汉坦病毒肺综合征的研究近况
作者：罗端德
单位：430022 武汉，同济医科大学附属协和医院
关键词：
中华传染病杂志000136 1993年5月，美国西南部新墨西哥州、科罗拉多、犹他和亚利桑那四个州交界的四角地区暴 发一种难以解释的急性呼吸衰竭综合征，患者病死率高达78%[1]。目前本病已在欧 洲和美洲等许多国家发现，我国作为汉坦病毒流行的高发区，是否存在此病值得警惕!现将 近年来国外研究情况综述如下。
一、病原研究
美国CDC等[2]单位的科研人员应用IFA和ELISA方法，从患者血清中检出可以和汉坦 病毒(Hantavirus,HV)抗原起反应的IgM和IgG抗体。根据HV和普马拉型病毒(Puumala virus) 的核苷酸序列设计的引物应用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法从患者肺及其他器官组 织中扩增出HV的核苷酸序列，证实本病的病原是一种新的汉坦病毒[2，3]。此后应 用Vero E6细胞，从患者尸检标本和鹿鼠中分离出病毒，根据最早发现该病毒的地区，将 病毒命名为无名病毒或称辛诺柏病毒(Sin Nombre Virus,SNV)。并将该病毒引起的疾病称为 汉坦病毒肺综合征(Hantavirus Pulmonary Syndrome,HPS)。
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SNV经电镜检查，呈粗糙圆球形，平均直径112 nm，有致密的包膜及细的表面突起，7 nm长 的丝状核衣壳存在于病毒颗粒内[4]。根据对病毒核苷酸序列分析，目前发现引起H PS的病原至少有5种以上，除SNV外，还包括纽约病毒(New York Virus,NYV)，纽约Ⅰ型病毒 ( NYV-1)，长沼病毒(Bayou Virus),黑渠港病毒(Black Creek Canal Virus,BCCV)等[5 -7]。
以上5种HPS相关病毒从种系发生分析表明与汉坦病毒Ⅳ型希望山病毒(Prospect Hill Virus ,PHV)有较密切的相关性[8]，而免疫原性与Ⅲ型普马拉病毒和Ⅳ型希望山病毒有弱 的交叉中和反应，但与Ⅰ型汉滩病毒和Ⅱ型汉城病毒则很少有交叉反应。
二、流行病学研究
自从1993年发现本病以来，目前美国28个州均有HPS病例发现，除美国外美洲的加拿大、巴 西、巴拉圭、阿根廷、玻利维亚以及欧洲的德国、南斯拉夫、瑞典、比利时等均报告了HPS 病例[8-11]。
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在美国作为回顾性诊断，1994年随访时从1例1959年符合HPS的非心源性肺水肿的治愈患者血 中检出抗SNV IgG抗体[12]。Zaki等[13]对1993年4月以前死于非心源性肺 水肿的82例尸检组织进行免疫组化检查，结果发现21例最后确认为HPS，最早1例为1978年， 说明HPS在50年代已存在，但当时人们不认识且未形成流行。我国是肾综合征性出血热高发 区，H PS存在的可能性很大，需要医务工作者注意观察和发现。目前已证实HPS的宿主动物是啮齿 类，其中鹿鼠是SNV的主要宿主动物，白足鼠主要携带NYV和NYV-1，米鼠携带Bayou病毒， 棉鼠携带BCCV。
本病主要通过携带病毒的鼠类排泄物如唾液、尿、粪等通过气溶胶方式传播[14]， 此外，接触携带病毒的动物亦可能引起感染，有报告存在人与人之间的传播[15]。 本病在美国流行季节为春夏季，4～7月为主，秋季亦有病例报告。
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三、发病机制
HPS的发病机制尚未作深入的研究，目前认为肺是本病的主要靶器官，而肺毛细血管内皮细 胞是HPS相关病毒感染的主要靶细胞，这些内皮细胞被严重感染，但并不坏死，因而导致肺 毛细血管通透性增加，引起大量血浆渗入肺间质和肺泡内，引起非心源性肺水肿，临床上 出 现呼吸窘迫综合征。由于免疫组化检查发现病毒抗原广泛分布于肺毛细血管内皮细胞，及心 、肾、胰、肾上腺和骨骼肌等细胞内[3]。因此一般认为其发病机制是病毒对细胞 的直接损害作用或病毒介导的免疫反应，导致细胞受损[1]。
四、临床表现
患者发病多急骤，病初有前驱症状如畏寒、发热、肌痛，头痛、乏力等症状，亦可伴有恶心 、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠症状。发热一般为38～40°C。以上症状持续短者12 h，长者达 数日，多数在2～3 d后迅速出现咳嗽、气促和呼吸窘迫，此期为非心源性肺水肿，体检可见 呼吸增快20～28次/min以上，心率增快达100～120次/min以上，肺部可闻及粗大或细小湿 NFEC1 音，少数患者出现胸腔积液或心包积液。重症患者可以出现低血压、休克、窦性心动过缓或 窦性心动过速等心律紊乱。仅少数患者发现睑结膜充血、球结膜水肿，皮肤粘膜出血点或出 血斑[1，9，17]。
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由SNV、NYV和NYV-1所引起者一般没有肾损害，而由Bayou Virus和BCCV引起者则伴有肾损 害，因而可以出现少尿[5，18]。
多数患者从起病至死亡时间平均7 d，死亡患者多数由于肺水肿和严重低血压[1]， 若能度过呼吸衰竭期，患者逐渐进入恢复期，此时呼吸平稳，缺氧纠正，体力尚需一段时间 恢复。
Moolenaar等[18]将本病分为三期，即前驱期、心肺期和恢复期。
本病病死率高达50%～78%[1，17]，早期曾误诊为10多种疾病，包括流感、钩端螺 旋体病、肺鼠疫、吸入性炭疽、立克次体病、肺兔热病、脑膜炎球菌败血症、军团病、不典 型细菌或病毒性肺炎、胃肠炎、原发性急性呼吸窘迫综合征、脓毒血症、败血症休克等等 [1，14]，因此早期注意鉴别诊断是非常重要的。
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五、实验室及特殊检查
本病多数患者白细胞计数升高，最高可达30～65×109/L，中性粒细胞明显升高， 核左移 ，可以出现免疫母细胞型淋巴细胞、晚幼粒细胞和/或骨髓细胞，异型淋巴细胞亦常见，血 小板明显减少，部分患者出现血液浓缩，红细胞和血红蛋白升高，血球压积增大[1，2 0]。有肾损害的患者，可出现尿蛋白和显微镜血尿，血液生化检查丙氨酸转氨酶(ALT)、 天门冬氨酸转氨酶(AST)升高和低蛋 白血症，此外乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶(CK)常明显升高，有肾损害者血尿素氮和肌酐升 高，少数患者有代谢性酸中毒， 血气分析动脉血氧分压常低于7.98 kPa，动脉导管检查肺动脉楔状压偏低，心脏指数明显减 低[21]。X线检查，可见双肺间质出现浸润影或间质和肺泡均出现浸润影，部分患 者 可见胸腔积液和心包积液[1]。胸水检查早期为漏出液，后期为渗出液[22] 。免疫学检查一般应用HPS相关病毒感染Vero-E6细胞的病毒抗原来检测特异性IgM和 IgG。或应用SNV重组核蛋白和G1应用免疫印迹或免疫斑点法来检测IgG抗体[23] 。 此外，应用RT-PCR从血清、血浆、单个核细胞和血凝块中能检出 病毒RNA[19，24]。
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六、治疗
鉴于本病起病后病情进展迅速，病死率极高，因此对临床拟诊病例应仔细监护，认真观察心 率和血压等情况[25]。本病在阿根廷和智利流行时，曾提示存在人与人之间传播， 因此患者应严密隔离。
发病早期应卧床休息，注意水与电解质平衡，美国CDC已批准早期试用利巴韦林(ribavirin )抗病毒治疗[26]，此外，应及时纠正低血压。出现呼吸困难时应及时给氧，若病 情加重或吸氧无效，动脉血氧持续低下时，应改用机械通气，应用人工呼吸机进行呼吸末正 压呼吸。
新近Crowleg等[27]报告对3例伴有严重心肺功能衰竭的患者进行了体外膜氧合作用 (extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)治疗，此3例患者是应用常规治疗失败的患 者。第1例是在心跳停止时进行ECMO治疗，结果死亡，另2例接受ECMO治疗后存活，没有发生 并发症，认为ECMO是对HPS极期患者的一种有益治疗手段。
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参考文献
1，Duchin JS,Koster FT,Peters CJ,et al.Hantavirus pulmonary syndrome :A c linical description of 17 patients with a newly recognized disease.N Engl J Med, 1994,330:949-955.
2，Ksiazek TG,Peters CJ,Kollin PE,et al.Identification of a new North Americ an h antavirus that causes acute pulmonary insufficiency.Am J Trop Med Hyg,199 5,52:117-123.
3，Nichol ST,Spiropoulon CF,Morzunov S,et al.Genetic identification of a han tavi rus associated with an outbreak of acute respiratory illness.Science,1993,262:91 4-917.
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4，Goldsmith CS,Elliott LH,Peters CJ,et al.Ultrastructrural characteristics of Si n Nombre virus,causative agent of hantavirus pulmonary syndrome,Arch Virol.1995, 140:2107-2122.
5，Hjelle B,Goade D,Torrez Martinez N,et al.Hantavirus pulmonary syndrome,re nal insufficiency and myositis associated with infection by Bayou hantavirus.Clin In fect Dis, 1996,23:495-500.
6，Khan AS,Gaviria M,Rollin PE,et al.Hantavirus piulmonary syndrome in Flori da:as sciation with the newly identified Black Creek Canal virus.Am J Med,1996,100:46 -48.
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7，Huang C,Campbell WP,Means R et al.Hantavirus S RNA sequence from a fatal Case of HPS in New York.J Med Virol,1996,50:5-8.
8，Hjelle B,Torrez Martinez N,Koster F,et al.Hantavirus pulmonary syndrome r elated virus from Bolivia.Lancet,1996,347:57.
9，Schreibe M,Laue T,Woiff C.Hantavirus pulmonary syndrome in Germeny.Lancet ,1996,347:336-337.
10，Clement J,Heyman P,Coison P,et al.Spread of hantavirus infection in Europe.L ancet,1996,347:771.
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11，Braekett LE,Rotenberg J,Sherman CB.Hantavirus pulmonary syndrome in New Engl and and Europe.N Engl J Med,1994,331:545-548.
12，Frampton JW,Lanser S,Michois CR, et al.Sin Nombre virus infection in 1959.La ncet,1995,346:781-782.
13，Zaki SR,Khan AS,Goodman RA,et al.Retrospective diagnosis of hantavirus pulmo nary syndrome,1978-1993 implications for emerging infectious disease.Arch p athol Lab.Med,1996,120:134-139.
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14，Stezel W.Hantavirus pulmonary Syndrome:epidemiology,prevention,and case pres entation of a new viral strain.Nurse pract,1996,21:89-90.
15，Wells RM,Young J,Wiiliams RJ,et al.Hantavirus transmission in the United Sta tes.Emerg Infect Dis,1977,3:361-365.
16，Nolte KB,Feddersen RM,Foucar K,et al.Hantavirus pulmonary syndrome in United States:a pathological description of a disease caused by a new agent.Hum pathol,1995,26:110-120.
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17，Simonsen L,Dalton MJ,Breiman RF,et al.Evaluation of the magnitude of the 199 3 Hantavirus outbreak in the Southwestern United States.J Infect Dis,1995,172:72 9-733.
18，Khan AS,Spiropoulon CF,Morzunov S,et al.Fatal illness associated with a new Hantavirus in Louisiana.J Med Virol,1995,46:281-286.
19，Moolenaar RL,Breiman RF,Peters CJ.Hantavirus pulmonary syndrome.Semin Respir Infect,1997,12:31-39.
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20，Jenison S,Hjelle B,Simpson S,et al.Hantavirus pulmonary syndrome:clinical di agnostic and virologic aspects.Semin Respir Infect,1995,10:259-269.
21，Hallin GW,Simpson SQ,Growell RE,et al:Cardiopulmonary manifestations of hant avirus pulmonary syndrome.Crit Care Med,1996,24:252-258.
22，Bustamante EA,Levy H,Simpson SQ.Pleural fluid characteristics in hantavirus pulmonary syndrome Chest.1997,112:1133-1136.
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23，Hjelle B,Jenison S,Torrez Martinez N,et al.Rapid and specific detection of S in Nombre Virus antibodies in patients with hantavirus pulmonary syndrome by a s trip immunoblot assay suitable for field diagnosis.J Clin Microbiol,1997,35:600 -608.
24，Hjelle B,Spiropoulou CF,Torrez MN,et al.Detection of Muerto Canyon Virus RNA in peripheral blood mononuclear cells from patients with hantavirus pulmonary syndrome.J Infect Dis,1994,170:1013-1017.
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25，Khan AS,Ksiazck TG,Peters CJ.Hantavirus pulmonary syndrome.Lancet,1996,347:7 39-741.
26，Farr RW.Hantavirus pulmonary syndrome.W-V Med J,1994,90:422-425.
27，Crowley MR,Katz RW,Kessler R,et al.Successful treatment of adults with sever e hantavirus pulmonary syndrome with extracorporeal membrane oxygenation.Crit C are Med,1998,26:409-414.
收稿日期：1999-03-02, 百拇医药
单位：430022 武汉，同济医科大学附属协和医院
关键词：
中华传染病杂志000136 1993年5月，美国西南部新墨西哥州、科罗拉多、犹他和亚利桑那四个州交界的四角地区暴 发一种难以解释的急性呼吸衰竭综合征，患者病死率高达78%[1]。目前本病已在欧 洲和美洲等许多国家发现，我国作为汉坦病毒流行的高发区，是否存在此病值得警惕!现将 近年来国外研究情况综述如下。
一、病原研究
美国CDC等[2]单位的科研人员应用IFA和ELISA方法，从患者血清中检出可以和汉坦 病毒(Hantavirus,HV)抗原起反应的IgM和IgG抗体。根据HV和普马拉型病毒(Puumala virus) 的核苷酸序列设计的引物应用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法从患者肺及其他器官组 织中扩增出HV的核苷酸序列，证实本病的病原是一种新的汉坦病毒[2，3]。此后应 用Vero E6细胞，从患者尸检标本和鹿鼠中分离出病毒，根据最早发现该病毒的地区，将 病毒命名为无名病毒或称辛诺柏病毒(Sin Nombre Virus,SNV)。并将该病毒引起的疾病称为 汉坦病毒肺综合征(Hantavirus Pulmonary Syndrome,HPS)。
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SNV经电镜检查，呈粗糙圆球形，平均直径112 nm，有致密的包膜及细的表面突起，7 nm长 的丝状核衣壳存在于病毒颗粒内[4]。根据对病毒核苷酸序列分析，目前发现引起H PS的病原至少有5种以上，除SNV外，还包括纽约病毒(New York Virus,NYV)，纽约Ⅰ型病毒 ( NYV-1)，长沼病毒(Bayou Virus),黑渠港病毒(Black Creek Canal Virus,BCCV)等[5 -7]。
以上5种HPS相关病毒从种系发生分析表明与汉坦病毒Ⅳ型希望山病毒(Prospect Hill Virus ,PHV)有较密切的相关性[8]，而免疫原性与Ⅲ型普马拉病毒和Ⅳ型希望山病毒有弱 的交叉中和反应，但与Ⅰ型汉滩病毒和Ⅱ型汉城病毒则很少有交叉反应。
二、流行病学研究
自从1993年发现本病以来，目前美国28个州均有HPS病例发现，除美国外美洲的加拿大、巴 西、巴拉圭、阿根廷、玻利维亚以及欧洲的德国、南斯拉夫、瑞典、比利时等均报告了HPS 病例[8-11]。
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在美国作为回顾性诊断，1994年随访时从1例1959年符合HPS的非心源性肺水肿的治愈患者血 中检出抗SNV IgG抗体[12]。Zaki等[13]对1993年4月以前死于非心源性肺 水肿的82例尸检组织进行免疫组化检查，结果发现21例最后确认为HPS，最早1例为1978年， 说明HPS在50年代已存在，但当时人们不认识且未形成流行。我国是肾综合征性出血热高发 区，H PS存在的可能性很大，需要医务工作者注意观察和发现。目前已证实HPS的宿主动物是啮齿 类，其中鹿鼠是SNV的主要宿主动物，白足鼠主要携带NYV和NYV-1，米鼠携带Bayou病毒， 棉鼠携带BCCV。
本病主要通过携带病毒的鼠类排泄物如唾液、尿、粪等通过气溶胶方式传播[14]， 此外，接触携带病毒的动物亦可能引起感染，有报告存在人与人之间的传播[15]。 本病在美国流行季节为春夏季，4～7月为主，秋季亦有病例报告。
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三、发病机制
HPS的发病机制尚未作深入的研究，目前认为肺是本病的主要靶器官，而肺毛细血管内皮细 胞是HPS相关病毒感染的主要靶细胞，这些内皮细胞被严重感染，但并不坏死，因而导致肺 毛细血管通透性增加，引起大量血浆渗入肺间质和肺泡内，引起非心源性肺水肿，临床上 出 现呼吸窘迫综合征。由于免疫组化检查发现病毒抗原广泛分布于肺毛细血管内皮细胞，及心 、肾、胰、肾上腺和骨骼肌等细胞内[3]。因此一般认为其发病机制是病毒对细胞 的直接损害作用或病毒介导的免疫反应，导致细胞受损[1]。
四、临床表现
患者发病多急骤，病初有前驱症状如畏寒、发热、肌痛，头痛、乏力等症状，亦可伴有恶心 、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠症状。发热一般为38～40°C。以上症状持续短者12 h，长者达 数日，多数在2～3 d后迅速出现咳嗽、气促和呼吸窘迫，此期为非心源性肺水肿，体检可见 呼吸增快20～28次/min以上，心率增快达100～120次/min以上，肺部可闻及粗大或细小湿 NFEC1 音，少数患者出现胸腔积液或心包积液。重症患者可以出现低血压、休克、窦性心动过缓或 窦性心动过速等心律紊乱。仅少数患者发现睑结膜充血、球结膜水肿，皮肤粘膜出血点或出 血斑[1，9，17]。
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由SNV、NYV和NYV-1所引起者一般没有肾损害，而由Bayou Virus和BCCV引起者则伴有肾损 害，因而可以出现少尿[5，18]。
多数患者从起病至死亡时间平均7 d，死亡患者多数由于肺水肿和严重低血压[1]， 若能度过呼吸衰竭期，患者逐渐进入恢复期，此时呼吸平稳，缺氧纠正，体力尚需一段时间 恢复。
Moolenaar等[18]将本病分为三期，即前驱期、心肺期和恢复期。
本病病死率高达50%～78%[1，17]，早期曾误诊为10多种疾病，包括流感、钩端螺 旋体病、肺鼠疫、吸入性炭疽、立克次体病、肺兔热病、脑膜炎球菌败血症、军团病、不典 型细菌或病毒性肺炎、胃肠炎、原发性急性呼吸窘迫综合征、脓毒血症、败血症休克等等 [1，14]，因此早期注意鉴别诊断是非常重要的。
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五、实验室及特殊检查
本病多数患者白细胞计数升高，最高可达30～65×109/L，中性粒细胞明显升高， 核左移 ，可以出现免疫母细胞型淋巴细胞、晚幼粒细胞和/或骨髓细胞，异型淋巴细胞亦常见，血 小板明显减少，部分患者出现血液浓缩，红细胞和血红蛋白升高，血球压积增大[1，2 0]。有肾损害的患者，可出现尿蛋白和显微镜血尿，血液生化检查丙氨酸转氨酶(ALT)、 天门冬氨酸转氨酶(AST)升高和低蛋 白血症，此外乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶(CK)常明显升高，有肾损害者血尿素氮和肌酐升 高，少数患者有代谢性酸中毒， 血气分析动脉血氧分压常低于7.98 kPa，动脉导管检查肺动脉楔状压偏低，心脏指数明显减 低[21]。X线检查，可见双肺间质出现浸润影或间质和肺泡均出现浸润影，部分患 者 可见胸腔积液和心包积液[1]。胸水检查早期为漏出液，后期为渗出液[22] 。免疫学检查一般应用HPS相关病毒感染Vero-E6细胞的病毒抗原来检测特异性IgM和 IgG。或应用SNV重组核蛋白和G1应用免疫印迹或免疫斑点法来检测IgG抗体[23] 。 此外，应用RT-PCR从血清、血浆、单个核细胞和血凝块中能检出 病毒RNA[19，24]。
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六、治疗
鉴于本病起病后病情进展迅速，病死率极高，因此对临床拟诊病例应仔细监护，认真观察心 率和血压等情况[25]。本病在阿根廷和智利流行时，曾提示存在人与人之间传播， 因此患者应严密隔离。
发病早期应卧床休息，注意水与电解质平衡，美国CDC已批准早期试用利巴韦林(ribavirin )抗病毒治疗[26]，此外，应及时纠正低血压。出现呼吸困难时应及时给氧，若病 情加重或吸氧无效，动脉血氧持续低下时，应改用机械通气，应用人工呼吸机进行呼吸末正 压呼吸。
新近Crowleg等[27]报告对3例伴有严重心肺功能衰竭的患者进行了体外膜氧合作用 (extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)治疗，此3例患者是应用常规治疗失败的患 者。第1例是在心跳停止时进行ECMO治疗，结果死亡，另2例接受ECMO治疗后存活，没有发生 并发症，认为ECMO是对HPS极期患者的一种有益治疗手段。
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参考文献
1，Duchin JS,Koster FT,Peters CJ,et al.Hantavirus pulmonary syndrome :A c linical description of 17 patients with a newly recognized disease.N Engl J Med, 1994,330:949-955.
2，Ksiazek TG,Peters CJ,Kollin PE,et al.Identification of a new North Americ an h antavirus that causes acute pulmonary insufficiency.Am J Trop Med Hyg,199 5,52:117-123.
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5，Hjelle B,Goade D,Torrez Martinez N,et al.Hantavirus pulmonary syndrome,re nal insufficiency and myositis associated with infection by Bayou hantavirus.Clin In fect Dis, 1996,23:495-500.
6，Khan AS,Gaviria M,Rollin PE,et al.Hantavirus piulmonary syndrome in Flori da:as sciation with the newly identified Black Creek Canal virus.Am J Med,1996,100:46 -48.
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7，Huang C,Campbell WP,Means R et al.Hantavirus S RNA sequence from a fatal Case of HPS in New York.J Med Virol,1996,50:5-8.
8，Hjelle B,Torrez Martinez N,Koster F,et al.Hantavirus pulmonary syndrome r elated virus from Bolivia.Lancet,1996,347:57.
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10，Clement J,Heyman P,Coison P,et al.Spread of hantavirus infection in Europe.L ancet,1996,347:771.
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12，Frampton JW,Lanser S,Michois CR, et al.Sin Nombre virus infection in 1959.La ncet,1995,346:781-782.
13，Zaki SR,Khan AS,Goodman RA,et al.Retrospective diagnosis of hantavirus pulmo nary syndrome,1978-1993 implications for emerging infectious disease.Arch p athol Lab.Med,1996,120:134-139.
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18，Khan AS,Spiropoulon CF,Morzunov S,et al.Fatal illness associated with a new Hantavirus in Louisiana.J Med Virol,1995,46:281-286.
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21，Hallin GW,Simpson SQ,Growell RE,et al:Cardiopulmonary manifestations of hant avirus pulmonary syndrome.Crit Care Med,1996,24:252-258.
22，Bustamante EA,Levy H,Simpson SQ.Pleural fluid characteristics in hantavirus pulmonary syndrome Chest.1997,112:1133-1136.
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23，Hjelle B,Jenison S,Torrez Martinez N,et al.Rapid and specific detection of S in Nombre Virus antibodies in patients with hantavirus pulmonary syndrome by a s trip immunoblot assay suitable for field diagnosis.J Clin Microbiol,1997,35:600 -608.
24，Hjelle B,Spiropoulou CF,Torrez MN,et al.Detection of Muerto Canyon Virus RNA in peripheral blood mononuclear cells from patients with hantavirus pulmonary syndrome.J Infect Dis,1994,170:1013-1017.
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25，Khan AS,Ksiazck TG,Peters CJ.Hantavirus pulmonary syndrome.Lancet,1996,347:7 39-741.
26，Farr RW.Hantavirus pulmonary syndrome.W-V Med J,1994,90:422-425.
27，Crowley MR,Katz RW,Kessler R,et al.Successful treatment of adults with sever e hantavirus pulmonary syndrome with extracorporeal membrane oxygenation.Crit C are Med,1998,26:409-414.
收稿日期：1999-03-02, 百拇医药