钙通道阻滞剂与肾脏保护
作者：余凌 王海燕
单位：100034 北京医科大学第一医院肾内科、肾脏病研究所
关键词：
中华内科杂志990328 钙通道阻滞剂(CCB)在治疗高血压中已经成功地应用了20余年。早在1914年就有人提出高血压与进行性肾功能损害密切相关，近年来大量的动物实验和临床研究终于证实二者之间存在因果关系，降低系统性高血压是保护肾脏病人肾功能的重要环节[1，2]。但人们还关注降血压药物是否还有独立于降压之外的肾脏保护作用，对CCB这方面的作用一直存在争议。我们对CCB肾脏保护作用的机制及已经进行的动物和临床研究作一文献复习和总结。
一、钙通道阻滞剂的种类
细胞内钙水平的调节是通过以下途径实现的：钙离子通道(受体调控的和电压依赖性的)、钠钙交换、钙泵以及细胞内部的钙摄取与释放(线粒体和肌浆网等)。现有的CCB都作用于电压依赖性的钙通道。
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目前，已知的电压依赖性的钙通道有6种：L、T、N、P、Q和R型，后4种主要与神经细胞有关。L(long lasting)型通道介导长时间的钙离子流并且失活缓慢，目前的三类主要CCB都是抑制L型通道的。
这三类CCB是：(1)双氢吡啶类(DHP)，以硝苯吡啶(心痛定nifedipine、拜心通nifedipine GITS)、阿罗地平(络活喜amlodipine)、拉西地平(乐息平lacidipine)、非洛地平(波依定felodipine)为代表。(2)苯噻嗪类，以地尔硫(合心爽diltiazem)为代表。(3)苯烷胺类，以维拉帕米(异搏定verapamil)为代表。这三类CCB作用于L型通道的不同部位，药代动力学特点以及对不同组织的选择性也不同。
二、钙通道阻滞剂肾脏保护的机制
钙离子作为细胞内一种重要离子，它直接参与了细胞兴奋-收缩耦联过程和以三磷肌醇(IP3)、二酰甘油(DG)为第二信使的信息传导过程。阻断钙离子内流可以抑制细胞收缩和多种激素、细胞因子等对细胞的作用，与肾脏保护作用有关的机制包括以下几方面。
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1.CCB与血压和肾小球内压(PGC)：近10年来的动物及临床研究发现不同的降血压药物对肾脏的保护作用不尽相同，这首先与它们对PGC影响不同有关。
血管紧张素转化酶抑制剂能够更有力地扩张出球小动脉，因而降低PGC，这已得到公认。CCB对PGC的影响还存在争议。目前，大多数研究显示：DHP选择性地扩张入球小动脉，并使其失去自身调节功能，往往造成PGC升高；而其他类型的CCB(尤其是地尔硫)对入球小动脉和出球小动脉的作用相近，结合其降低血压作用，往往使PGC降低[3]。
2.CCB与细胞：各类CCB都可抑制细胞增殖和(或)肥大，减少蛋白质生成，这已在体外培养的系膜细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞中被证实；在肾大部切除等动物模型上也有类似发现，但具体机制还不清楚。
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内皮细胞通过产生内皮素、血管紧张素Ⅱ、血栓素等缩血管物质和一氧化氮(NO)、前列环素等扩血管物质，精密调节血管张力，维持正常血管状态。在高血压、高脂血症等多种疾病状态下都有内皮细胞功能紊乱，血管张力升高，血小板和白细胞聚集、浸润，大分子物质沉积。多个研究显示CCB可以对抗内皮源性缩血管物质(尤以内皮素为主[4])，恢复正常的血管张力和结构。一氧化氮是强血管扩张剂，肾组织内一氧化氮浓度下降会导致肾血流量下降，并加速肾小球硬化。已有研究显示硝苯地平可以减轻长期使用一氧化氮合成酶抑制剂造成的肾脏病理损害[5]。
3.CCB与细胞因子：血管紧张素II与I型受体结合后所发挥的作用与钙离子有关。Ruan等[6]在麻醉了的WKY大鼠上证实血管紧张素Ⅱ引起的肾血管收缩主要是通过L型通道的钙内流(约占50%)和肌浆网内钙离子释放(约占20%～30%)介导的，这与早期在体外培养的血管平滑肌细胞和系膜细胞上观察到的结果一致。在人体中也发现非洛地平可以对抗血管紧张素Ⅱ引起的肾血管收缩和减少尿钠排泄的作用[7]。
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激肽释放酶-激肽系统在调节血压和维持水、电解质平衡过程中起重要作用，近来对该系统减缓慢性肾功能衰竭发展作用的研究也逐渐深入。人们发现在高血压和多种肾脏疾患中，尿中的活性激肽释放酶都减少,这与肾组织内激肽释放酶表达减少和(或)激肽释放酶抑制物增多有关。最近Yoshida等[8]报道链佐霉素诱导的糖尿病大鼠在服用本尼地平后，尿中激肽释放酶总量不变而活性成分所占比例明显增加，并进而推论CCB很有可能增加肾内缓激肽的生成。
4.CCB与血小板：血小板聚集是血液凝固血栓形成的基础，并与血小板衍化生长因子(PDGF)等血小板活性物质释放有关。钙离子内流是血小板聚集反应中关键一步，已有实验证实地尔硫能抑制由肾上腺素、二磷酸腺苷以及5羟色胺引起的血小板聚集，所以从理论上讲CCB能够减少血栓形成和PDGF的释放[7]。
5.其他：CCB肾脏保护的机制还有一些假说，包括抑制系膜细胞吞噬大分子物质、抑制肾小管细胞高代谢、减轻钙负荷、清除自由基、降低血脂等[9]，都有待进一步的证实。
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三、钙通道阻滞剂肾脏保护作用的动物实验
CCB在各种肾脏疾病的动物模型中有无肾脏保护作用，远未象血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)那样取得一致的意见[7，9]。
最早Dworkin等[10]报道在脱氧皮质酮-盐导致的高血压大鼠(DOC-salt rats)中硝苯吡啶降低了PGC并减轻了肾小球硬化，随后在单侧肾脏切除的自发高血压鼠(SHR)、肾大部切除鼠中也有类似发现。尽管Ribeiro[11]在NO抑制剂造成的高血压大鼠模型中再次观察到了硝苯吡啶减轻了肾小球硬化和肾间质纤维化，但Kloke等[9]在单侧肾脏切除的糖尿病鼠中得到了相反的结论。目前有更多的资料显示在许多动物模型中无论长效的还是短效的DHP都不能减少蛋白尿、减缓慢性肾功能衰竭的发展，较有代表性的是：在肾血管性高血压模型中发现尼群地平加重了非狭窄侧的肾功能损害[9]；在残余肾模型中证实非洛地平未减轻肾脏纤维化[9]。在链佐霉素诱导的糖尿病鼠上否定了拉西地平的肾脏保护作用[7]。Dworkin等[12]也发现在DOC-salt鼠和单侧肾脏切除的自发高血压鼠中阿罗地平未能降低PGC、减轻肾小球硬化。
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对维拉帕米的研究同样存在着十分矛盾的结论：Harris等[13]报道残余肾模型中维拉帕米(0.1 mg/kg，日2次)减轻了肾小球硬化。不久，Brunner等[14]在同一模型中(维拉帕米50～140 mg/kg，15周总量)观察到了截然相反的现象。
尽管Cervenka曾报道在残余肾鼠模型中地尔硫不能减轻蛋白尿和肾脏肥大，但Gaber等[15]在单侧肾切除狗等模型中证实地尔硫具有一定的肾脏保护作用。
上述研究结果如此矛盾与多种因素有关：首先动物模型不同，致病因素各异。DOC-salt鼠模型中入球小动脉的自动调节功能本身就已受损，处于扩张状态，并导致PGC升高，CCB选择性扩张入球小动脉的作用不一定能体现。与此相反，肾血管性高血压模型中健侧肾依赖于入球小动脉的收缩维持PGC接近正常，此时CCB选择性扩张入球小动脉会导致PGC明显升高。这在一定程度上解释了为什么这二个模型的研究结果大多相反。Dworkin等[10]采用的动物模型多有严重的高血压(对照组平均动脉压达170 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)，现已确知高血压本身就是导致进行性肾功能损害的主要因素之一，此时单纯降低血压就可有肾脏保护作用，这也许是Dworkin的观察结果多为阳性的原因。其次，CCB的剂量不同也会影响实验结果。以DHP为例，它一方面降低血压，另一方面扩张入球小动脉减弱其自动调节功能，在高血压的情况下二者对PGC的影响相反。有研究提示使用DHP只有当收缩压<110 mm Hg时才能防止PGC升高[3]。再次，观察时间的长短也有影响。使用CCB时由于PGC升高，肌酐清除率(Ccr)在数周甚至数月仍可维持在较高水平。仅据此认为CCB有肾脏保护作用，缺乏说服力。最后，CCB的种类、血压监测的方法等也是影响因素。
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四、钙通道阻滞剂肾脏保护作用的临床观察
目前，关于CCB临床肾脏保护的资料大多来自在高血压和糖尿病患者中进行的小规模临床试验，观察指标也只限于蛋白尿、血肌酐或肌酐清除率。同样存在许多相互矛盾的研究结果[3，7，9，16]。
Zucchelli等[17]在69例伴高血压的轻中度肾功能衰竭患者(无糖尿病)中对比了硝苯吡啶和卡托普利的疗效。第一年所有患者接受标准化降压治疗，随后随机分组接受硝苯吡啶或卡托普利治疗3年。Ccr下降明显减缓:第一年为(月)0.46 ml/min，后3年硝苯地平组为(月)0.24 ml/min,卡托普利组为0.22 ml/min。作者等认为硝苯地平与卡托普利一样能够保护肾脏，并在后来的一组121例病人的类似研究中得到了同样的结论[2]。但从这一研究中我们也看到尽管前2年两组之间无区别，第3年硝苯地平组34%(11/32)的患者进入终末期肾功能衰竭，卡托普利组仅有5%(2/37)。更长期的观察结果会如何还不能确定。Weir[18]总结了多组临床研究后指出：在高血压患者中长期使用地尔硫能够增加肾血流量同时减少尿蛋白，并有可能减缓肾功能衰竭的发生。
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Bakris等[19]对52例伴有高血压和肾损害的Ⅱ型糖尿病患者进行了6年的观察，发现Ccr的下降在使用非双氢吡啶类钙拮抗剂(non-DHP:维拉帕米或地尔硫)组(年)1.5 ml*min-1*1.73 m-2和赖诺普利组1.1 ml*min-1*1.73 m-2没有区别，都明显低于阿替洛尔组3.4 ml*min-1*1.73 m-2；而且尽管三组血压下降水平相同，只有non-DHP和赖诺普利减少了尿蛋白。在最近完成的一项对21例Ⅱ型糖尿病患者21个月的观察中，Smith等[20]证实地尔硫显著地减少了尿蛋白，并进一步发现这与其降低肾小球滤过膜通透性有关。Parving等[16]总结了糖尿病患者使用CCB的情况,并认为除短效的DHP外,其他CCB对早期糖尿病肾病患者均能减少微白蛋白尿、保护肾功能。然而值得注意的是，在不伴高血压的糖尿病患者中已有多组研究证实ACEI仍能保护肾功能,CCB尚缺乏类似的报道。
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总之，钙通道阻滞剂尤其双氢吡啶类具有较明确的降血压作用，因此，长效双氢吡啶类药物在肾实质性高血压中有实用意义。至于其独立于降低系统血压之外的肾脏保护作用尚无一致结论，多数人对双氢吡啶类(尤其短效制剂)的肾脏保护作用持否定意见，其他CCB的作用还有待更多的研究证实[1，3，7]。钙内流是介导细胞损伤、调控细胞分化增殖的关键一步，如果能增强CCB这方面的优势，减少其对肾小球血液动力学的不良影响，那么可望这一类药物将在防止肾脏病变进行性发展中发挥除降压之外的更大作用。
参考文献
1 Weir MR. Differing effects of antihypertensive agents on urinary albumin excretion. Am J Nephrol, 1996,16:237-245.
2 Zucchelli P,Zuccala A,Gaggi R. Comparison of the effects of ACE inhibitors and calcium channel blockers on the progression of renal failure. Nephrol Dial Transplant, 1995,10(Suppl 9):46-51.
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3 Tarif N,Bakris GL. Preservation of renal function:the spectrum of effects by calcium-channel blockers. Nephrol Dial Transplant, 1997,12:2244-2250.
4 Wenzel RR,Duthiers N,Noll G, et al. Endothelin and calcium antagonists in the skin microcirculation of patients with coronary artery disease. Circulation,1996,94:316-322.
5 Ribeiro MO, Antunes E, Muscara MN, et al. Nifedipine prevents renal injury in rats with chronic nitric oxide inhibition. Hypertension,1995,26:150-155.
, 百拇医药
6 Ruan Xiaoping,William J. Arendshorst. Calcium entry and mobilization signaling pathways in ANG II-induced renal vasoconstriction in vivo. Am J Physiol, 1996, 270: F398-F405.
7 Ibels LS. Calcium channel blocker therapy and retarding the progression of chronic renal disease. Nephrology, 1997,3:1-6 .
8 Yoshida K,Kohzuki M,Yasujima M, et al. Effects of benidipine,a calcium antagonist,on urinary kallikrein excretion and renal impairment in experimental diabetes. Hypertension, 1996,14:215-222.
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9 Kloke HJ, Branten AJ, Huysmans FT, et al. Autihypertensire treatment of patients with proteinuric renal diseases: Risks or benefits of calcium channel blockers? Kidney Int, 1998,53:1559-1573.
10 Dworkin LD. Effect of nifedipine and enalapril on glomerular injury in rats with desoxycorticosterone-salt hypertension. Am J Physiol ,1990,259,F598-F604.
11 Ribeiro MO,Antunes E,Muscara MN, et al. Nifedipine prevents renal injury in rats with chronic nitric oxide inhibition. Hypertension,1995,26:150-155.
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12 Dworkin LD,Tolbert E,Recht PA, et al. Effects of amlodipine on glomerular filtration,growth,and injury in experimental hypertension. Hypertension,1996,27:245-250.
13 Harris DCH,Chan L,Schrier RW.Remnant kidney hypermetabolism and progression of chronic renal failure. Am J Physiol,1988,254:F267-F276.
14 Brunner FP,Thiel G,Hermle M, et al. Longterm enalapril and verapamil in rats with reduced renal mass. Kidney Int,1989,36:969-977.
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15 Gaber L,Walton C,Brown S, et al. Effects of different antihypertensive treatments on morphologic progression of diabetic nephropathy in uninephrectomized dogs. Kidney Int,1994,46:161-169.
16 Parving HH,Tarnow L,Rossing P. Renal protection in diabetes-an emerging role for calcium antagonists. Cardiology ,1997,88(Suppl 3):56-62.
17 Zucchelli P,Zuccala A,Borghi M, et al. Long-term comparison between captopril and nifedipine in the progression of renal insufficiency. Kidney Int, 1992,42:452-458.
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18 Weir MR. Diltiazem:ten years of clinical experience in the treatment of hypertension. J Clin Pharmacol, 1995 , 35: 220-232.
19 Bakris GL,Copley JB,Vicknair N, et al. Calcium channel blockers versus other antihypertensive therapies on progression of NIDDM associated nephrepathy. Kidney Int, 1996,50:1641-1650.
20 Smith AC,Toto R,Bakris GL. Differential effects of calcium channel blockers on size selectivity of proteinuria in diabetic glomerulopathy. Kidney Int,1998,54:889-896.
(收稿：1998-05-21 修回：1998-10-15), http://www.100md.com
单位：100034 北京医科大学第一医院肾内科、肾脏病研究所
关键词：
中华内科杂志990328 钙通道阻滞剂(CCB)在治疗高血压中已经成功地应用了20余年。早在1914年就有人提出高血压与进行性肾功能损害密切相关，近年来大量的动物实验和临床研究终于证实二者之间存在因果关系，降低系统性高血压是保护肾脏病人肾功能的重要环节[1，2]。但人们还关注降血压药物是否还有独立于降压之外的肾脏保护作用，对CCB这方面的作用一直存在争议。我们对CCB肾脏保护作用的机制及已经进行的动物和临床研究作一文献复习和总结。
一、钙通道阻滞剂的种类
细胞内钙水平的调节是通过以下途径实现的：钙离子通道(受体调控的和电压依赖性的)、钠钙交换、钙泵以及细胞内部的钙摄取与释放(线粒体和肌浆网等)。现有的CCB都作用于电压依赖性的钙通道。
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目前，已知的电压依赖性的钙通道有6种：L、T、N、P、Q和R型，后4种主要与神经细胞有关。L(long lasting)型通道介导长时间的钙离子流并且失活缓慢，目前的三类主要CCB都是抑制L型通道的。
这三类CCB是：(1)双氢吡啶类(DHP)，以硝苯吡啶(心痛定nifedipine、拜心通nifedipine GITS)、阿罗地平(络活喜amlodipine)、拉西地平(乐息平lacidipine)、非洛地平(波依定felodipine)为代表。(2)苯噻嗪类，以地尔硫(合心爽diltiazem)为代表。(3)苯烷胺类，以维拉帕米(异搏定verapamil)为代表。这三类CCB作用于L型通道的不同部位，药代动力学特点以及对不同组织的选择性也不同。
二、钙通道阻滞剂肾脏保护的机制
钙离子作为细胞内一种重要离子，它直接参与了细胞兴奋-收缩耦联过程和以三磷肌醇(IP3)、二酰甘油(DG)为第二信使的信息传导过程。阻断钙离子内流可以抑制细胞收缩和多种激素、细胞因子等对细胞的作用，与肾脏保护作用有关的机制包括以下几方面。
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1.CCB与血压和肾小球内压(PGC)：近10年来的动物及临床研究发现不同的降血压药物对肾脏的保护作用不尽相同，这首先与它们对PGC影响不同有关。
血管紧张素转化酶抑制剂能够更有力地扩张出球小动脉，因而降低PGC，这已得到公认。CCB对PGC的影响还存在争议。目前，大多数研究显示：DHP选择性地扩张入球小动脉，并使其失去自身调节功能，往往造成PGC升高；而其他类型的CCB(尤其是地尔硫)对入球小动脉和出球小动脉的作用相近，结合其降低血压作用，往往使PGC降低[3]。
2.CCB与细胞：各类CCB都可抑制细胞增殖和(或)肥大，减少蛋白质生成，这已在体外培养的系膜细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞中被证实；在肾大部切除等动物模型上也有类似发现，但具体机制还不清楚。
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内皮细胞通过产生内皮素、血管紧张素Ⅱ、血栓素等缩血管物质和一氧化氮(NO)、前列环素等扩血管物质，精密调节血管张力，维持正常血管状态。在高血压、高脂血症等多种疾病状态下都有内皮细胞功能紊乱，血管张力升高，血小板和白细胞聚集、浸润，大分子物质沉积。多个研究显示CCB可以对抗内皮源性缩血管物质(尤以内皮素为主[4])，恢复正常的血管张力和结构。一氧化氮是强血管扩张剂，肾组织内一氧化氮浓度下降会导致肾血流量下降，并加速肾小球硬化。已有研究显示硝苯地平可以减轻长期使用一氧化氮合成酶抑制剂造成的肾脏病理损害[5]。
3.CCB与细胞因子：血管紧张素II与I型受体结合后所发挥的作用与钙离子有关。Ruan等[6]在麻醉了的WKY大鼠上证实血管紧张素Ⅱ引起的肾血管收缩主要是通过L型通道的钙内流(约占50%)和肌浆网内钙离子释放(约占20%～30%)介导的，这与早期在体外培养的血管平滑肌细胞和系膜细胞上观察到的结果一致。在人体中也发现非洛地平可以对抗血管紧张素Ⅱ引起的肾血管收缩和减少尿钠排泄的作用[7]。
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激肽释放酶-激肽系统在调节血压和维持水、电解质平衡过程中起重要作用，近来对该系统减缓慢性肾功能衰竭发展作用的研究也逐渐深入。人们发现在高血压和多种肾脏疾患中，尿中的活性激肽释放酶都减少,这与肾组织内激肽释放酶表达减少和(或)激肽释放酶抑制物增多有关。最近Yoshida等[8]报道链佐霉素诱导的糖尿病大鼠在服用本尼地平后，尿中激肽释放酶总量不变而活性成分所占比例明显增加，并进而推论CCB很有可能增加肾内缓激肽的生成。
4.CCB与血小板：血小板聚集是血液凝固血栓形成的基础，并与血小板衍化生长因子(PDGF)等血小板活性物质释放有关。钙离子内流是血小板聚集反应中关键一步，已有实验证实地尔硫能抑制由肾上腺素、二磷酸腺苷以及5羟色胺引起的血小板聚集，所以从理论上讲CCB能够减少血栓形成和PDGF的释放[7]。
5.其他：CCB肾脏保护的机制还有一些假说，包括抑制系膜细胞吞噬大分子物质、抑制肾小管细胞高代谢、减轻钙负荷、清除自由基、降低血脂等[9]，都有待进一步的证实。
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三、钙通道阻滞剂肾脏保护作用的动物实验
CCB在各种肾脏疾病的动物模型中有无肾脏保护作用，远未象血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)那样取得一致的意见[7，9]。
最早Dworkin等[10]报道在脱氧皮质酮-盐导致的高血压大鼠(DOC-salt rats)中硝苯吡啶降低了PGC并减轻了肾小球硬化，随后在单侧肾脏切除的自发高血压鼠(SHR)、肾大部切除鼠中也有类似发现。尽管Ribeiro[11]在NO抑制剂造成的高血压大鼠模型中再次观察到了硝苯吡啶减轻了肾小球硬化和肾间质纤维化，但Kloke等[9]在单侧肾脏切除的糖尿病鼠中得到了相反的结论。目前有更多的资料显示在许多动物模型中无论长效的还是短效的DHP都不能减少蛋白尿、减缓慢性肾功能衰竭的发展，较有代表性的是：在肾血管性高血压模型中发现尼群地平加重了非狭窄侧的肾功能损害[9]；在残余肾模型中证实非洛地平未减轻肾脏纤维化[9]。在链佐霉素诱导的糖尿病鼠上否定了拉西地平的肾脏保护作用[7]。Dworkin等[12]也发现在DOC-salt鼠和单侧肾脏切除的自发高血压鼠中阿罗地平未能降低PGC、减轻肾小球硬化。
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对维拉帕米的研究同样存在着十分矛盾的结论：Harris等[13]报道残余肾模型中维拉帕米(0.1 mg/kg，日2次)减轻了肾小球硬化。不久，Brunner等[14]在同一模型中(维拉帕米50～140 mg/kg，15周总量)观察到了截然相反的现象。
尽管Cervenka曾报道在残余肾鼠模型中地尔硫不能减轻蛋白尿和肾脏肥大，但Gaber等[15]在单侧肾切除狗等模型中证实地尔硫具有一定的肾脏保护作用。
上述研究结果如此矛盾与多种因素有关：首先动物模型不同，致病因素各异。DOC-salt鼠模型中入球小动脉的自动调节功能本身就已受损，处于扩张状态，并导致PGC升高，CCB选择性扩张入球小动脉的作用不一定能体现。与此相反，肾血管性高血压模型中健侧肾依赖于入球小动脉的收缩维持PGC接近正常，此时CCB选择性扩张入球小动脉会导致PGC明显升高。这在一定程度上解释了为什么这二个模型的研究结果大多相反。Dworkin等[10]采用的动物模型多有严重的高血压(对照组平均动脉压达170 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)，现已确知高血压本身就是导致进行性肾功能损害的主要因素之一，此时单纯降低血压就可有肾脏保护作用，这也许是Dworkin的观察结果多为阳性的原因。其次，CCB的剂量不同也会影响实验结果。以DHP为例，它一方面降低血压，另一方面扩张入球小动脉减弱其自动调节功能，在高血压的情况下二者对PGC的影响相反。有研究提示使用DHP只有当收缩压<110 mm Hg时才能防止PGC升高[3]。再次，观察时间的长短也有影响。使用CCB时由于PGC升高，肌酐清除率(Ccr)在数周甚至数月仍可维持在较高水平。仅据此认为CCB有肾脏保护作用，缺乏说服力。最后，CCB的种类、血压监测的方法等也是影响因素。
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四、钙通道阻滞剂肾脏保护作用的临床观察
目前，关于CCB临床肾脏保护的资料大多来自在高血压和糖尿病患者中进行的小规模临床试验，观察指标也只限于蛋白尿、血肌酐或肌酐清除率。同样存在许多相互矛盾的研究结果[3，7，9，16]。
Zucchelli等[17]在69例伴高血压的轻中度肾功能衰竭患者(无糖尿病)中对比了硝苯吡啶和卡托普利的疗效。第一年所有患者接受标准化降压治疗，随后随机分组接受硝苯吡啶或卡托普利治疗3年。Ccr下降明显减缓:第一年为(月)0.46 ml/min，后3年硝苯地平组为(月)0.24 ml/min,卡托普利组为0.22 ml/min。作者等认为硝苯地平与卡托普利一样能够保护肾脏，并在后来的一组121例病人的类似研究中得到了同样的结论[2]。但从这一研究中我们也看到尽管前2年两组之间无区别，第3年硝苯地平组34%(11/32)的患者进入终末期肾功能衰竭，卡托普利组仅有5%(2/37)。更长期的观察结果会如何还不能确定。Weir[18]总结了多组临床研究后指出：在高血压患者中长期使用地尔硫能够增加肾血流量同时减少尿蛋白，并有可能减缓肾功能衰竭的发生。
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Bakris等[19]对52例伴有高血压和肾损害的Ⅱ型糖尿病患者进行了6年的观察，发现Ccr的下降在使用非双氢吡啶类钙拮抗剂(non-DHP:维拉帕米或地尔硫)组(年)1.5 ml*min-1*1.73 m-2和赖诺普利组1.1 ml*min-1*1.73 m-2没有区别，都明显低于阿替洛尔组3.4 ml*min-1*1.73 m-2；而且尽管三组血压下降水平相同，只有non-DHP和赖诺普利减少了尿蛋白。在最近完成的一项对21例Ⅱ型糖尿病患者21个月的观察中，Smith等[20]证实地尔硫显著地减少了尿蛋白，并进一步发现这与其降低肾小球滤过膜通透性有关。Parving等[16]总结了糖尿病患者使用CCB的情况,并认为除短效的DHP外,其他CCB对早期糖尿病肾病患者均能减少微白蛋白尿、保护肾功能。然而值得注意的是，在不伴高血压的糖尿病患者中已有多组研究证实ACEI仍能保护肾功能,CCB尚缺乏类似的报道。
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总之，钙通道阻滞剂尤其双氢吡啶类具有较明确的降血压作用，因此，长效双氢吡啶类药物在肾实质性高血压中有实用意义。至于其独立于降低系统血压之外的肾脏保护作用尚无一致结论，多数人对双氢吡啶类(尤其短效制剂)的肾脏保护作用持否定意见，其他CCB的作用还有待更多的研究证实[1，3，7]。钙内流是介导细胞损伤、调控细胞分化增殖的关键一步，如果能增强CCB这方面的优势，减少其对肾小球血液动力学的不良影响，那么可望这一类药物将在防止肾脏病变进行性发展中发挥除降压之外的更大作用。
参考文献
1 Weir MR. Differing effects of antihypertensive agents on urinary albumin excretion. Am J Nephrol, 1996,16:237-245.
2 Zucchelli P,Zuccala A,Gaggi R. Comparison of the effects of ACE inhibitors and calcium channel blockers on the progression of renal failure. Nephrol Dial Transplant, 1995,10(Suppl 9):46-51.
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3 Tarif N,Bakris GL. Preservation of renal function:the spectrum of effects by calcium-channel blockers. Nephrol Dial Transplant, 1997,12:2244-2250.
4 Wenzel RR,Duthiers N,Noll G, et al. Endothelin and calcium antagonists in the skin microcirculation of patients with coronary artery disease. Circulation,1996,94:316-322.
5 Ribeiro MO, Antunes E, Muscara MN, et al. Nifedipine prevents renal injury in rats with chronic nitric oxide inhibition. Hypertension,1995,26:150-155.
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6 Ruan Xiaoping,William J. Arendshorst. Calcium entry and mobilization signaling pathways in ANG II-induced renal vasoconstriction in vivo. Am J Physiol, 1996, 270: F398-F405.
7 Ibels LS. Calcium channel blocker therapy and retarding the progression of chronic renal disease. Nephrology, 1997,3:1-6 .
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(收稿：1998-05-21 修回：1998-10-15), http://www.100md.com