瘤显影视频密度值分别为118.38±18.41和87.83±17.03(P<0.01)。常规显像方法和灌注-延迟显像方法在对于5-10mm肿瘤结节的超声检出率分别为63.6%和90.9%。结论：灌注-延迟显像方法在确保观察到肿瘤血管早期增强现象的同时，可以显著提高VX2肿瘤声学造影的影像对比度和诊断敏感性。
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Ultrasonographic contrast Perfusion-delayed Imaging Method
in Diagnosing Rabbit Liver-bearing VX2 carcinoma
Liu Zheng,Wang Hong,Xie Feng
Dept.Ultrasound,Xinqiao Hospital,The Third Military Medical
University Chongqing 400037
ABSTRACT Objective:To assess the value of perfusion-delayed(P-D) imaging method used as contrast ultrasonography on liver VX2 carcinoma.Methods：Perfluorocarbon-filled microbubbles agent was administered to nine VX2 tumor bearing rabbits through ear veins.The animals were studied by perfusion-delayed imaging and routine continuous methods(CM) using high frequency second harmonic imaging.Results:Perfusion-delayed imaging produced significant visual tumor contrast imaging and higher video intensity tumor contrast than that conventional imaging(118.38±18.41 vs 87.83±17.03).63.6% and 90.0% of the tumors ranging 5-10mm were detected by P-D and CM,respectively.Conclusion:Perfusion-delayed imaging method produced higher contrast imaging on VX2 tumor than that of the liver mesenchyma,thereby improved the VX2 tumor diagnostic sensitivity.
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KEY WORDS Contrst ultrasonography Liver VX2 cancer Perfusion-delayed imaging method
我们设计了一种“灌注-延迟”显像方法，目的是检验通过人为减少超声发射时间，减少声学造影剂破坏，进一步增强新西兰白兔肝脏VX2肿瘤声学造影效果的可能性和规律性。
资料与方法
动物准备 本研究包括9只患有肝脏VX2肿瘤的新西兰白兔，雄性，体重2.2～2.6Kg。实验前用脱毛霜彻底脱去肝区体毛。用6号半头皮针经耳缘静脉建立静脉通道，使用2%戊巴比妥钠静脉麻醉，剂量为每公斤体重10～15mg。
超声显像 采用Acuson Sequoia 512型超声仪，8C4探头。该机配有基波显像和二次谐波显像功能。基波显像频率为8.0MHz；二次谐波显像频率为4.0/8.0MHz。实验前将仪器的所有条件等参数根据预实验情况设置：机械指数(MI)在基波时为0.6、二次谐波时为0.8；发射功率(Power)在基波时为-6db，谐波时为-8db；显像深度、增益、TGC等参数均在实验中保持不变。用SVHS录像带和3.5英寸磁光盘记录整个造影过程的图像。
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声学造影剂 本研究使用阜外医院超声科实验室制作的含有氟碳气体的微泡造影剂FX530。这种造影剂的微泡平均直径约为4±2μ，微泡浓度约1.2～1.4×109/ml。
研究方案 整个研究分成常规谐波显像和灌注-延迟谐波显像两组。常规谐波组使用二次谐波显像，从造影开始连续超声观察造影过程。灌注-延迟谐波显像组同样使用二次谐波显像，但观察时间分为：①动脉相，从造影注射开始到门静脉造影剂显影，约15秒；②延迟相：自动脉相以后2分钟再次开启探头观察造影情况。两个时相间隔中冻结超声发射，并保持探头位置不变。造影剂经耳缘静脉注射，剂量0.02ml/kg。每次注射造影剂后立即用2毫升生理盐水冲洗。每次注射间隔不少于15分钟。
视觉判断 由两名超声科医师独立对肝脏VX2肿瘤的造影效果进行视觉判断。肿瘤造影增强效果按以下方法分级：0级＝无肿瘤显影；1级＝肿瘤轻度显影；2级＝肿瘤明显显影；3级＝肿瘤显影强烈。
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视频密度定量分析 使用TomTec工作站内置的造影分析软件(Contrast)。该软件可以对视频信号进行0～255级灰阶定量分析。分析中，首先用SVHS录像机回放造影录像，以0.5秒为间隔连续采入60帧图像，然后将采样感兴趣区分别置于肿瘤区和肝实质区。最后仪器将自动计算出造影过程中肿瘤与肝实质的视频密度变化值。统计分析采用肿瘤与正常肝实质的视频密度差值为指标。
病理检查 在完成造影实验后1小时内处死动物，取出动物肝脏时标记与肋间一致的肝脏切面，固定后按标记对标本做大体切面，摄像供日后与超声图像对比。另取小块肿瘤组织做H.E.染色切片，供显微病理观察。
统计学分析 所有造影前后肿瘤与正常肝组织的视频密度差值比较使用配对t检验；常规显像与灌注-延迟方法之间的视频密度值比较使用方差分析和均数t检验；肿瘤检出率和视觉造影效果比较采用X2检验。P值小于0.05被认为有统计学意义。
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结 果
肿瘤病理 9例肿瘤病理分析全部为低分化鳞癌，直径10～30毫米的肿瘤结节有13个，5～10mm有22个，5mm以下有54个。
视觉造影效果 常规二次谐波显像和灌注-延迟显像方法均产生了明显的视觉肿瘤显影。具体表现为肝实质有不同程度增强，但VX2肿瘤不增强，呈边缘清晰的弱回声结节。使用灌注-延迟显像方法产生的肿瘤显影效果非常显著，每次均重复性地达到3级强烈增强，明显优于常规二次谐波显像(见图1、2、3)。如表1所示，常规谐波显像产生的肿瘤显影强度为有2次1级、5次2级和2次3级，而延迟显像则全部为3级，两者有显著的差别(P<0.01)。
图1 造影前兔肝脏断面未发现肿瘤
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图2 常规二次谐波显像造影后，肝实质增强，肿瘤
显影(箭头)，但肿瘤与肝实质影像对比度较差
图3 灌注-延迟方法造影后，肝实质显著增强，肿瘤强
烈显影(箭头)，肿瘤与肝实质对比度鲜明
表1 二次谐波和基波显像在各剂量组造影中的视觉效果(N＝9) 显像方式
0级
1级
2级
3级
, http://www.100md.com 常规谐波组
0
2
5
2
谐波延迟组
0
0
0
9*
注：*P<0.01
视频密度 造影前后肿瘤与正常肝的视频密度差值有非常显著升高(P<0.01)，但谐波延迟显像的视频密度差值非常显著地高于常规谐波显像(P<0.01)，两组之间有非常显著的统计学差别(见表2)。
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表2 常规谐波显像和延迟显像的肿瘤视频密度差值对比(N＝9) 显像方式
造影前
造影后
常规谐波组
5.95±3.72
87.83±17.03*
延迟显像组
7.25±2.43
118.38±18.41*
注：*P<0.01
肿瘤血管增强 7例动物在常规显像和灌注-延迟显像造影早期出现肿瘤血管增强现象。
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肿瘤检出率 声学造影后两组显像中肿瘤检出率均有非常显著的增高(P<0.001)。常规二次谐波组与灌注-延迟组在10～30mm的肿瘤结节检出方面无差异；但在5～10mm肿瘤结节检出数量方面(见表3)，灌注-延迟组显著高于常规谐波显像(P<0.05)。
表3 基波和二次谐波在VX2肝肿瘤造影检出情况 直径
造影前
常规谐波造影
谐波延迟造影
病理
10～30mm
5
13(100%)
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13(100%)
13
5～10mm
0
14(63.6%)
20*(90.9%)
22
注：*P<0.05讨 论
新型声学造影方法实现了非创伤性经外周静脉注射造影剂，肝脏肿瘤的二维灰阶影像增强〔1，2〕，但是实际应用中，肿瘤显影效果并不十分稳定，有时出现不明原因的肿瘤显影质量下降，或者在肝内血管显影良好的同时肿瘤显影不明显。
我们在肿瘤造影实验中经常观察到，当变换肝脏超声切面时往往可以获得异常强烈的肝实质增强及肿瘤显影。这可能是因为肝肿瘤的造影增强与心肌声学造影有所不同：首先是肝脏有肝动脉和门静脉双重血供，肝实质增强主要靠门静脉灌注，显影速度较慢；第二是正常肝脏网状内皮系统(Kupffer细胞)对造影剂可能有摄取能力〔1，2〕，因为造影剂在门静脉内灌注显影过程中，肝静脉内却始终未见到视觉显影，尽管脉冲多普勒可探测到造影剂增强频谱，肿瘤也因缺乏网状内皮系统呈弱回声。故肝脏造影增强可能是一个缓慢摄取积累的过程。已知微泡声学造影剂在声场中容易发生空化效应而被破坏，肝脏显影过程中超声持续性发射可能造成大量造影剂微泡破坏，不易在肝内形成高浓度，从而影响肿瘤与肝实质影像反差形成。解决问题的方法之一是减少造影剂暴露于声场中的时间〔3，4，5〕。为此，我们设计了一种灌注-延迟显像方法，即从注射造影剂开始连续观察肿瘤血管影像增强现象约15秒，在门静脉造影剂灌注影像开始后停止超声发射，待造影剂在肝内大量聚集后(约2分钟)，再次开启探头观察。该方法的目的在于既保留了肿瘤血管早期特异性增强的观察，又减少了造影剂在肝内聚集过程中的超声照射，有利于肝内造影剂形成高浓度、产生鲜明的肿瘤影像。实验结果证明了灌注-延迟方法的有效性：在9例VX2肿瘤造影中全部获得3级强烈的肿瘤显影，平均视频密度差值比同剂量的连续显像方式提高了30个灰阶值，肿瘤显影效果有极好的重复性。
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肿瘤检出率方面，灌注-延迟方法对于直径在5～10mm范围内的肿瘤结节，常规二次谐波显像可以检出63.6%，而灌注-延迟方法检出率高达90.9%。肿瘤检出率提高主要得益于该方法产生的肿瘤显影对比度较常规方法有明显提高，形成肿瘤-肝实质影像反差大，同一图像中可以获得更为鲜明的肿瘤影像，对于肿瘤检出更加有利。
灌注-延迟方法的不足之处是延迟相肿瘤显影持续时间较短，约20～30秒。这主要是因为我们采用的是自然组织二次谐波显像方式，超声发射功率较高，延迟相中超声持续性显像对造影剂的破坏明显。有待于采用造影二次谐波和间断发射超声的瞬间反应显像克服以上缺点。
结 论
灌注-延迟观察方法用于肝脏VX2肿瘤声学造影，可以明显提高肝脏肿瘤的影像对比度和肿瘤诊断敏感性。
作者简介：刘 政，博士研究生
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谢 峰，导师
参考文献
1 F.Moriyasu.Ultrasound contrast assessment of liver diseases.Presented in 3th Heart Centre European Symposium on Ultrasound Contrast Imaging,January,1998
2 Robert F.Mattrey.Ultrasound Contrast Applications in Radiology.Presented in 4th Thoraxcentre European Symposium on Ultrasound Contrast Imaging,January,1999
3 Porter TR,Xie F.Transient myocardial contrast following initial exposure to diagnostic ultrasound pressures with minute doses of intravenously injected microbubbles:Demonstration and potential mechanisms.Circulation,1995,92:2391～2395
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4 Porter TR,Xie F.Improved myocardial contrast with second harmonic transient ultrasound response imaging in human using intravenous perfluorocarbon-exposed sonicated dextrose albumin.JACC,1996,27,6:1497～1501
5 Crumb LA,Roy RA,Dinno MA,et al.Acoustic cavition produced by microsecond pluses of ultrasound:A discussion of some selected results.J Acoust Soc Am,1992,91:1113～1119
(1999-06-21收稿), 百拇医药