正常人及Ⅱ型糖尿病糖代谢房室建模的初步研究
作者：施秉银 卢京潮 马秀萍 高慧 段丽琴 徐红
单位：施秉银(西安医科大学第一附属医院内分泌科 西安710061)； 卢京潮(西安医科大学第一附属医院内分泌科 西安710061 西北工业大学自动控制系)； 马秀萍(西安医科大学第一附属医院内分泌科 西安710061)； 高慧(西安医科大学第一附属医院内分泌科 西安710061)； 段丽琴(西安医科大学第一附属医院内分泌科 西安710061)； 徐红(西安医科大学第一附属医院内分泌科 西安710061)
关键词：糖尿病；代谢系统；房室模型；系统辩识；参数估计
数理医药学杂志000105
摘 要：基于23例正常人、39例Ⅱ型糖尿病患者的葡萄糖耐量和胰岛素释放试验数据，经过非线性最小二乘法插值、拟合处理后，用Newton-Raphson算法估计系统参数，建立血糖代谢系数P—D房室模型，并进行了统计分析。结果显示，模型参数符合生理学规律，模型可以在一定水平上反映血糖调节的内在机理和Ⅱ型糖尿病血糖代谢异常的机制。
, http://www.100md.com
中图分类号：R 587.1
文章编号：1004-4337(2000)01-0011-03▲
1 引言
代谢系统是人体重要的子系统，建立血溏-胰岛素代谢系统模型，可以定量、动态地研究血糖调节规律，对于糖尿病等代谢系统疾病的诊断、治疗，促进生物医学相关领域的理论发展具有重要意义。多年来各国学者在此问题上作了许多研究，在血糖耐量实验的基础上，结合生物医学理论，提出过多种模型[1]。根据生物医学理论，血糖代谢系统中血糖浓度G、原生质胰岛素浓度I和远房胰岛素浓度I′之间的相互制约关系可由图1定性表示。在此基础上可以得出代谢系统三变量浓度之间的三房室P—D模型(如图2所示)，相应的数学模型为
(1)
表1 P—D模型符号意义说明 符号
, 百拇医药
意 义
单位
G
超过稳态值的血糖浓度
(mg/dl)
I
超过稳态值的血浆胰岛素活性
(μu/ml)
P1
正比于血糖水平的胰岛素释放速率常数
(μu.dl/mg.ml.min)
, http://www.100md.com
P2
血浆胰岛素消失率常数
(l/min)
P3
血糖自身调节引起的血糖消失率常数
(l/min)
P4
由远房胰岛素浓度变化引起的血糖迁移率常数
(mg.ml/μu.dl.min)
, 百拇医药
P5
远房胰岛素消失率常数
(l/min)
P6
输入比例系数
(l/min)
P7
正比于血糖浓度变化率的胰岛素释放速率常数
(μu.dl/mg.ml)
, 百拇医药
图1 G、I、I’的相互制约关系
图2 P—D模型结构图
由于胰岛β细胞受血糖浓度升高的刺激分泌胰岛素的机理比较复杂，不是简单地与血糖浓度G成正比，在式(1)中引入P7
项，可使模型(称为P—D模型)能更有效地描述血糖代谢的调节规律。
2 试验方法及数据预处理
试验数据取自23例正常人、39例Ⅱ型糖尿病患者的常规临床葡萄糖耐量和胰岛素释放测试结果，受试者空腹口服75克葡萄糖后，分别在0、30、60、120、180分钟时点上定时采集血样，测定血糖浓度和血浆胰岛素浓度。血糖测定采用葡萄糖氧化酶法，胰岛素测定采用放射免疫法。
, http://www.100md.com
对所得到的数据进行分析，剔除野值、以减少试验误差对建模精度的影响。分析实测数据的规律性，结合P—D三房室模型结构，选定以下插值方程：
y(t)=C1+C2e-C2t+C4e-C5tsin(C6t+C7) (2)
进行非线性最小二乘插值拟合，对参数Ci进行优化估计。这样插值出来的曲线不能保证准确通过采样结点值，但有利于从整体上反映血糖调节的规律性并与式(1)相容。
3 代谢系统房室模型辩识
由于远房胰岛素浓度I′不易测量，利用所得的血糖浓度G和血浆胰岛素浓度I两个变量不能直接估计出房室模型参数Pj(j=1,2,…,7)，需进行变换处理。由(1)式推导，消去远房胰岛素浓度I′，得出等效方程
(3)
, http://www.100md.com
而远房胰岛素浓度I′与测值量之间的关系为：
(4)
取 状态向量 X=[G I]T
输出向量 Y=[G I′ I]T
参数向量 P=[P1 P2 … P7]T
构成系统方程，远房胰岛素浓度I′可通过输出方程导出，这可为代谢分析提供不能直接观测的信息。
注意到方程(3)对于参数而言是非线性的，采用非线性参数估计方法辨识系统，取指标函数：
(5)
, http://www.100md.com
其中，εi=Y*i-Yi表示第i拍时的残差，R为观测误差方差阵，N为采样点数。对参数向量P进行优化估计，可以导出Newton-Raphson迭代估计公式：
(6)
利用式(6)进行迭代计算，可估计出代谢系统三房室模型参数Pj(j=1,2,…7)。
4 结果分析
表2给出23例正常人、39例Ⅱ型糖尿病患者的P—D房室模型参数均值及相应的标准差。
表2 正常人、糖尿病患者的P—D房室模型
参数均值及标准差
, 百拇医药
正常人
糖尿病患者
参数值
标准差
参数值
标准差
P1
0.06995
0.10085
0.01798
0.05567
P2
, 百拇医药
-0.12782
0.23716
-0.08766
0.33473
P3
-0.42177
0.87800
-1.71446
1.28084
P4
-0.03322
0.17646
, http://www.100md.com
-0.18557
1.18886
P5
-0.15421
0.48475
-0.19564
0.68448
P7
0.55075
1.12807
0.69579
1.44827
, http://www.100md.com
从生理意义上说，参数P1表示正比于血糖浓度的胰岛素释放速率，P7表示正比于血糖浓度变化率的胰岛素释放速率。这两个参数应为正值；P3、P2和P5分别表示血糖、原生质胰岛素和远房胰岛素的消失率常数，应为负值；P4是远房胰岛素引起的血糖迁移率常数，应为负值。比较正常人与糖尿病患者的模型参数，糖尿病患者P1参数值比正常人的相应参数值小，反应出糖尿病患者葡萄糖信号系统功能不完善，胰岛β细胞在血糖浓度升高的刺激下不能正常地分泌胰岛素；糖尿病P2参数绝对值较小，说明其胰岛素活性相对较差；糖尿病人P3绝对值较大，则与其葡萄糖的泄漏有关。总体上看，估计的参数符合生理学解释，反映了血糖调节的规律性。
图3、图4分别给出一组正常人和糖尿病患者的血糖浓度G、血浆胰岛素浓度I的采样点值、插值曲线和模型输出曲线。可见，模型输出与实际测量数据吻合较好，证明三房室P—D模型可以在一定水平上反映血糖代谢规律。
, 百拇医药
图3 正常人血糖调节动态曲线
图4 糖尿病人血糖调节动态曲线
5 讨论
葡萄糖和胰岛素代谢异常与糖尿病、心脑血管病等多种疾病和其并发症的发生有关。既往就葡萄糖和胰岛素之间的代谢关系作了许多研究。经典的葡萄糖钳夹技术被认为是反映体内胰岛素敏感性日标准方法[2]，但由于价格昂贵，方法复杂，难以在临床应用。其他一些方法都存在着一定的局限性[3]。本研究以临床常用的口服葡萄糖耐量和胰岛素释放试验数据为对象，经过数理分析，建立了正常人、Ⅱ型糖尿病患者血糖代谢系统三房室P—D模型。
从模型参数和模型输出曲线可以看出，本模型基本符合正常人和Ⅱ型糖尿病患者糖和胰岛素代谢的规律，模型输出与实际测量数据吻合较好。这对于进一步研究糖尿病患者糖代谢紊乱机制，指导临床治疗具有积极意义。
, 百拇医药
估计结果反应出模型参数分散程度较大，对应表1中参数标准差比较大，少数例子中个别参数不符合生理学解放，这一方面说明受试个体差异较大，另一方面也与线性定常模型自身的局限性有关。■
参考文献：
[1] Mori H, Shinzo K. Identification of glucose regulation system using a mathematical model with a derivative and a proportional insulin secretory mechanism, Preprint of 8th IFAC symp. on Identification and system Parameter stimation, 1988,2:34～40.
[2] Defronzo R, Tobin JU, Andres R. Glucose clamp technique:a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979,237:E214.
[3] Gelding SV, Robinson S, Lowe S, et al. Validation of the low dose short insulin tolerance test for evaluation of insulin sensitivity. Clin Endocrinol 1994,40:611.
收稿日期：1999-03-08, 百拇医药
单位：施秉银(西安医科大学第一附属医院内分泌科 西安710061)； 卢京潮(西安医科大学第一附属医院内分泌科 西安710061 西北工业大学自动控制系)； 马秀萍(西安医科大学第一附属医院内分泌科 西安710061)； 高慧(西安医科大学第一附属医院内分泌科 西安710061)； 段丽琴(西安医科大学第一附属医院内分泌科 西安710061)； 徐红(西安医科大学第一附属医院内分泌科 西安710061)
关键词：糖尿病；代谢系统；房室模型；系统辩识；参数估计
数理医药学杂志000105
摘 要：基于23例正常人、39例Ⅱ型糖尿病患者的葡萄糖耐量和胰岛素释放试验数据，经过非线性最小二乘法插值、拟合处理后，用Newton-Raphson算法估计系统参数，建立血糖代谢系数P—D房室模型，并进行了统计分析。结果显示，模型参数符合生理学规律，模型可以在一定水平上反映血糖调节的内在机理和Ⅱ型糖尿病血糖代谢异常的机制。
, http://www.100md.com
中图分类号：R 587.1
文章编号：1004-4337(2000)01-0011-03▲
1 引言
代谢系统是人体重要的子系统，建立血溏-胰岛素代谢系统模型，可以定量、动态地研究血糖调节规律，对于糖尿病等代谢系统疾病的诊断、治疗，促进生物医学相关领域的理论发展具有重要意义。多年来各国学者在此问题上作了许多研究，在血糖耐量实验的基础上，结合生物医学理论，提出过多种模型[1]。根据生物医学理论，血糖代谢系统中血糖浓度G、原生质胰岛素浓度I和远房胰岛素浓度I′之间的相互制约关系可由图1定性表示。在此基础上可以得出代谢系统三变量浓度之间的三房室P—D模型(如图2所示)，相应的数学模型为
(1)表1 P—D模型符号意义说明 符号
, 百拇医药
意 义
单位
G
超过稳态值的血糖浓度
(mg/dl)
I
超过稳态值的血浆胰岛素活性
(μu/ml)
P1
正比于血糖水平的胰岛素释放速率常数
(μu.dl/mg.ml.min)
, http://www.100md.com
P2
血浆胰岛素消失率常数
(l/min)
P3
血糖自身调节引起的血糖消失率常数
(l/min)
P4
由远房胰岛素浓度变化引起的血糖迁移率常数
(mg.ml/μu.dl.min)
, 百拇医药
P5
远房胰岛素消失率常数
(l/min)
P6
输入比例系数
(l/min)
P7
正比于血糖浓度变化率的胰岛素释放速率常数
(μu.dl/mg.ml)
, 百拇医药
图1 G、I、I’的相互制约关系
图2 P—D模型结构图
由于胰岛β细胞受血糖浓度升高的刺激分泌胰岛素的机理比较复杂，不是简单地与血糖浓度G成正比，在式(1)中引入P7
项，可使模型(称为P—D模型)能更有效地描述血糖代谢的调节规律。2 试验方法及数据预处理
试验数据取自23例正常人、39例Ⅱ型糖尿病患者的常规临床葡萄糖耐量和胰岛素释放测试结果，受试者空腹口服75克葡萄糖后，分别在0、30、60、120、180分钟时点上定时采集血样，测定血糖浓度和血浆胰岛素浓度。血糖测定采用葡萄糖氧化酶法，胰岛素测定采用放射免疫法。
, http://www.100md.com
对所得到的数据进行分析，剔除野值、以减少试验误差对建模精度的影响。分析实测数据的规律性，结合P—D三房室模型结构，选定以下插值方程：
y(t)=C1+C2e-C2t+C4e-C5tsin(C6t+C7) (2)
进行非线性最小二乘插值拟合，对参数Ci进行优化估计。这样插值出来的曲线不能保证准确通过采样结点值，但有利于从整体上反映血糖调节的规律性并与式(1)相容。
3 代谢系统房室模型辩识
由于远房胰岛素浓度I′不易测量，利用所得的血糖浓度G和血浆胰岛素浓度I两个变量不能直接估计出房室模型参数Pj(j=1,2,…,7)，需进行变换处理。由(1)式推导，消去远房胰岛素浓度I′，得出等效方程
(3), http://www.100md.com
而远房胰岛素浓度I′与测值量之间的关系为：
(4)取 状态向量 X=[G
I]T输出向量 Y=[G I′ I]T
参数向量 P=[P1 P2 … P7]T
构成系统方程，远房胰岛素浓度I′可通过输出方程导出，这可为代谢分析提供不能直接观测的信息。
注意到方程(3)对于参数而言是非线性的，采用非线性参数估计方法辨识系统，取指标函数：
(5), http://www.100md.com
其中，εi=Y*i-Yi表示第i拍时的残差，R为观测误差方差阵，N为采样点数。对参数向量P进行优化估计，可以导出Newton-Raphson迭代估计公式：
(6)利用式(6)进行迭代计算，可估计出代谢系统三房室模型参数Pj(j=1,2,…7)。
4 结果分析
表2给出23例正常人、39例Ⅱ型糖尿病患者的P—D房室模型参数均值及相应的标准差。
表2 正常人、糖尿病患者的P—D房室模型
参数均值及标准差
, 百拇医药
正常人
糖尿病患者
参数值
标准差
参数值
标准差
P1
0.06995
0.10085
0.01798
0.05567
P2
, 百拇医药
-0.12782
0.23716
-0.08766
0.33473
P3
-0.42177
0.87800
-1.71446
1.28084
P4
-0.03322
0.17646
, http://www.100md.com
-0.18557
1.18886
P5
-0.15421
0.48475
-0.19564
0.68448
P7
0.55075
1.12807
0.69579
1.44827
, http://www.100md.com
从生理意义上说，参数P1表示正比于血糖浓度的胰岛素释放速率，P7表示正比于血糖浓度变化率的胰岛素释放速率。这两个参数应为正值；P3、P2和P5分别表示血糖、原生质胰岛素和远房胰岛素的消失率常数，应为负值；P4是远房胰岛素引起的血糖迁移率常数，应为负值。比较正常人与糖尿病患者的模型参数，糖尿病患者P1参数值比正常人的相应参数值小，反应出糖尿病患者葡萄糖信号系统功能不完善，胰岛β细胞在血糖浓度升高的刺激下不能正常地分泌胰岛素；糖尿病P2参数绝对值较小，说明其胰岛素活性相对较差；糖尿病人P3绝对值较大，则与其葡萄糖的泄漏有关。总体上看，估计的参数符合生理学解释，反映了血糖调节的规律性。
图3、图4分别给出一组正常人和糖尿病患者的血糖浓度G、血浆胰岛素浓度I的采样点值、插值曲线和模型输出曲线。可见，模型输出与实际测量数据吻合较好，证明三房室P—D模型可以在一定水平上反映血糖代谢规律。
, 百拇医药
图3 正常人血糖调节动态曲线
图4 糖尿病人血糖调节动态曲线
5 讨论
葡萄糖和胰岛素代谢异常与糖尿病、心脑血管病等多种疾病和其并发症的发生有关。既往就葡萄糖和胰岛素之间的代谢关系作了许多研究。经典的葡萄糖钳夹技术被认为是反映体内胰岛素敏感性日标准方法[2]，但由于价格昂贵，方法复杂，难以在临床应用。其他一些方法都存在着一定的局限性[3]。本研究以临床常用的口服葡萄糖耐量和胰岛素释放试验数据为对象，经过数理分析，建立了正常人、Ⅱ型糖尿病患者血糖代谢系统三房室P—D模型。
从模型参数和模型输出曲线可以看出，本模型基本符合正常人和Ⅱ型糖尿病患者糖和胰岛素代谢的规律，模型输出与实际测量数据吻合较好。这对于进一步研究糖尿病患者糖代谢紊乱机制，指导临床治疗具有积极意义。
, 百拇医药
估计结果反应出模型参数分散程度较大，对应表1中参数标准差比较大，少数例子中个别参数不符合生理学解放，这一方面说明受试个体差异较大，另一方面也与线性定常模型自身的局限性有关。■
参考文献：
[1] Mori H, Shinzo K. Identification of glucose regulation system using a mathematical model with a derivative and a proportional insulin secretory mechanism, Preprint of 8th IFAC symp. on Identification and system Parameter stimation, 1988,2:34～40.
[2] Defronzo R, Tobin JU, Andres R. Glucose clamp technique:a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979,237:E214.
[3] Gelding SV, Robinson S, Lowe S, et al. Validation of the low dose short insulin tolerance test for evaluation of insulin sensitivity. Clin Endocrinol 1994,40:611.
收稿日期：1999-03-08, 百拇医药