血管紧张素Ⅱ与肾脏间质纤维化
作者：孙阳 郑法雷
单位：100730 中国医学科学院、中国协和医科大学 北京协和医院肾内科
关键词：
中华内科杂志990327 据近年来实验和临床研究，许多肾脏疾病可以引起肾小管-间质炎症反应、间质纤维化和肾功能丧失。有关学者发现，肾小管间质的病理损伤在慢性肾功能衰竭的发病机制中起重要作用；而在多种病因所致慢性肾间质纤维化发病过程中，肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)激活，血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)增加，促进转化生长因子β1(TGF-β1)分泌很可能是其中的关键环节[1]。初步研究提示，血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)对慢性肾间质纤维化发展具有抑制作用，这是延缓肾功能衰竭发展的重要机制之一。目前，关于ATⅡ 1型受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ type 1 receptor antagonists，AT1RA)对肾间质纤维化作用的研究尚少，值得进一步研究。
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一、ATⅡ在肾间质纤维化中的作用
ATⅡ致肾间质纤维化的直接证据是，当给大鼠静脉持续输入ATⅡ后，出现了肾小管萎缩、肾间质细胞表达α平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)、间质单核/巨噬细胞浸润、细胞外基质(extracellular matrix，ECM)增多和间质纤维化[2]。此外，在单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction，UUO)动物模型中，所发生的慢性病理损害主要为肾间质纤维化，表现为肾间质出现单核/巨噬细胞浸润和ECM累积、间质增宽和小管萎缩。近年来，Morrissey等[3]发现ACEI和AT1RA可以减轻UUO模型的肾间质纤维化。进一步研究发现，在多种肾脏疾病的动物模型中，如氨基核苷肾病[4]、环孢霉素肾病[5]、单侧肾切除[6]、肾大部切除[7]等，ACEI及AT1RA均可以减轻肾间质纤维化，并且这种作用与血压无关。上述研究表明，许多肾脏疾病可以激活RAS，使ATⅡ增加，进而导致肾间质纤维化。而抑制ATⅡ的合成，或拮抗ATⅡ的作用，可以改善肾间质纤维化。
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1.ATⅡ与肾脏间质ECM合成：在生理情况下，肾间质ECM的合成与降解处于动态平衡。在慢性肾间质纤维化的过程中，这种平衡受到破坏，一方面肾间质ECM的合成增加，而另一方面ECM的降解减少，从而导致ECM在肾间质增多[8]。
在许多肾脏疾病所引起的慢性肾间质纤维化的过程中均可以发现ECM合成增加。Morrissey等[3]发现，在UUO模型中大鼠肾脏间质可见Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原沉积及其mRNA表达增加；而ACEI及AT1RA可以减少间质胶原的累积及其mRNA表达。同样，在环孢霉素肾病[5]及肾大部切除的模型中[7]，ACEI及AT1RA可以减少ECM在间质的累积及mRNA表达。
体外研究发现，ATⅡ可以刺激肾小管上皮细胞肥大、增殖及Ⅳ型胶原合成，这一作用可以被AT1RA阻断[9，10]。此外，ATⅡ还可以刺激体外培养的肾间质成纤维细胞原癌基因(如c-fos基因)的表达、细胞增殖及ECM(纤连蛋白及Ⅰ型胶原)的合成。c-fos基因是一种早期转录因子，它的表达与细胞增生有关，而使用放线菌素D(RNA合成抑制剂)可以抑制ATⅡ所诱导的肾间质成纤维细胞纤连蛋白(FN)mRNA的表达。因此，ATⅡ对ECM的调控是在转录水平[11]。
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上述研究表明，ATⅡ促进肾间质ECM的合成，而通过抑制ATⅡ的合成，或拮抗ATⅡ的作用，则可减少ECM的合成。
2.ATⅡ与肾间质ECM的降解：在慢性肾间质纤维化时，ECM合成与降解的平衡受到破坏，导致ECM在肾间质累积，其中ECM的降解减少也是其中的重要原因。结缔组织蛋白酶共有4大家族，其中研究最多的是金属蛋白酶家族和丝氨酸蛋白酶家族[8]。
金属蛋白酶几乎可以降解所有的基质蛋白，它有三种抑制因子，即金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor metalloproteinase，TIMP)1～3。其中TIMP-1最为重要，它通过抑制金属蛋白酶原生成金属蛋白酶，减少ECM的降解，在间质纤维化中起重要作用。在UUO模型中，近端肾小管上皮细胞金属蛋白酶mRNA 表达和蛋白质合成减少[12]，肾皮质TIMP-1 mRNA的表达增加[3]。ACEI可减少肾皮质TIMP-1 mRNA的表达，同时改善肾间质纤维化[3]。
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此外，在丝氨酸蛋白酶家族中，纤溶酶在ECM的降解中也起着重要的作用[1]。纤溶酶不仅可以使前胶原酶分解为胶原酶，它本身还可以降解多种胶原。纤溶酶原激活因子的抑制因子(plasminogen activator inhibitor，PAI)可以抑制纤溶酶的产生，从而减少胶原的降解。在对放射性肾病的动物模型的研究中发现[13]，ACEI和AT1RA可以抑制PAI-1 mRNA的表达，改善肾间质纤维化。总之，ECM降解减少在ATⅡ升高所致慢性肾间质纤维化中也起着重要的作用。
3.ATⅡ与肾间质炎性细胞浸润：当给大鼠静脉输入ATⅡ后，肾间质有明显的单核/巨噬细胞浸润[2]。在UUO模型[3]及肾大部分切除的动物模型中[7]也发现，大鼠肾间质出现单核/巨噬细胞浸润，而给予ACEI可以减少肾间质的单核/巨噬细胞浸润。
有人报告，ATⅡ可以刺激体外培养的血管平滑肌细胞合成具有巨噬细胞趋化活性的骨桥蛋白(osteopontin)，而在肾间质骨桥蛋白表达部位有大量巨噬细胞聚集[1]。在UUO模型中，肾间质单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的表达增加，而ACEI可以抑制具有调控炎症因子基因表达的核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)[14]。
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也有研究报告与ACEI不同[15]，AT1RA与AT2RA均不能减少UUO模型中肾间质炎性细胞的浸润。进一步研究发现[16]，在UUO模型中，L-精氨酸与ACEI的作用相似，均可以使间质的单核/巨噬细胞减少；但是如果ACEI与一氧化氮(nitric oxide，NO)合成酶抑制剂L-NAME(NG-nitro-L-arginine methyl ester)合用，则肾间质仍有大量单核/巨噬细胞浸润。由于ACEI可以同时抑制激肽酶Ⅱ(kininas Ⅱ)，使缓激肽升高，缓激肽升高后可间接促进NO合成。因此，在肾间质纤维化过程中，肾间质炎性细胞的浸润也有可能与NO减少有关。
4.ATⅡ与肌成纤维细胞：在慢性肾间质纤维化过程中，肾间质的转化细胞起着十分重要的作用。如在某些病理情况下，肾间质成纤维细胞激活，其标志为表达α-SMA，成为肌成纤维细胞(myofibroblasts，MF)[17]。有人认为在慢性肾间质纤维化时，MF是肾间质ECM的主要来源[18]。此外还发现，MF可以合成金属蛋白酶及TIMP-1，进而参与ECM的降解。因此，MF在肾间质纤维化中起着重要的作用。现在认为肾间质成纤维细胞是MF的主要来源，有学者观察到在体外肾间质成纤维细胞转化为MF[19]。当给大鼠静脉输入ATⅡ后，肾间质细胞α-SMA表达增加[2]，而ACEI及AT1RA可以减少UUO模型中肾间质α-SMA表达[6]。因此，ATⅡ很可能在MF的转化中起着重要作用。此外，也有学者认为MF来自于肾小管上皮细胞[8]。个别报告提到，在肾间质纤维化过程中，肾小管上皮细胞可以表达成纤维细胞特异蛋白1(fibroblasts-specific protein 1，FSP1) 及波形蛋白[8]，表明上皮细胞转化为成纤维细胞，此种现象被称为转分化(transdifferentiation)。但目前对肾小管上皮细胞转分化的意义以及ATⅡ所起的作用还不完全清楚，有待于进一步研究。
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5.ATⅡ与TGF-β1：许多细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)α/β、TGF-α/β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血小板衍化生长因子(PDGF)与慢性肾间质纤维化有着密切的关系，其中TGF-β1最为重要，它可以增加肾间质ECM的合成，减少ECM的降解，并对单核/巨噬细胞具有趋化作用[8]。在许多肾间质纤维化的动物模型中[3，5，7，16，20]，肾脏间质TGF-β1 mRNA表达增加，而ACEI及AT1RA可以减少肾间质TGF-β1 mRNA表达，并改善肾间质纤维化。体外研究发现，血管紧张素Ⅱ可以刺激近端肾小管上皮细胞[9，10]及肾脏间质成纤维细胞[14] TGF-β1 mRNA的表达。由于TGF-β1的升高早于ECM的增加，并且TGF-β1的中和抗体可以消除ATⅡ刺激胶原合成增加的作用，因此，认为ATⅡ促进ECM合成的作用很可能是通过TGF-β1介导的[1，20]。也有人将ATⅡ、TGF-β1对ECM的作用称之为“血管紧张素-TGF-β1-ECM轴”(见图1)。
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图1 ATⅡ-TGF-β1-ECM轴在肾间质纤维化中的作用
二、ACEI及AT1RA对肾间质纤维化的作用
晚近有研究对ACEI及AT1RA是否具有抗肾间质纤维化的作用进行探讨[6，9，10，16，19]。ACEI与AT1RA均可以使UUO动物模型肾间质ECM合成减少及降解增加，抑制TGF-β1合成，减轻肾间质纤维化[15]。在单侧肾切除的动物模型中，AT1RA可以降低血压，降低尿蛋白，减少间质ECM合成，抑制肾间质细胞增殖，对慢性间质纤维化具有较好的控制作用[3]。在放射性肾间质纤维化的大鼠模型中[13]，ACEI与AT1RA可以减少PAI-1 mRNA表达的增加，从而减轻肾脏的损害。因为ATⅡ的主要作用是通过AT1实现的，因此，AT1RA与ACEI对于防止肾间质纤维化的作用相似。由于上述研究均为动物实验，目前，尚无长时间的临床研究进行比较，因此，两者的作用是否相同尚不肯定。但是，由于两者药理作用的位点不同，因此，其作用有可能存在差异。
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1.ACEI可以同时抑制激肽酶Ⅱ，使缓激肽升高[1]。而AT1RA不影响激肽系统。目前对于缓激肽在ACEI对肾脏保护中所起的作用还不清楚。有人发现ACEI对出球小动脉的扩张强于AT1RA，其主要是由于缓激肽对出球小动脉具有较强的扩张作用。因此，使用ACEI时，往往伴有肾小球滤过率(GFR)的短暂下降，而AT1RA对GFR的影响较小[1]。缓激肽升高后还可以间接促进NO的合成。有研究发现，NO可以改善UUO模型的肾间质纤维化，而抑制NO的合成将消除ACEI对肾间质纤维化的有效作用[16]。ACEI可以减少UUO模型中单核/巨噬细胞在肾间质的浸润，而AT1RA则没有这样的作用，这可能也与NO有关[16]。
2.ATⅡ有两种受体，AT1与AT2。AT1与成纤维细胞增殖、MF的转化及TGF-β1合成有关[15]。目前，对AT2的研究较少，它可能有下列作用[1，15]：(1)降低血压；(2)抗增生；(3)促进成纤维细胞转化为MF；(4)促进细胞凋亡。ACEI抑制ATⅡ合成，使ATⅡ对AT1和AT2作用均降低。而AT1RA则不同，由于拮抗ATⅡ对AT1的作用，通过负反馈机制使肾素的分泌增加，ATⅡ升高，对AT2作用增强。ATⅡ长期作用于AT2的后果目前尚不清楚。
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3.在RAS系统中，从血管紧张素原到ATⅡ，除了有传统的肾素和血管紧张素转换酶的参与外，还存在许多旁路途径，因此，ACEI对RAS的抑制不完全，而AT1RA则可以较完全阻断由AT1所介导的ATⅡ的作用[1]。
总之，ATⅡ在肾间质纤维化中起着重要作用。抑制ATⅡ的合成，或拮抗其作用，可以有效地防止慢性肾间质纤维化，但目前其机制还没有完全清楚，仍需要从细胞生物学和分子生物学的角度进行深入的探讨。对于AT1RA是否与ACEI同样具有肾脏保护作用尚无定论，还需前瞻性大系列临床试验加以比较。
参考文献
1 Matsusaka T， Hymes J, Ichikawa I.Angiotensin in progressive renal diseases：Theory and practice. J Am Soc Nephrol ，1996，7：2025-2043.
, http://www.100md.com
2 Johnson RJ， Alpers CE， Yoshimura A，et al.Renal injury from angiotensin Ⅱ mediated hypertension. Hypertension ，1992，19：464-474.
3 Morrissey J， Ishidoya S， McCracken R，et al. The effect of ACE inhibitors on the expression of matrix genes and the role of p53 and p21(WAF1) in experimental renal fibrosis. Kidney Int ，1996， 49(Suppl 54)：S83-S87.
4 Diamond JR, Anderson S.Irreversible tubulointerstitial damage associated with chronic aminonucleoside nephrosis： Amelioration by angiotensin Ⅰ converting enzyme inhibition. Am J Pathol ，1990，137：1323-1332.
, http://www.100md.com
5 Shihab FS， Bennett WM， Tanner AM，et al.Angiotensin Ⅱblockade decreases TGF-β1 and matrix proteins in cyclosporine nephropathy. Kidney Int ，1997，52： 660-673.
6 Geiger H，Fierlbeck W，Mai M，et al.Effects of early and late antihypertensive treatment on extracellular matrix proteins and mononuclear cells in uninephrectomized SHR. Kidney Int ，1997， 51：750-761.
7 Wu LL，Cox A，Roe CJ，et al.Transforming growth factor β1 and renal injury following subtotal nephrectomy in the rat：Role of the renin-angiotensin system.Kidney Int ，1997，51：1553-1567.
, 百拇医药
8 Eddy AA.Molecular insights into renal interstitial fibrosis. J Am Soc Nephrol ， 1996，7：2495-2508.
9 Chatterjee PK， Weerackody RP， Mistry SK，et al. Selective antagonism of the AT1 receptor inhibits angiotensinⅡstimulated DNA and protein synthesis in primary cultures of human proximal tubular cells. Kidney Int，1997，51：699-705.
10 Wolf G, Ziyadeh FN.Renal tubular hypertrophy induced by angiotensin Ⅱ. Semin Nephrol ，1997，17：448-454.
, 百拇医药
11 Ruiz-Ortega M, Egido J.AngiotensinⅡmodulates cell growth-related events and synthesis of matrix proteins in renal interstitial fibroblasts.Kidney Int ，1997，52： 1497-1510.
12 Ricardo SD，Bond JS，Johnson GD，et al.Expression of subunits of the metalloendopeptidase meprin in renal cortex in experimental hydronephrosis. Am J Physiol ，1996， 270：F669-F676.
13 Oikawa T，Freeman M，Lo CW，et al.Modulation of plasminogen activator inhibitor-1 in vivo：A new mechanism for the anti-fibrotic effect of renin-angiotensin inhibition.Kidney Int，1997，51：164-172.
, 百拇医药
14 Morrissey JJ, Klahr S.Enalapril decreases nuclear factor κB activation in the kidney with ureteral obstruction.Kidney Int ，1997，52：926-933.
15 Klahr S, Morrissey JJ.Comparative study of ACE inhibitors and angiotensin Ⅱ receptor antagonists in interstitial scarring. Kidney Int ，1997，52(Suppl 63)：S111- S114.
16 Morrissey JJ， Ishidoya S， McCracken R， et al. Nitric oxide generation ameliorates the tubulointerstitial fibrosis of obstructive nephropathy. J Am Soc Nephrol ，1996， 7：2202-2212.
, 百拇医药
17 Muchaneta-Kubara EC, El-Nahas AM.Myofibroblasts phenotypes expression in experimental renal scarring. Nephrol Dial Transplant ，1997，12：904-915.
18 Tang WW， Van GY, Qi M.Myofibroblast and α1(Ⅲ) collagen expression in experimental tubulointerstitial nephritis. Kidney Int ，1997，51：926-931.
19 Grupp C， Lottermoser J， Cohen DI， et al. Transformation of rat inner medullar fibroblasts to myofibroblasts in vitro. Kidney Int ，1997，52：1279-1290.
20 Junaid A，Rosenbers TH, Hostetter TH.Interaction of angiotensinⅡ and TGF-β1 in the rat remnant kidney.J Am Soc Nephrol ，1997，8：1732-1738.
(收稿：1998-02-20 修回：1998-05-29), http://www.100md.com
单位：100730 中国医学科学院、中国协和医科大学 北京协和医院肾内科
关键词：
中华内科杂志990327 据近年来实验和临床研究，许多肾脏疾病可以引起肾小管-间质炎症反应、间质纤维化和肾功能丧失。有关学者发现，肾小管间质的病理损伤在慢性肾功能衰竭的发病机制中起重要作用；而在多种病因所致慢性肾间质纤维化发病过程中，肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)激活，血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)增加，促进转化生长因子β1(TGF-β1)分泌很可能是其中的关键环节[1]。初步研究提示，血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)对慢性肾间质纤维化发展具有抑制作用，这是延缓肾功能衰竭发展的重要机制之一。目前，关于ATⅡ 1型受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ type 1 receptor antagonists，AT1RA)对肾间质纤维化作用的研究尚少，值得进一步研究。
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一、ATⅡ在肾间质纤维化中的作用
ATⅡ致肾间质纤维化的直接证据是，当给大鼠静脉持续输入ATⅡ后，出现了肾小管萎缩、肾间质细胞表达α平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)、间质单核/巨噬细胞浸润、细胞外基质(extracellular matrix，ECM)增多和间质纤维化[2]。此外，在单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction，UUO)动物模型中，所发生的慢性病理损害主要为肾间质纤维化，表现为肾间质出现单核/巨噬细胞浸润和ECM累积、间质增宽和小管萎缩。近年来，Morrissey等[3]发现ACEI和AT1RA可以减轻UUO模型的肾间质纤维化。进一步研究发现，在多种肾脏疾病的动物模型中，如氨基核苷肾病[4]、环孢霉素肾病[5]、单侧肾切除[6]、肾大部切除[7]等，ACEI及AT1RA均可以减轻肾间质纤维化，并且这种作用与血压无关。上述研究表明，许多肾脏疾病可以激活RAS，使ATⅡ增加，进而导致肾间质纤维化。而抑制ATⅡ的合成，或拮抗ATⅡ的作用，可以改善肾间质纤维化。
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1.ATⅡ与肾脏间质ECM合成：在生理情况下，肾间质ECM的合成与降解处于动态平衡。在慢性肾间质纤维化的过程中，这种平衡受到破坏，一方面肾间质ECM的合成增加，而另一方面ECM的降解减少，从而导致ECM在肾间质增多[8]。
在许多肾脏疾病所引起的慢性肾间质纤维化的过程中均可以发现ECM合成增加。Morrissey等[3]发现，在UUO模型中大鼠肾脏间质可见Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原沉积及其mRNA表达增加；而ACEI及AT1RA可以减少间质胶原的累积及其mRNA表达。同样，在环孢霉素肾病[5]及肾大部切除的模型中[7]，ACEI及AT1RA可以减少ECM在间质的累积及mRNA表达。
体外研究发现，ATⅡ可以刺激肾小管上皮细胞肥大、增殖及Ⅳ型胶原合成，这一作用可以被AT1RA阻断[9，10]。此外，ATⅡ还可以刺激体外培养的肾间质成纤维细胞原癌基因(如c-fos基因)的表达、细胞增殖及ECM(纤连蛋白及Ⅰ型胶原)的合成。c-fos基因是一种早期转录因子，它的表达与细胞增生有关，而使用放线菌素D(RNA合成抑制剂)可以抑制ATⅡ所诱导的肾间质成纤维细胞纤连蛋白(FN)mRNA的表达。因此，ATⅡ对ECM的调控是在转录水平[11]。
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上述研究表明，ATⅡ促进肾间质ECM的合成，而通过抑制ATⅡ的合成，或拮抗ATⅡ的作用，则可减少ECM的合成。
2.ATⅡ与肾间质ECM的降解：在慢性肾间质纤维化时，ECM合成与降解的平衡受到破坏，导致ECM在肾间质累积，其中ECM的降解减少也是其中的重要原因。结缔组织蛋白酶共有4大家族，其中研究最多的是金属蛋白酶家族和丝氨酸蛋白酶家族[8]。
金属蛋白酶几乎可以降解所有的基质蛋白，它有三种抑制因子，即金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor metalloproteinase，TIMP)1～3。其中TIMP-1最为重要，它通过抑制金属蛋白酶原生成金属蛋白酶，减少ECM的降解，在间质纤维化中起重要作用。在UUO模型中，近端肾小管上皮细胞金属蛋白酶mRNA 表达和蛋白质合成减少[12]，肾皮质TIMP-1 mRNA的表达增加[3]。ACEI可减少肾皮质TIMP-1 mRNA的表达，同时改善肾间质纤维化[3]。
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此外，在丝氨酸蛋白酶家族中，纤溶酶在ECM的降解中也起着重要的作用[1]。纤溶酶不仅可以使前胶原酶分解为胶原酶，它本身还可以降解多种胶原。纤溶酶原激活因子的抑制因子(plasminogen activator inhibitor，PAI)可以抑制纤溶酶的产生，从而减少胶原的降解。在对放射性肾病的动物模型的研究中发现[13]，ACEI和AT1RA可以抑制PAI-1 mRNA的表达，改善肾间质纤维化。总之，ECM降解减少在ATⅡ升高所致慢性肾间质纤维化中也起着重要的作用。
3.ATⅡ与肾间质炎性细胞浸润：当给大鼠静脉输入ATⅡ后，肾间质有明显的单核/巨噬细胞浸润[2]。在UUO模型[3]及肾大部分切除的动物模型中[7]也发现，大鼠肾间质出现单核/巨噬细胞浸润，而给予ACEI可以减少肾间质的单核/巨噬细胞浸润。
有人报告，ATⅡ可以刺激体外培养的血管平滑肌细胞合成具有巨噬细胞趋化活性的骨桥蛋白(osteopontin)，而在肾间质骨桥蛋白表达部位有大量巨噬细胞聚集[1]。在UUO模型中，肾间质单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的表达增加，而ACEI可以抑制具有调控炎症因子基因表达的核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)[14]。
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也有研究报告与ACEI不同[15]，AT1RA与AT2RA均不能减少UUO模型中肾间质炎性细胞的浸润。进一步研究发现[16]，在UUO模型中，L-精氨酸与ACEI的作用相似，均可以使间质的单核/巨噬细胞减少；但是如果ACEI与一氧化氮(nitric oxide，NO)合成酶抑制剂L-NAME(NG-nitro-L-arginine methyl ester)合用，则肾间质仍有大量单核/巨噬细胞浸润。由于ACEI可以同时抑制激肽酶Ⅱ(kininas Ⅱ)，使缓激肽升高，缓激肽升高后可间接促进NO合成。因此，在肾间质纤维化过程中，肾间质炎性细胞的浸润也有可能与NO减少有关。
4.ATⅡ与肌成纤维细胞：在慢性肾间质纤维化过程中，肾间质的转化细胞起着十分重要的作用。如在某些病理情况下，肾间质成纤维细胞激活，其标志为表达α-SMA，成为肌成纤维细胞(myofibroblasts，MF)[17]。有人认为在慢性肾间质纤维化时，MF是肾间质ECM的主要来源[18]。此外还发现，MF可以合成金属蛋白酶及TIMP-1，进而参与ECM的降解。因此，MF在肾间质纤维化中起着重要的作用。现在认为肾间质成纤维细胞是MF的主要来源，有学者观察到在体外肾间质成纤维细胞转化为MF[19]。当给大鼠静脉输入ATⅡ后，肾间质细胞α-SMA表达增加[2]，而ACEI及AT1RA可以减少UUO模型中肾间质α-SMA表达[6]。因此，ATⅡ很可能在MF的转化中起着重要作用。此外，也有学者认为MF来自于肾小管上皮细胞[8]。个别报告提到，在肾间质纤维化过程中，肾小管上皮细胞可以表达成纤维细胞特异蛋白1(fibroblasts-specific protein 1，FSP1) 及波形蛋白[8]，表明上皮细胞转化为成纤维细胞，此种现象被称为转分化(transdifferentiation)。但目前对肾小管上皮细胞转分化的意义以及ATⅡ所起的作用还不完全清楚，有待于进一步研究。
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5.ATⅡ与TGF-β1：许多细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)α/β、TGF-α/β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血小板衍化生长因子(PDGF)与慢性肾间质纤维化有着密切的关系，其中TGF-β1最为重要，它可以增加肾间质ECM的合成，减少ECM的降解，并对单核/巨噬细胞具有趋化作用[8]。在许多肾间质纤维化的动物模型中[3，5，7，16，20]，肾脏间质TGF-β1 mRNA表达增加，而ACEI及AT1RA可以减少肾间质TGF-β1 mRNA表达，并改善肾间质纤维化。体外研究发现，血管紧张素Ⅱ可以刺激近端肾小管上皮细胞[9，10]及肾脏间质成纤维细胞[14] TGF-β1 mRNA的表达。由于TGF-β1的升高早于ECM的增加，并且TGF-β1的中和抗体可以消除ATⅡ刺激胶原合成增加的作用，因此，认为ATⅡ促进ECM合成的作用很可能是通过TGF-β1介导的[1，20]。也有人将ATⅡ、TGF-β1对ECM的作用称之为“血管紧张素-TGF-β1-ECM轴”(见图1)。
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二、ACEI及AT1RA对肾间质纤维化的作用
晚近有研究对ACEI及AT1RA是否具有抗肾间质纤维化的作用进行探讨[6，9，10，16，19]。ACEI与AT1RA均可以使UUO动物模型肾间质ECM合成减少及降解增加，抑制TGF-β1合成，减轻肾间质纤维化[15]。在单侧肾切除的动物模型中，AT1RA可以降低血压，降低尿蛋白，减少间质ECM合成，抑制肾间质细胞增殖，对慢性间质纤维化具有较好的控制作用[3]。在放射性肾间质纤维化的大鼠模型中[13]，ACEI与AT1RA可以减少PAI-1 mRNA表达的增加，从而减轻肾脏的损害。因为ATⅡ的主要作用是通过AT1实现的，因此，AT1RA与ACEI对于防止肾间质纤维化的作用相似。由于上述研究均为动物实验，目前，尚无长时间的临床研究进行比较，因此，两者的作用是否相同尚不肯定。但是，由于两者药理作用的位点不同，因此，其作用有可能存在差异。
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1.ACEI可以同时抑制激肽酶Ⅱ，使缓激肽升高[1]。而AT1RA不影响激肽系统。目前对于缓激肽在ACEI对肾脏保护中所起的作用还不清楚。有人发现ACEI对出球小动脉的扩张强于AT1RA，其主要是由于缓激肽对出球小动脉具有较强的扩张作用。因此，使用ACEI时，往往伴有肾小球滤过率(GFR)的短暂下降，而AT1RA对GFR的影响较小[1]。缓激肽升高后还可以间接促进NO的合成。有研究发现，NO可以改善UUO模型的肾间质纤维化，而抑制NO的合成将消除ACEI对肾间质纤维化的有效作用[16]。ACEI可以减少UUO模型中单核/巨噬细胞在肾间质的浸润，而AT1RA则没有这样的作用，这可能也与NO有关[16]。
2.ATⅡ有两种受体，AT1与AT2。AT1与成纤维细胞增殖、MF的转化及TGF-β1合成有关[15]。目前，对AT2的研究较少，它可能有下列作用[1，15]：(1)降低血压；(2)抗增生；(3)促进成纤维细胞转化为MF；(4)促进细胞凋亡。ACEI抑制ATⅡ合成，使ATⅡ对AT1和AT2作用均降低。而AT1RA则不同，由于拮抗ATⅡ对AT1的作用，通过负反馈机制使肾素的分泌增加，ATⅡ升高，对AT2作用增强。ATⅡ长期作用于AT2的后果目前尚不清楚。
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3.在RAS系统中，从血管紧张素原到ATⅡ，除了有传统的肾素和血管紧张素转换酶的参与外，还存在许多旁路途径，因此，ACEI对RAS的抑制不完全，而AT1RA则可以较完全阻断由AT1所介导的ATⅡ的作用[1]。
总之，ATⅡ在肾间质纤维化中起着重要作用。抑制ATⅡ的合成，或拮抗其作用，可以有效地防止慢性肾间质纤维化，但目前其机制还没有完全清楚，仍需要从细胞生物学和分子生物学的角度进行深入的探讨。对于AT1RA是否与ACEI同样具有肾脏保护作用尚无定论，还需前瞻性大系列临床试验加以比较。
参考文献
1 Matsusaka T， Hymes J, Ichikawa I.Angiotensin in progressive renal diseases：Theory and practice. J Am Soc Nephrol ，1996，7：2025-2043.
, http://www.100md.com
2 Johnson RJ， Alpers CE， Yoshimura A，et al.Renal injury from angiotensin Ⅱ mediated hypertension. Hypertension ，1992，19：464-474.
3 Morrissey J， Ishidoya S， McCracken R，et al. The effect of ACE inhibitors on the expression of matrix genes and the role of p53 and p21(WAF1) in experimental renal fibrosis. Kidney Int ，1996， 49(Suppl 54)：S83-S87.
4 Diamond JR, Anderson S.Irreversible tubulointerstitial damage associated with chronic aminonucleoside nephrosis： Amelioration by angiotensin Ⅰ converting enzyme inhibition. Am J Pathol ，1990，137：1323-1332.
, http://www.100md.com
5 Shihab FS， Bennett WM， Tanner AM，et al.Angiotensin Ⅱblockade decreases TGF-β1 and matrix proteins in cyclosporine nephropathy. Kidney Int ，1997，52： 660-673.
6 Geiger H，Fierlbeck W，Mai M，et al.Effects of early and late antihypertensive treatment on extracellular matrix proteins and mononuclear cells in uninephrectomized SHR. Kidney Int ，1997， 51：750-761.
7 Wu LL，Cox A，Roe CJ，et al.Transforming growth factor β1 and renal injury following subtotal nephrectomy in the rat：Role of the renin-angiotensin system.Kidney Int ，1997，51：1553-1567.
, 百拇医药
8 Eddy AA.Molecular insights into renal interstitial fibrosis. J Am Soc Nephrol ， 1996，7：2495-2508.
9 Chatterjee PK， Weerackody RP， Mistry SK，et al. Selective antagonism of the AT1 receptor inhibits angiotensinⅡstimulated DNA and protein synthesis in primary cultures of human proximal tubular cells. Kidney Int，1997，51：699-705.
10 Wolf G, Ziyadeh FN.Renal tubular hypertrophy induced by angiotensin Ⅱ. Semin Nephrol ，1997，17：448-454.
, 百拇医药
11 Ruiz-Ortega M, Egido J.AngiotensinⅡmodulates cell growth-related events and synthesis of matrix proteins in renal interstitial fibroblasts.Kidney Int ，1997，52： 1497-1510.
12 Ricardo SD，Bond JS，Johnson GD，et al.Expression of subunits of the metalloendopeptidase meprin in renal cortex in experimental hydronephrosis. Am J Physiol ，1996， 270：F669-F676.
13 Oikawa T，Freeman M，Lo CW，et al.Modulation of plasminogen activator inhibitor-1 in vivo：A new mechanism for the anti-fibrotic effect of renin-angiotensin inhibition.Kidney Int，1997，51：164-172.
, 百拇医药
14 Morrissey JJ, Klahr S.Enalapril decreases nuclear factor κB activation in the kidney with ureteral obstruction.Kidney Int ，1997，52：926-933.
15 Klahr S, Morrissey JJ.Comparative study of ACE inhibitors and angiotensin Ⅱ receptor antagonists in interstitial scarring. Kidney Int ，1997，52(Suppl 63)：S111- S114.
16 Morrissey JJ， Ishidoya S， McCracken R， et al. Nitric oxide generation ameliorates the tubulointerstitial fibrosis of obstructive nephropathy. J Am Soc Nephrol ，1996， 7：2202-2212.
, 百拇医药
17 Muchaneta-Kubara EC, El-Nahas AM.Myofibroblasts phenotypes expression in experimental renal scarring. Nephrol Dial Transplant ，1997，12：904-915.
18 Tang WW， Van GY, Qi M.Myofibroblast and α1(Ⅲ) collagen expression in experimental tubulointerstitial nephritis. Kidney Int ，1997，51：926-931.
19 Grupp C， Lottermoser J， Cohen DI， et al. Transformation of rat inner medullar fibroblasts to myofibroblasts in vitro. Kidney Int ，1997，52：1279-1290.
20 Junaid A，Rosenbers TH, Hostetter TH.Interaction of angiotensinⅡ and TGF-β1 in the rat remnant kidney.J Am Soc Nephrol ，1997，8：1732-1738.
(收稿：1998-02-20 修回：1998-05-29), http://www.100md.com