Brugada综合征：临床、电生理和遗传性状
作者：朱大林 王晋明
单位：朱大林(湖北省十堰 市人民医院，442000)；王晋明(湖北医科大学附属第一医院)
关键词：
中国急救医学001250
Brugada综合征的特征是：①右侧胸前导联ST段抬高伴右束支传导阻滞。②心脏结构正常。 ③ 可发作致命性室性快速性心律失常：室速、室颤。一种离子通道基因突变SCN5A导致右室心 外膜某些部位过早除极是这种家庭性原发性心电疾病的病理基础。ICD可能是目前唯一有效 的防止猝死的措施，现综述如下。
1 Brugada综合征的心电图标志
如图所示，它的心电图主要特点是J点上抬，继之以下斜型ST段抬高和倒置T波，QT正常甚至 缩短。这种变化在V1至V3导联最突出。且伴不同程序的右束支传导阻滞图形[1] 。据报道，右胸前导联ST段抬高结合RBBB在日本的22 027人调查中仅发现12人(0.05%) ，这12人全为男性且心脏无结构异常，其中4人有心源性猝死发作史[2]。另一项日 本的34个医学中心发现了63个患者(男性60人)。他们都有RBBB，持续ST段抬高和正常QT间期 。其中12人经历了晕厥发作，17人发生室颤[3]。很多Brugada综合征病例，ECG可 表现一过性正常从而造成低估发病率[4]，且RBBB在Brugada综合征中的作用有争议 ，它不如Brugada综合征中ST段抬高与致命性室性心律失常关系那样确切[5]。
, 百拇医药
2 Brugada综合征的鉴别诊断
2.1 与右胸前导联ST段抬高的鉴别诊断见表1。
从表中可以看出，单独依靠体表心电图尚不能清楚区分Brugada综合征，但是结合病史及右 胸前导联ST段抬高不伴心肌缺血、电解质及代谢紊乱、肺部和炎性疾病、周围及中枢神经系 统病变等诊断不难。
2.2 与早复极综合征的鉴别 早复极综合征ST段抬高通常局限在V2至V4之上呈凹形 ，T波直立，J点切迹明显。有趣的是这两者用异丙肾上腺素都可降低或消除ST段抬高，而心 得安可增加ST段上抬的高度[6]。
2.3 Brugada综合征与致心律失常性右室发育不良(ARVD)
表1 导致右胸前导联ST段抬高的异常情况 在临床
, 百拇医药
右或左束支传导阻滞，左室肥厚
急性心肌梗死
左室动脉瘤
运动试验介导
急性心肌炎
右室梗死
夹层动脉瘤
急性肺栓塞
各种中枢和自主神经病变
杂环类抗抑郁药过量
假肥大性肌营养不良
弗里德赖希共济失调
, 百拇医药
维生素B1缺乏
高钙血病
高钾血病
转移癌致右室流出道受压
可卡因中毒
在实验模型
狗心室外膜离体层接触钾通道开放剂，钠、钙通道阻滞剂、乙酰胆碱、代谢抑制、缺血
钠盐注入冠脉或心外膜下
氯化钾用在心脏表面
右室梗死
从病理角度讲，因一些研究发 现Brugada综合征中在扩大的右室中存在心肌萎缩伴脂肪及纤维浸润[7]，故有学者 提出它可能是ARVD的早期亚临床表现，但ARVD本身的诊断目前无临床和病理的金标准，此说 尚难定论。ARVD目前未发现有基因突变，但从房颤可导致电重构和冬眠心肌致结构重构这个 学说来看[8]，支持Brugada综合征是ARVD的早期亚临床改变。
, 百拇医药
2.4 Brugada综合征与意外猝死综合征(SUDS) 意外猝死综合征(SUDS)的特征是：①死亡 者是年轻健康生活正常男性；②死亡发生夜晚睡眠中；③病检发现无异常[9]。Aih iara等[1]是最先注意到右胸前导联ST段抬高可伴发致命性室性快速性心律失常， 它可在夜间及凌晨几小时发作。Nademance等[10]在泰国大多数SUDS患者中证实了 这种ECG改变。
3 临床及目前治疗策略
患者平均年龄20至30岁，范围4至70岁，大多数病例(特别是在日本和东南亚)，恶性心律失 常 发生在休息和夜间，有人观察到某些病人VF发作前迷走神经张力突然上升[1] ，发作后一周交感神经张力增强，发病前心理压抑和饮酒可能是促发因素[12]。
心律失常事件发生率在ICD与胺碘酮或β受体阻滞剂治疗均等时，只有植入ICD才能有效地防 止猝死[11]。第1个关于除颤器与β受体阻滞剂对照的随机临床试验开始于1997年 [10]，但到目前为止仍没有能够预防Brugada综合征猝死的药物。
, 百拇医药
4 可能的细胞和离机制
4.1 ST段抬高的2相折返 一个等电位的ST段是高等哺乳动物心电图共同的征象。这是 由于占主导的Ca离子内流介导的动作电位2相平台在整个心肌致性所形成的，当出现病理生 理条件如缺血、代谢抑制和药物干预如Na电流(INa)、或钙电流(Ica)阻滞剂或 三磷酸腺苷-敏感钾电流激活剂(IK-ATP)，可能引起心室外膜而不是心室内膜动作电 位 明显缩短，心电图就可表明出与Brugada综合征类似的ST段抬高。心外膜某一部位动作电位 缩短，使复极明显不均一性，由此可引起局部折返。这个2相折返机制导致成对出现期前搏 动，进而引发连续折返。
4.2 2相折返引起特发性室颤 与以上动物实验结果类似，两个实验室各自研究了人体心 肌离体标本，一个重要的区别是人体心室外膜短暂的外向电流(ItO)反应性比狗的心 室外膜快得多，它表明了人体心电特性和2相折返可在更宽的心率范围发生而很少受心 室率的影响[13，14]。人体右心室外膜比左侧心室Ito密度更高[15] ，由于Ito电流起主导作用，使Brugada综合征患者仅在左胸前导联表现出ST段抬高[16]，故源于右胸导联ST段抬高和2相折返触发Brugada综合征患者的室颤的发生[17]。
, 百拇医药
5 Brugada综合征的候选基因
最容易诱导离体心外膜组织标本产生ST段抬高和2相折返的方法是阻滞钠通道。因此可能减 少 钠通道密度和传导性的基因突变成为首选。1998年报道了与Brugada综合征相关的第1个基因 。Chen等[18]在对6个小家族和2个散发Brugada中调查发现了在3个家族中心脏通道 基因突变SCN5A，且此基因被证实为LOT3的责任基因，只是突变位点不同。但此研究中至 少有1个家族SCN5A被排除。此项发现进一步支持了以特发性室速、室颤形式的Brugada综合 征的发病基础是一种原发性心电疾病。
6 总结和研究方向
以上讨论表明，Brugada综合征是一种家族性原发性心电异常疾病，它是由一种离子通道基 因缺陷引起的，此基因引起在心室外膜某些部位过早复极。结果透过室壁产生了ST段抬高 ，心外膜复极离散引起紧密相连的成对出现2相折返性期前收缩，从而导致VT/VF的发作。 Brugada综合征的心电图表现可呈周期性正常化，所以可能导致漏诊。此症目前药物包括胺 磺酮、β受体阻滞剂，但无肯定疗效，ICD是唯一能防止猝死的措施，且应当对有症状或无 症状但电生理检查阳性者考虑植入ICD。未来的研究应当对Bruagada综合征更多家庭上进行 相关基因分析及评价Ito类药物及其它药物作用疗效。
, 百拇医药
[作者简介]朱大林，心内硕士研究生；王晋明，博士指导老师
[参考文献]
[1]Aihara N，Ohe T,Kamakura S,et al.Clinical and electrophysiologic cha racteristics of idiopathic ventricular fibrillation.Shinzo，1990，22:(Suppl 2):8 0-86.
[2]Tohyou Y,Nakazawa K,Ozawa A,et al.Asurvey in the incidence of right bundle branch block with ST elevation among normal population.Jpn J Electrocardi ol，1995，15:223-226.
, 百拇医药 [3]Atarashi H,Ogawa S,Harumi K,et al. Characteristics of patients with right bundle branch block and ST-segment elevation in right precordial leads.Am J Cardio，1996,78:581-583.
[4]Brugada J,Brugada P.Right bundle branch block,ST segment elevation a nd sudden cardiac death.Symptomatic,asymptomatic and intermittent forms (abstr). J Am Coll Cardiol，1995，93：719-716.
[5]Tatc RB,Manfrcda J,Cuddy TE.Elcctrocardiographic abnormalities and t he risk of sudden death:the Manitoba followup study,1948-1993(abstr).Circulation ，1997,96 (Suppl):2272.
, 百拇医药
[6]Morace G,Padeletti L,Porciani MC,et al.Effect of isoproterenol o n the early repolarization syndrome.Am Heart J,1979,97:343-347.
[7]Brugada P.Brugada syndrome:a structural cardiomyopathy or a functio nal electrical disease? In:Rariell A,editor.Cardiac Arrhythmias 1997.Berlin:Spri nger-Verlag,1997.323-332.
[8]Ausma J,Wijffels M,Vaneys G,et al.Dedifferentiation of atrial cardio my-ocytes as a result of chronic atrial fibrillation.Am J Pathol，1997,151:985-9 97.
, http://www.100md.com
[9]Gotoh K.A histopathological study on the conduction system of the s o-callcd pokkuri disease (sudden unexpected cardiac death of unknown origin in J apan).Jpn Circ J，1976,40:753-768.
[10]Nademanee K,Veerakul G,Nimmannit S,et al.Arrhythmogenic marker for the sudden unexplained death syndrome in Thai men.Circulation, 1997,96:2595-26 00.
[11]Kasanuki H,Ohnishi S,Ohtuka M,et al.Idiopathic ventricular fibrilla tion induced with vagal activity in patients without obvious heart disease.Circu lation，1997,95:2277-2285.
, 百拇医药
[12]Nakazawa K,Matsumoto N,Akagi T,et al.Analysis of the role of the au tonomic nervous system in near sudden dcath cases due to idiopathic ventricular fibrillation. Ther Res， 1994,15:52-56.
[13]Wettwer E,Amos GJ,Posival H,et al.Transient outward current in huma n ventricular myocytes of subepicardial and subendocardial origin.Circ Res，1994 ,75:473-482.
[14]Nabauer M,Beuckelmann DJ,Uberfuhr P,et al.Regional difference s in current density and rate-dependent properties of the transient outward curr ent in subepicardial and subendocardial myocytes of human left ventricle.Circula tion，1996,93:168-177.
, 百拇医药
[15]Di Diego JM,Sun ZQ,Antzelevitch C.Ito and action potential no tch are smaller in left vs.right canine ventricular epicardium.Am J Physiol，199 6,27:H548-561.
[16]Lukas A,Antzelevitch C.Differences in the electrophysiological resp onse of canine ventricular epicardium and endocardium to ischemia:role of the tr ansient outward current.Circulation，1993,88:2903-2915.
[17]Antzelevitch C.The Brugada syndrome.J Cardiovasc Electrophysiol，19 98,9:513-516.
[18]Chen Q,Kirsch GE,Zhang D,et al.Genetic basis nad molecular mechanis ms for idiopathic ventricular fibrillation.Nature，1998,392:293-245.
[收稿：2000-03-05]
, 百拇医药
单位：朱大林(湖北省十堰 市人民医院，442000)；王晋明(湖北医科大学附属第一医院)
关键词：
中国急救医学001250
Brugada综合征的特征是：①右侧胸前导联ST段抬高伴右束支传导阻滞。②心脏结构正常。 ③ 可发作致命性室性快速性心律失常：室速、室颤。一种离子通道基因突变SCN5A导致右室心 外膜某些部位过早除极是这种家庭性原发性心电疾病的病理基础。ICD可能是目前唯一有效 的防止猝死的措施，现综述如下。
1 Brugada综合征的心电图标志
如图所示，它的心电图主要特点是J点上抬，继之以下斜型ST段抬高和倒置T波，QT正常甚至 缩短。这种变化在V1至V3导联最突出。且伴不同程序的右束支传导阻滞图形[1] 。据报道，右胸前导联ST段抬高结合RBBB在日本的22 027人调查中仅发现12人(0.05%) ，这12人全为男性且心脏无结构异常，其中4人有心源性猝死发作史[2]。另一项日 本的34个医学中心发现了63个患者(男性60人)。他们都有RBBB，持续ST段抬高和正常QT间期 。其中12人经历了晕厥发作，17人发生室颤[3]。很多Brugada综合征病例，ECG可 表现一过性正常从而造成低估发病率[4]，且RBBB在Brugada综合征中的作用有争议 ，它不如Brugada综合征中ST段抬高与致命性室性心律失常关系那样确切[5]。
, 百拇医药
2 Brugada综合征的鉴别诊断
2.1 与右胸前导联ST段抬高的鉴别诊断见表1。
从表中可以看出，单独依靠体表心电图尚不能清楚区分Brugada综合征，但是结合病史及右 胸前导联ST段抬高不伴心肌缺血、电解质及代谢紊乱、肺部和炎性疾病、周围及中枢神经系 统病变等诊断不难。
2.2 与早复极综合征的鉴别 早复极综合征ST段抬高通常局限在V2至V4之上呈凹形 ，T波直立，J点切迹明显。有趣的是这两者用异丙肾上腺素都可降低或消除ST段抬高，而心 得安可增加ST段上抬的高度[6]。
2.3 Brugada综合征与致心律失常性右室发育不良(ARVD)
表1 导致右胸前导联ST段抬高的异常情况 在临床
, 百拇医药
右或左束支传导阻滞，左室肥厚
急性心肌梗死
左室动脉瘤
运动试验介导
急性心肌炎
右室梗死
夹层动脉瘤
急性肺栓塞
各种中枢和自主神经病变
杂环类抗抑郁药过量
假肥大性肌营养不良
弗里德赖希共济失调
, 百拇医药
维生素B1缺乏
高钙血病
高钾血病
转移癌致右室流出道受压
可卡因中毒
在实验模型
狗心室外膜离体层接触钾通道开放剂，钠、钙通道阻滞剂、乙酰胆碱、代谢抑制、缺血
钠盐注入冠脉或心外膜下
氯化钾用在心脏表面
右室梗死
从病理角度讲，因一些研究发 现Brugada综合征中在扩大的右室中存在心肌萎缩伴脂肪及纤维浸润[7]，故有学者 提出它可能是ARVD的早期亚临床表现，但ARVD本身的诊断目前无临床和病理的金标准，此说 尚难定论。ARVD目前未发现有基因突变，但从房颤可导致电重构和冬眠心肌致结构重构这个 学说来看[8]，支持Brugada综合征是ARVD的早期亚临床改变。
, 百拇医药
2.4 Brugada综合征与意外猝死综合征(SUDS) 意外猝死综合征(SUDS)的特征是：①死亡 者是年轻健康生活正常男性；②死亡发生夜晚睡眠中；③病检发现无异常[9]。Aih iara等[1]是最先注意到右胸前导联ST段抬高可伴发致命性室性快速性心律失常， 它可在夜间及凌晨几小时发作。Nademance等[10]在泰国大多数SUDS患者中证实了 这种ECG改变。
3 临床及目前治疗策略
患者平均年龄20至30岁，范围4至70岁，大多数病例(特别是在日本和东南亚)，恶性心律失 常 发生在休息和夜间，有人观察到某些病人VF发作前迷走神经张力突然上升[1] ，发作后一周交感神经张力增强，发病前心理压抑和饮酒可能是促发因素[12]。
心律失常事件发生率在ICD与胺碘酮或β受体阻滞剂治疗均等时，只有植入ICD才能有效地防 止猝死[11]。第1个关于除颤器与β受体阻滞剂对照的随机临床试验开始于1997年 [10]，但到目前为止仍没有能够预防Brugada综合征猝死的药物。
, 百拇医药
4 可能的细胞和离机制
4.1 ST段抬高的2相折返 一个等电位的ST段是高等哺乳动物心电图共同的征象。这是 由于占主导的Ca离子内流介导的动作电位2相平台在整个心肌致性所形成的，当出现病理生 理条件如缺血、代谢抑制和药物干预如Na电流(INa)、或钙电流(Ica)阻滞剂或 三磷酸腺苷-敏感钾电流激活剂(IK-ATP)，可能引起心室外膜而不是心室内膜动作电 位 明显缩短，心电图就可表明出与Brugada综合征类似的ST段抬高。心外膜某一部位动作电位 缩短，使复极明显不均一性，由此可引起局部折返。这个2相折返机制导致成对出现期前搏 动，进而引发连续折返。
4.2 2相折返引起特发性室颤 与以上动物实验结果类似，两个实验室各自研究了人体心 肌离体标本，一个重要的区别是人体心室外膜短暂的外向电流(ItO)反应性比狗的心 室外膜快得多，它表明了人体心电特性和2相折返可在更宽的心率范围发生而很少受心 室率的影响[13，14]。人体右心室外膜比左侧心室Ito密度更高[15] ，由于Ito电流起主导作用，使Brugada综合征患者仅在左胸前导联表现出ST段抬高[16]，故源于右胸导联ST段抬高和2相折返触发Brugada综合征患者的室颤的发生[17]。
, 百拇医药
5 Brugada综合征的候选基因
最容易诱导离体心外膜组织标本产生ST段抬高和2相折返的方法是阻滞钠通道。因此可能减 少 钠通道密度和传导性的基因突变成为首选。1998年报道了与Brugada综合征相关的第1个基因 。Chen等[18]在对6个小家族和2个散发Brugada中调查发现了在3个家族中心脏通道 基因突变SCN5A，且此基因被证实为LOT3的责任基因，只是突变位点不同。但此研究中至 少有1个家族SCN5A被排除。此项发现进一步支持了以特发性室速、室颤形式的Brugada综合 征的发病基础是一种原发性心电疾病。
6 总结和研究方向
以上讨论表明，Brugada综合征是一种家族性原发性心电异常疾病，它是由一种离子通道基 因缺陷引起的，此基因引起在心室外膜某些部位过早复极。结果透过室壁产生了ST段抬高 ，心外膜复极离散引起紧密相连的成对出现2相折返性期前收缩，从而导致VT/VF的发作。 Brugada综合征的心电图表现可呈周期性正常化，所以可能导致漏诊。此症目前药物包括胺 磺酮、β受体阻滞剂，但无肯定疗效，ICD是唯一能防止猝死的措施，且应当对有症状或无 症状但电生理检查阳性者考虑植入ICD。未来的研究应当对Bruagada综合征更多家庭上进行 相关基因分析及评价Ito类药物及其它药物作用疗效。
, 百拇医药
[作者简介]朱大林，心内硕士研究生；王晋明，博士指导老师
[参考文献]
[1]Aihara N，Ohe T,Kamakura S,et al.Clinical and electrophysiologic cha racteristics of idiopathic ventricular fibrillation.Shinzo，1990，22:(Suppl 2):8 0-86.
[2]Tohyou Y,Nakazawa K,Ozawa A,et al.Asurvey in the incidence of right bundle branch block with ST elevation among normal population.Jpn J Electrocardi ol，1995，15:223-226.
, 百拇医药 [3]Atarashi H,Ogawa S,Harumi K,et al. Characteristics of patients with right bundle branch block and ST-segment elevation in right precordial leads.Am J Cardio，1996,78:581-583.
[4]Brugada J,Brugada P.Right bundle branch block,ST segment elevation a nd sudden cardiac death.Symptomatic,asymptomatic and intermittent forms (abstr). J Am Coll Cardiol，1995，93：719-716.
[5]Tatc RB,Manfrcda J,Cuddy TE.Elcctrocardiographic abnormalities and t he risk of sudden death:the Manitoba followup study,1948-1993(abstr).Circulation ，1997,96 (Suppl):2272.
, 百拇医药
[6]Morace G,Padeletti L,Porciani MC,et al.Effect of isoproterenol o n the early repolarization syndrome.Am Heart J,1979,97:343-347.
[7]Brugada P.Brugada syndrome:a structural cardiomyopathy or a functio nal electrical disease? In:Rariell A,editor.Cardiac Arrhythmias 1997.Berlin:Spri nger-Verlag,1997.323-332.
[8]Ausma J,Wijffels M,Vaneys G,et al.Dedifferentiation of atrial cardio my-ocytes as a result of chronic atrial fibrillation.Am J Pathol，1997,151:985-9 97.
, http://www.100md.com
[9]Gotoh K.A histopathological study on the conduction system of the s o-callcd pokkuri disease (sudden unexpected cardiac death of unknown origin in J apan).Jpn Circ J，1976,40:753-768.
[10]Nademanee K,Veerakul G,Nimmannit S,et al.Arrhythmogenic marker for the sudden unexplained death syndrome in Thai men.Circulation, 1997,96:2595-26 00.
[11]Kasanuki H,Ohnishi S,Ohtuka M,et al.Idiopathic ventricular fibrilla tion induced with vagal activity in patients without obvious heart disease.Circu lation，1997,95:2277-2285.
, 百拇医药
[12]Nakazawa K,Matsumoto N,Akagi T,et al.Analysis of the role of the au tonomic nervous system in near sudden dcath cases due to idiopathic ventricular fibrillation. Ther Res， 1994,15:52-56.
[13]Wettwer E,Amos GJ,Posival H,et al.Transient outward current in huma n ventricular myocytes of subepicardial and subendocardial origin.Circ Res，1994 ,75:473-482.
[14]Nabauer M,Beuckelmann DJ,Uberfuhr P,et al.Regional difference s in current density and rate-dependent properties of the transient outward curr ent in subepicardial and subendocardial myocytes of human left ventricle.Circula tion，1996,93:168-177.
, 百拇医药
[15]Di Diego JM,Sun ZQ,Antzelevitch C.Ito and action potential no tch are smaller in left vs.right canine ventricular epicardium.Am J Physiol，199 6,27:H548-561.
[16]Lukas A,Antzelevitch C.Differences in the electrophysiological resp onse of canine ventricular epicardium and endocardium to ischemia:role of the tr ansient outward current.Circulation，1993,88:2903-2915.
[17]Antzelevitch C.The Brugada syndrome.J Cardiovasc Electrophysiol，19 98,9:513-516.
[18]Chen Q,Kirsch GE,Zhang D,et al.Genetic basis nad molecular mechanis ms for idiopathic ventricular fibrillation.Nature，1998,392:293-245.
[收稿：2000-03-05]
, 百拇医药