血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体基因多态性与原发性高血压颈动脉硬化之间的关系*
作者:柯晓刚 林从容 吴可贵 林新霖 谢良地 叶琼
单位:柯晓刚(350005 福建省福州市,福建医科大学附属第一医院 B超室);林新霖(350005 福建省福州市,福建医科大学附属第一医院 B超室);林从容(福建省高血压研究所);吴可贵(福建省高血压研究所);谢良地(福建省高血压研究所);叶琼(福建省高血压研究所)
关键词:高血压 动脉硬化 基因多态性 血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体
中国循环杂志000115 摘 要:目的:探讨血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体(AT1)基因多态性与原发性高血压颈动脉硬化之间的关系。
方法:盐析法提取原发性高血压组(n=120)和正常对照组(n=86)的白细胞脱氧核糖核酸(DNA),采用多聚酶链反应结合限制性内切酶方法检测AT1基因A1166C多态性;并进行正常对照组(n=32)、原发性高血压组(n=68)的颈总动脉超声检测。
, 百拇医药
结果:原发性高血压组AT1基因的AC基因型频率比正常对照组高(P<0.01),C等位基因频率也高于正常对照组(P<0.05);原发性高血压患者AC基因型颈总动脉内膜中层复合体厚度和壁腔比值比AA基因型患者大,而颈总动脉内径则无差别。
结论:AT1基因A1166C多态性与中国人原发性高血压有关,并且可能与原发性高血压颈动脉硬化有关。
分类号:R5441 文献标识码:A
文章编号:1000—3614(2000)01—0032—03
The Study of the Relationship between Angiotensin Ⅱ Type 1 Receptor Gene Polymorphism
, http://www.100md.com and Carotid Artery Arteriosclerosis in Essential Hypertension
Ke Xiaogang,Lin Congrong,Wu Kegui,et al.
Department of Ultrasonic,the 1st Affiliated Hospital of Fujian Medical University,Fuzhou(350005),Fujian
Abstract:Objective:To investigate the relationship between polymorphism of angiotensin Ⅱ type 1 receptor (AT1R) gene and carotid artery arteriosclerosis in essential hypertension(EH).
, http://www.100md.com
Methods:Genomic deoxyribonucleic acid (DNA)was extracted from 86 normotensives and 120 hypertensives peripheral blood leukocytes by standard method.Intimal-medial thickness、diameter、I/D of common carotid artery in 32 normotensives and 68 hypertensives were determined by ultrasound examination.Polymerase chain reaction (PCR) combined with restriction enzyme digestion was used to detect the polymorphism.
Results:The frequencies of AC genotype and C1166 allele of AT1R gene of EH patients were higher than those of control (AC genotype:0.181 vs.0.058,p<0.01,C allele:0.091 vs.0.029,p<0.05);EH subjects with AC genotype had incrcased common carotid artery intimal-medial thickness and I/D compared with those with AA genotype.
, 百拇医药
Conclusion:A1166C polymorphism of AT1R gene was associated with EH in Chinese population and may play a role in arteriosclerosis of hypertension.
Key words:Hypertension;Arteriosclerosis;Gene polymorphism;Angiotensin Ⅱ type 1 receptor
(Chinese Circulation Journal,2000,15:32.)▲
血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)在高血压和动脉硬化形成中有重要作用,AngⅡ的Ⅰ型受体(AT1)介导其绝大多数生物学作用,故AT1基因是原发性高血压研究的重要候选基因。近年有发现AT1基因多态性与原发性高血压有关[1]。目前国内这方面的研究很少,结论不一[2,3],且尚未有AT1基因多态性与高血压并发症如动脉硬化关系的研究。本文旨在探讨AT1基因多态性与中国人原发性高血压颈动脉硬化的关系。
, http://www.100md.com
1 材料与方法
对象 120例原发性高血压患者(原发性高血压组),来自1998年1月~1999年3月本院心内科住院患者,年龄53.36±10.12岁,男66例,女54例。高血压按照世界卫生组织收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),舒张压≥90 mmHg诊断标准,排除冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病及继发性高血压。正常对照组86例,来自健康体检者,年龄49.47±9.59岁,男54例,女32例,排除原发性和继发性高血压等。
方法 ①测定临床指标:120例原发性高血压患者和86例正常对照者均测定血压、身高、体重、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯浓度。检测32例正常人和68例原发性高血压患者颈总动脉内膜中层复合体厚度、内径及壁腔比值:采用美国ACUSON ASPEN型彩色多普勒超声仪,探头频率9~11 MHz,由专人操作。探头沿锁骨内侧端纵切,至颈总动脉分叉点水平时,选择近心端距分叉部位约1 cm处,辨认动脉后壁第1声波界面(血液—内膜)与第2声波界面(血管中层—外层),两界面间的距离即为内膜中层复合体厚度。动脉前后壁的第2界面距离为内径。计算壁腔比值。②饱和盐析法提取外周血白细胞脱氧核糖核酸(DNA)。③目的片段扩增及基因型的检测:引物序列为[4]:1:5′ATAATGTAAGCTCATCCACC3′;引物2:5′GAGATTGCATTTCTGTCAGT3′。反应总体积30 μl,其中DNA模板约100 ng,脱氧核糖核苷三磷酸200 μmol/L,上下游引物各20 pmol,10×缓冲液3 μl,Taq酶1.2单位。反应设置为93℃预变性3分后,进入循环:93℃变性40秒、53℃退火50秒、72℃延伸1分。共35个循环,最后72℃延伸10分。取6 μl多聚酶链反应产物,限制性内切酶DdeⅠ(美国Promega公司)6单位,10×缓冲液1.5 μl,去离子水6.9 μl,37℃酶切4小时后,用2%琼脂糖凝胶电泳分析。多聚酶链反应产物为360 bp片段,若为C等位基因经酶切后有约220 bp和140 bp的两个片段。因此AA、AC、CC基因型分别有1个、3个、2个片段。
, 百拇医药
统计方法 用SPSS软件处理。计量指标比较用t检验。基因频率比较用χ2检验。多元逐步回归分析颈总动脉有关指标的影响因素。
2 结果
原发性高血压组与正常对照组临床资料比较:原发性高血压组除血压显著高于正常对照组外,年龄、空腹血糖、血脂、体重指数均略高于正常对照组,但未达到统计学意义。(表1)
表1 原发性高血压组和正常对照组临床指标比较(±s) 组别
例数
年龄
(岁)
体重指数
, 百拇医药
(kg/m2)
空腹血糖
(mmol/L)
总胆固醇
(mmol/L)
甘油三酯
(mmol/L)
收缩压
(mmHg)
舒张压
(mmHg)
正常对照组
, 百拇医药
86
49.47±9.59
23.08±2.74
5.02±0.48
4.96±1.01
1.59±1.05
120.48±10.36
76.27±8.44
原发性高血压组
120
53.36±10.12
24.91±3.22
, http://www.100md.com
5.08±0.64
5.18±0.82
2.02±1.04
169.15±28.36*
97.98±16.15*
注:与正常对照组比较*P<0.01。1 mmHg=0.133 kPa
正常对照组与原发性高血压组AT1基因型与等位基因频率的比较:共扩增成功116例原发性高血压患者和86例正常人DNA标本。本研究未发现CC纯合子。原发性高血压组AC基因型及C等位基因频率显著高于正常对照组。(表2)
表2 原发性高血压组与正常对照组血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体基因型与等位基因频率比较 组别
, http://www.100md.com
例数
基因型(例)
等位基因频率
AA
AC
CC
A
C
正常对照组
86
81
5
0
, 百拇医药 0.971
0.029
原发性高血压组
116△
95
21**
0
0.909
0.091*
注:与正常对照组比较*P<0.05 **P<0.01。△原发性高血压组有4例未扩增成功脱氧核糖核酸标本 原发性高血压组与正常对照组颈总动脉有关指标比较:原发性高血压组颈总动脉内膜中层复合体厚度、内径、壁腔比值均比正常对照组大。(表3)
, 百拇医药
表3 原发性高血压组与正常对照组颈总动脉有关指标比较(±s) 组别
例数
颈总动脉有关指标
内膜中层复
合体厚度(mm)
内径
(mm)
壁腔比值
正常对照组
32
0.67±
, 百拇医药
0.11
6.93±
0.62
0.09±
0.01
原发性高血压组
68
0.93±
0.26*
8.30±
1.01*
0.11±
, 百拇医药
0.03*
注:与正常对照组比较*P<0.01
原发性高血压组不同AT1基因型颈总动脉有关指标比较:原发性高血压患者AC基因型颈总动脉内膜中层复合体厚度、壁腔比值显著高于AA基因型;而颈总动脉内径两基因型无差异。(表4)
表4 原发性高血压组不同血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体基因型颈总动脉有关指标比较(±s) 基因型
例数
颈总动脉有关指标
内膜中层复
, http://www.100md.com 合体厚度(mm)
内径
(mm)
壁腔比值
AA
58
0.89±0.21
8.39±1.11
0.10±0.02
AC
10
1.13±0.13*
, http://www.100md.com 8.23±0.95
0.14±0.02**
注:与AA基因型比较*P<0.05 **P<0.01
高血压组颈总动脉内膜中层复合体厚度、内径的回归分析:将收缩压、舒张压、总胆固醇、甘油三酯、年龄、体重指数、高血压病程以及AT1基因型做逐步回归分析结果显示,年龄是颈总动脉内膜中层复合体厚度的主要影响因素,β=0.36,P<0.05;AC基因型也是颈总动脉内膜中层复合体厚度的一个影响因素,β=0.03,P<0.05;而收缩压是颈总动脉内径的主要影响因素,β=0.37,P<0.05;AC基因型并非颈总动脉内径的影响因素,β=0.01,P>0.05。
3 讨论
本研究中原发性高血压患者AC基因型、C等位基因频率明显高于正常对照组,说明AT1基因A1166C多态性与中国人原发性高血压有关。
, http://www.100md.com
超声检测颈总动脉内膜中层复合体厚度、壁腔比值作为动脉硬化标志已是目前比较公认的方法。本研究中原发性高血压患者颈总动脉内膜中层复合体厚度、内径、壁腔比值均比正常对照组大,这与其他研究结论一致[5]。本研究发现AC基因型原发性高血压患者颈总动脉内膜中层复合体厚度、壁腔比值比AA型原发性高血压患者明显大,即AC型原发性高血压患者颈总动脉硬化程度比AA基因型显著,C等位基因可能是原发性高血压发生动脉硬化的一个易感因素。AC基因型原发性高血压患者颈总动脉内径与AA型无差异,这可能由于原发性高血压患者动脉管径扩大主要是压力因素引起,而与体液因素如AngⅡ关系不大。多元逐步回归分析也提示AC基因型是原发性高血压患者动脉硬化的影响因素,但其作用可能不如年龄及血压对动脉硬化作用大。
本研究从另一角度支持Benetos等[6]的实验结果:他们发现AT1的C等位基因是高血压患者主动脉硬化的一个强的独立决定因素。当然,本研究仅检测了68例原发性高血压患者颈动脉超声,可进一步扩大例数以证实。
, 百拇医药
基金项目:*本课题由福建省科委基金资助(98A061)
参考文献:
[1] Bonnardeaux A,Davies E,Jeunemaitre X,et al.Angiotensin Ⅱ type Ⅰ receptor gene polymorphisms in human essential hypertension.Hypertension,1994,24:63—69.
[2] 项坤三,郑泰山,孙多奇,等.Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体基因多态性与中国人冠心病、高血压及糖尿病的关系.中华医学遗传学杂志,1998,15:9—12.
[3] 樊红,李少英,顾维娟,等.血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体与原发性高血压的相关性研究.中华医学遗传学,1998,15:101—103.
, http://www.100md.com
[4] Katsuya T,Koite G,Yee TW,et al.Association of angiotensinogen T235 variant with increased risk of coronary heart disease.Laneet,1995,345:1600—1603.
[5] Boutouyrie P,Taurets,Renetos A,et al.Opposing effect of aging on distal and proximal large arteries in hypertensives.J Hypertens,1992,10(Suppl):S87—91.
[6] Benetos A,Topouchian J,Richard S,et al.Influence of angiotensin Ⅱ type Ⅰ receptor polymorphism in aortic stiffness in never treated hypertensive patients.Hypertension,1995,26:44—47.
收稿:1999-08-16
修回:1999-11-25, 百拇医药
单位:柯晓刚(350005 福建省福州市,福建医科大学附属第一医院 B超室);林新霖(350005 福建省福州市,福建医科大学附属第一医院 B超室);林从容(福建省高血压研究所);吴可贵(福建省高血压研究所);谢良地(福建省高血压研究所);叶琼(福建省高血压研究所)
关键词:高血压 动脉硬化 基因多态性 血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体
中国循环杂志000115 摘 要:目的:探讨血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体(AT1)基因多态性与原发性高血压颈动脉硬化之间的关系。
方法:盐析法提取原发性高血压组(n=120)和正常对照组(n=86)的白细胞脱氧核糖核酸(DNA),采用多聚酶链反应结合限制性内切酶方法检测AT1基因A1166C多态性;并进行正常对照组(n=32)、原发性高血压组(n=68)的颈总动脉超声检测。
, 百拇医药
结果:原发性高血压组AT1基因的AC基因型频率比正常对照组高(P<0.01),C等位基因频率也高于正常对照组(P<0.05);原发性高血压患者AC基因型颈总动脉内膜中层复合体厚度和壁腔比值比AA基因型患者大,而颈总动脉内径则无差别。
结论:AT1基因A1166C多态性与中国人原发性高血压有关,并且可能与原发性高血压颈动脉硬化有关。
分类号:R5441 文献标识码:A
文章编号:1000—3614(2000)01—0032—03
The Study of the Relationship between Angiotensin Ⅱ Type 1 Receptor Gene Polymorphism
, http://www.100md.com and Carotid Artery Arteriosclerosis in Essential Hypertension
Ke Xiaogang,Lin Congrong,Wu Kegui,et al.
Department of Ultrasonic,the 1st Affiliated Hospital of Fujian Medical University,Fuzhou(350005),Fujian
Abstract:Objective:To investigate the relationship between polymorphism of angiotensin Ⅱ type 1 receptor (AT1R) gene and carotid artery arteriosclerosis in essential hypertension(EH).
, http://www.100md.com
Methods:Genomic deoxyribonucleic acid (DNA)was extracted from 86 normotensives and 120 hypertensives peripheral blood leukocytes by standard method.Intimal-medial thickness、diameter、I/D of common carotid artery in 32 normotensives and 68 hypertensives were determined by ultrasound examination.Polymerase chain reaction (PCR) combined with restriction enzyme digestion was used to detect the polymorphism.
Results:The frequencies of AC genotype and C1166 allele of AT1R gene of EH patients were higher than those of control (AC genotype:0.181 vs.0.058,p<0.01,C allele:0.091 vs.0.029,p<0.05);EH subjects with AC genotype had incrcased common carotid artery intimal-medial thickness and I/D compared with those with AA genotype.
, 百拇医药
Conclusion:A1166C polymorphism of AT1R gene was associated with EH in Chinese population and may play a role in arteriosclerosis of hypertension.
Key words:Hypertension;Arteriosclerosis;Gene polymorphism;Angiotensin Ⅱ type 1 receptor
(Chinese Circulation Journal,2000,15:32.)▲
血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)在高血压和动脉硬化形成中有重要作用,AngⅡ的Ⅰ型受体(AT1)介导其绝大多数生物学作用,故AT1基因是原发性高血压研究的重要候选基因。近年有发现AT1基因多态性与原发性高血压有关[1]。目前国内这方面的研究很少,结论不一[2,3],且尚未有AT1基因多态性与高血压并发症如动脉硬化关系的研究。本文旨在探讨AT1基因多态性与中国人原发性高血压颈动脉硬化的关系。
, http://www.100md.com
1 材料与方法
对象 120例原发性高血压患者(原发性高血压组),来自1998年1月~1999年3月本院心内科住院患者,年龄53.36±10.12岁,男66例,女54例。高血压按照世界卫生组织收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),舒张压≥90 mmHg诊断标准,排除冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病及继发性高血压。正常对照组86例,来自健康体检者,年龄49.47±9.59岁,男54例,女32例,排除原发性和继发性高血压等。
方法 ①测定临床指标:120例原发性高血压患者和86例正常对照者均测定血压、身高、体重、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯浓度。检测32例正常人和68例原发性高血压患者颈总动脉内膜中层复合体厚度、内径及壁腔比值:采用美国ACUSON ASPEN型彩色多普勒超声仪,探头频率9~11 MHz,由专人操作。探头沿锁骨内侧端纵切,至颈总动脉分叉点水平时,选择近心端距分叉部位约1 cm处,辨认动脉后壁第1声波界面(血液—内膜)与第2声波界面(血管中层—外层),两界面间的距离即为内膜中层复合体厚度。动脉前后壁的第2界面距离为内径。计算壁腔比值。②饱和盐析法提取外周血白细胞脱氧核糖核酸(DNA)。③目的片段扩增及基因型的检测:引物序列为[4]:1:5′ATAATGTAAGCTCATCCACC3′;引物2:5′GAGATTGCATTTCTGTCAGT3′。反应总体积30 μl,其中DNA模板约100 ng,脱氧核糖核苷三磷酸200 μmol/L,上下游引物各20 pmol,10×缓冲液3 μl,Taq酶1.2单位。反应设置为93℃预变性3分后,进入循环:93℃变性40秒、53℃退火50秒、72℃延伸1分。共35个循环,最后72℃延伸10分。取6 μl多聚酶链反应产物,限制性内切酶DdeⅠ(美国Promega公司)6单位,10×缓冲液1.5 μl,去离子水6.9 μl,37℃酶切4小时后,用2%琼脂糖凝胶电泳分析。多聚酶链反应产物为360 bp片段,若为C等位基因经酶切后有约220 bp和140 bp的两个片段。因此AA、AC、CC基因型分别有1个、3个、2个片段。
, 百拇医药
统计方法 用SPSS软件处理。计量指标比较用t检验。基因频率比较用χ2检验。多元逐步回归分析颈总动脉有关指标的影响因素。
2 结果
原发性高血压组与正常对照组临床资料比较:原发性高血压组除血压显著高于正常对照组外,年龄、空腹血糖、血脂、体重指数均略高于正常对照组,但未达到统计学意义。(表1)
表1 原发性高血压组和正常对照组临床指标比较(±s) 组别
例数
年龄
(岁)
体重指数
, 百拇医药
(kg/m2)
空腹血糖
(mmol/L)
总胆固醇
(mmol/L)
甘油三酯
(mmol/L)
收缩压
(mmHg)
舒张压
(mmHg)
正常对照组
, 百拇医药
86
49.47±9.59
23.08±2.74
5.02±0.48
4.96±1.01
1.59±1.05
120.48±10.36
76.27±8.44
原发性高血压组
120
53.36±10.12
24.91±3.22
, http://www.100md.com
5.08±0.64
5.18±0.82
2.02±1.04
169.15±28.36*
97.98±16.15*
注:与正常对照组比较*P<0.01。1 mmHg=0.133 kPa
正常对照组与原发性高血压组AT1基因型与等位基因频率的比较:共扩增成功116例原发性高血压患者和86例正常人DNA标本。本研究未发现CC纯合子。原发性高血压组AC基因型及C等位基因频率显著高于正常对照组。(表2)
表2 原发性高血压组与正常对照组血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体基因型与等位基因频率比较 组别
, http://www.100md.com
例数
基因型(例)
等位基因频率
AA
AC
CC
A
C
正常对照组
86
81
5
0
, 百拇医药 0.971
0.029
原发性高血压组
116△
95
21**
0
0.909
0.091*
注:与正常对照组比较*P<0.05 **P<0.01。△原发性高血压组有4例未扩增成功脱氧核糖核酸标本 原发性高血压组与正常对照组颈总动脉有关指标比较:原发性高血压组颈总动脉内膜中层复合体厚度、内径、壁腔比值均比正常对照组大。(表3)
, 百拇医药
表3 原发性高血压组与正常对照组颈总动脉有关指标比较(±s) 组别
例数
颈总动脉有关指标
内膜中层复
合体厚度(mm)
内径
(mm)
壁腔比值
正常对照组
32
0.67±
, 百拇医药
0.11
6.93±
0.62
0.09±
0.01
原发性高血压组
68
0.93±
0.26*
8.30±
1.01*
0.11±
, 百拇医药
0.03*
注:与正常对照组比较*P<0.01
原发性高血压组不同AT1基因型颈总动脉有关指标比较:原发性高血压患者AC基因型颈总动脉内膜中层复合体厚度、壁腔比值显著高于AA基因型;而颈总动脉内径两基因型无差异。(表4)
表4 原发性高血压组不同血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体基因型颈总动脉有关指标比较(±s) 基因型
例数
颈总动脉有关指标
内膜中层复
, http://www.100md.com 合体厚度(mm)
内径
(mm)
壁腔比值
AA
58
0.89±0.21
8.39±1.11
0.10±0.02
AC
10
1.13±0.13*
, http://www.100md.com 8.23±0.95
0.14±0.02**
注:与AA基因型比较*P<0.05 **P<0.01
高血压组颈总动脉内膜中层复合体厚度、内径的回归分析:将收缩压、舒张压、总胆固醇、甘油三酯、年龄、体重指数、高血压病程以及AT1基因型做逐步回归分析结果显示,年龄是颈总动脉内膜中层复合体厚度的主要影响因素,β=0.36,P<0.05;AC基因型也是颈总动脉内膜中层复合体厚度的一个影响因素,β=0.03,P<0.05;而收缩压是颈总动脉内径的主要影响因素,β=0.37,P<0.05;AC基因型并非颈总动脉内径的影响因素,β=0.01,P>0.05。
3 讨论
本研究中原发性高血压患者AC基因型、C等位基因频率明显高于正常对照组,说明AT1基因A1166C多态性与中国人原发性高血压有关。
, http://www.100md.com
超声检测颈总动脉内膜中层复合体厚度、壁腔比值作为动脉硬化标志已是目前比较公认的方法。本研究中原发性高血压患者颈总动脉内膜中层复合体厚度、内径、壁腔比值均比正常对照组大,这与其他研究结论一致[5]。本研究发现AC基因型原发性高血压患者颈总动脉内膜中层复合体厚度、壁腔比值比AA型原发性高血压患者明显大,即AC型原发性高血压患者颈总动脉硬化程度比AA基因型显著,C等位基因可能是原发性高血压发生动脉硬化的一个易感因素。AC基因型原发性高血压患者颈总动脉内径与AA型无差异,这可能由于原发性高血压患者动脉管径扩大主要是压力因素引起,而与体液因素如AngⅡ关系不大。多元逐步回归分析也提示AC基因型是原发性高血压患者动脉硬化的影响因素,但其作用可能不如年龄及血压对动脉硬化作用大。
本研究从另一角度支持Benetos等[6]的实验结果:他们发现AT1的C等位基因是高血压患者主动脉硬化的一个强的独立决定因素。当然,本研究仅检测了68例原发性高血压患者颈动脉超声,可进一步扩大例数以证实。
, 百拇医药
基金项目:*本课题由福建省科委基金资助(98A061)
参考文献:
[1] Bonnardeaux A,Davies E,Jeunemaitre X,et al.Angiotensin Ⅱ type Ⅰ receptor gene polymorphisms in human essential hypertension.Hypertension,1994,24:63—69.
[2] 项坤三,郑泰山,孙多奇,等.Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体基因多态性与中国人冠心病、高血压及糖尿病的关系.中华医学遗传学杂志,1998,15:9—12.
[3] 樊红,李少英,顾维娟,等.血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体与原发性高血压的相关性研究.中华医学遗传学,1998,15:101—103.
, http://www.100md.com
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收稿:1999-08-16
修回:1999-11-25, 百拇医药