注射用氟康唑和咪康唑治疗深部真菌感染的随机对照研究
作者：吴菊芳 张婴元 柯翠菊 郑经川 汪以倍
单位：吴菊芳、张婴元 200040 上海医科大学华山医院、上海市抗生素研究所；柯翠菊 上海医科大学中山医院；郑经川 浙江医科大学附属第一医院；汪以倍 杭州市第三人民医院
关键词：
中华内科杂志990414 氟康唑(fluconazole)为新一代吡咯类抗真菌药，对念珠菌、隐球菌等真菌均有良好体内抗菌作用，不良反应发生率低，其静脉制剂可作为不能耐受两性霉素B真菌感染患者选用药物之一。本研究报道上海及杭州地区对国产氟康唑注射液进行临床试验并以咪康唑进行随机对照观察结果。
一、对象与方法
1.试验设计及病例选择：采用多中心临床试验研究方法，在4所医院内按统一临床试验方案同时进行；在呼吸、尿路真菌感染患者中对咪康唑注射液(对照组)与氟康唑注射液(治疗组)的疗效和安全性进行非双盲法随机对照试验。受试者均选自各医院的住院患者，年龄18～65岁，并经症状、体征、实验室及病原检查确诊为深部真菌感染者，凡用药不足72小时，或联合用其他抗真菌药物者，或因故中断治疗无法评价疗效者均属剔除病例，其中因不良反应中停者列入安全性评价。
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2.药品及给药方案：国产氟康唑注射液由杭州民生药厂提供：水针剂，每瓶100 ml，含氟康唑200 mg，批号为940920-1，咪康唑注射液为西安杨森制药公司产品，水针剂，每支20 ml，含咪康唑200 mg，批号为90L06/400。氟康唑治疗呼吸道、尿路等感染时剂量为200 mg，每日1次，首剂加倍，中枢神经系统感染加量至400 mg，每日1次；咪康唑治疗呼吸道、尿路感染每日800 mg，分2次静脉滴注。疗程均为2～6周。
3.疗效判断标准：按痊愈、显效、进步和无效4级评定疗效，痊愈和显效属有效，据此计算有效率。
4.统计学处理：随机对照观察中，两组疗效和不良反应发生率的比较以Ridit和χ2检验进行统计学分析。
二、结果
两组的年龄、基础疾病、临床诊断及真菌类别等无统计学差异。
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1.临床疗效(表1)：国产氟康唑注射液治疗深部真菌感染59例，有效率为81.4%(48/59)，痊愈率为33.9%(20/59)。咪康唑组共治疗深部真菌感染53例，有效率为47.2%(25/53)，痊愈率为20.8%(11/53)。经Ridit检验，两组疗效差别有显著性(u=3.19，P<0.01)。
表1 氟康唑与咪康唑治疗112例真菌感染疗效 感染性疾病
氟康唑组
咪康唑组
例数
痊愈
显效
进步
无效
, 百拇医药
例数
痊愈
显效
进步
无效
呼吸道感染
36
8
21
4
3
34
6
12
, 百拇医药
10
6
尿路感染
13
6
5
2
0
11
3
1
4
3
败血症
, 百拇医药
4
4
0
0
0
2
2
0
0
0
腹膜炎
1
0
0
, 百拇医药
1
0
1
0
0
0
1
消化道感染等
5
2
2
1
0
5
, 百拇医药
0
1
2
2
合计
59
20
28
8
3
53
11
14
16
, 百拇医药
12
2.真菌清除情况：自氟康唑组59例患者中共分离获病原菌59株，主要为念珠菌属，经氟康唑治疗后47株真菌被清除，清除率为79.7%(47/59)。自咪康唑组的53例病人中获病原菌53株，主要亦为念珠菌属，经咪康唑治疗后，24株真菌被清除，清除率为45.3%(24/53)。经χ2检验，两组的真菌清除率差别有显著性(χ2=14.22，P<0.01)。
3.不良反应：应用氟康唑的59例病人，加7例不能评价疗效者，共计66例。出现不良反应者2例，占3.0%(2/66)，表现为皮疹及腹泻各1例，实验室异常者3例，占4.5%(3/66)，主要为轻度的血清转氨酶升高，停药1周后随访血清转氨酶降至正常。接受咪康唑治疗的53例病人，加7例不能评价疗效者，共计60例。出现不良反应者25例，不良反应发生率为41.7%(25/60)，其中中停者4例，占6.7%(4/60)，主要为恶心、呕吐、静脉炎、胸部不适等。经χ2检验，两组的不良反应差别有极显著性(χ2=37.37，P<0.01)。
, 百拇医药
4.临床分离菌的最低抑菌浓度(MIC)测定：氟康唑对112株念珠菌属、隐球菌等真菌的MIC范围为≤0.06～128.00 mg/L，咪康唑为≤0.06～64.00 mg/L。氟康唑体外抗菌活性与其进口品相仿，明显低于两性霉素B及5-氟胞嘧啶，亦较酮康唑及咪康唑为差，氟康唑对治疗组与对照组分离真菌的体外抗菌作用相仿。
讨论 由于氟康唑体内分布广、组织浓度高，痰液、腹腔液、皮肤等组织浓度可为血浓度的1～2倍，故本品治疗各系统感染具良好疗效，有效率为76%～85%，不良反应发生率为6%～10%。本研究结果与文献报道相仿[1-4]。本试验对照药物咪康唑与氟康唑同属吡咯类抗真菌药，两者抗菌谱及抗菌活性相仿，但应用咪康唑静脉给药后可出现畏寒、发热、静脉炎、心律失常等较严重的不良反应，并因此而中停[4，5]，本研究中咪康唑组不良反应发生率高达41.7%，中停者6.7%，据此认为氟康唑组临床疗效高于对照组的原因可能与氟康唑的组织浓度高，毒性低以及咪康唑的严重不良反应使病人不能耐受有关。鉴于氟康唑的上述特点，宜推荐用于念珠菌等敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤软组织等感染，也可用于敏感念珠菌所致的败血症及中枢神经系统感染。本品体外药敏显示对隐球菌具良好抗菌活性，但其抗菌作用远不及两性霉素B，故氟康唑一般不推荐作为隐球菌性脑膜炎的初治首选药。
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参考文献
1 Lyman CA, Walsh TJ. Systemically administered antifungal agents. A review of their clinical pharmacology and therapeutic applications. Drugs, 1992,44：9-35.
2 Grant SM, Clissold SP. Fluconazole. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in superficial and systemic mycoses. Drugs, 1990,39：877-916.
3 Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Principle and practice of infections diseases. 4th ed. New York: Churchill Livingstons, 1995.401-408.
4 戴自英.实用抗菌药物学.上海：上海科技出版社，1992.246-254.
5 Kucers A, Crowe SM, Gragson ML, et al. The use of antibiotics. 5th ed. London: Butterworth, 1997.1445-1448.
(收稿：1998-08-21 修回：1999-01-22), 百拇医药
单位：吴菊芳、张婴元 200040 上海医科大学华山医院、上海市抗生素研究所；柯翠菊 上海医科大学中山医院；郑经川 浙江医科大学附属第一医院；汪以倍 杭州市第三人民医院
关键词：
中华内科杂志990414 氟康唑(fluconazole)为新一代吡咯类抗真菌药，对念珠菌、隐球菌等真菌均有良好体内抗菌作用，不良反应发生率低，其静脉制剂可作为不能耐受两性霉素B真菌感染患者选用药物之一。本研究报道上海及杭州地区对国产氟康唑注射液进行临床试验并以咪康唑进行随机对照观察结果。
一、对象与方法
1.试验设计及病例选择：采用多中心临床试验研究方法，在4所医院内按统一临床试验方案同时进行；在呼吸、尿路真菌感染患者中对咪康唑注射液(对照组)与氟康唑注射液(治疗组)的疗效和安全性进行非双盲法随机对照试验。受试者均选自各医院的住院患者，年龄18～65岁，并经症状、体征、实验室及病原检查确诊为深部真菌感染者，凡用药不足72小时，或联合用其他抗真菌药物者，或因故中断治疗无法评价疗效者均属剔除病例，其中因不良反应中停者列入安全性评价。
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2.药品及给药方案：国产氟康唑注射液由杭州民生药厂提供：水针剂，每瓶100 ml，含氟康唑200 mg，批号为940920-1，咪康唑注射液为西安杨森制药公司产品，水针剂，每支20 ml，含咪康唑200 mg，批号为90L06/400。氟康唑治疗呼吸道、尿路等感染时剂量为200 mg，每日1次，首剂加倍，中枢神经系统感染加量至400 mg，每日1次；咪康唑治疗呼吸道、尿路感染每日800 mg，分2次静脉滴注。疗程均为2～6周。
3.疗效判断标准：按痊愈、显效、进步和无效4级评定疗效，痊愈和显效属有效，据此计算有效率。
4.统计学处理：随机对照观察中，两组疗效和不良反应发生率的比较以Ridit和χ2检验进行统计学分析。
二、结果
两组的年龄、基础疾病、临床诊断及真菌类别等无统计学差异。
, 百拇医药
1.临床疗效(表1)：国产氟康唑注射液治疗深部真菌感染59例，有效率为81.4%(48/59)，痊愈率为33.9%(20/59)。咪康唑组共治疗深部真菌感染53例，有效率为47.2%(25/53)，痊愈率为20.8%(11/53)。经Ridit检验，两组疗效差别有显著性(u=3.19，P<0.01)。
表1 氟康唑与咪康唑治疗112例真菌感染疗效 感染性疾病
氟康唑组
咪康唑组
例数
痊愈
显效
进步
无效
, 百拇医药
例数
痊愈
显效
进步
无效
呼吸道感染
36
8
21
4
3
34
6
12
, 百拇医药
10
6
尿路感染
13
6
5
2
0
11
3
1
4
3
败血症
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4
4
0
0
0
2
2
0
0
0
腹膜炎
1
0
0
, 百拇医药
1
0
1
0
0
0
1
消化道感染等
5
2
2
1
0
5
, 百拇医药
0
1
2
2
合计
59
20
28
8
3
53
11
14
16
, 百拇医药
12
2.真菌清除情况：自氟康唑组59例患者中共分离获病原菌59株，主要为念珠菌属，经氟康唑治疗后47株真菌被清除，清除率为79.7%(47/59)。自咪康唑组的53例病人中获病原菌53株，主要亦为念珠菌属，经咪康唑治疗后，24株真菌被清除，清除率为45.3%(24/53)。经χ2检验，两组的真菌清除率差别有显著性(χ2=14.22，P<0.01)。
3.不良反应：应用氟康唑的59例病人，加7例不能评价疗效者，共计66例。出现不良反应者2例，占3.0%(2/66)，表现为皮疹及腹泻各1例，实验室异常者3例，占4.5%(3/66)，主要为轻度的血清转氨酶升高，停药1周后随访血清转氨酶降至正常。接受咪康唑治疗的53例病人，加7例不能评价疗效者，共计60例。出现不良反应者25例，不良反应发生率为41.7%(25/60)，其中中停者4例，占6.7%(4/60)，主要为恶心、呕吐、静脉炎、胸部不适等。经χ2检验，两组的不良反应差别有极显著性(χ2=37.37，P<0.01)。
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4.临床分离菌的最低抑菌浓度(MIC)测定：氟康唑对112株念珠菌属、隐球菌等真菌的MIC范围为≤0.06～128.00 mg/L，咪康唑为≤0.06～64.00 mg/L。氟康唑体外抗菌活性与其进口品相仿，明显低于两性霉素B及5-氟胞嘧啶，亦较酮康唑及咪康唑为差，氟康唑对治疗组与对照组分离真菌的体外抗菌作用相仿。
讨论 由于氟康唑体内分布广、组织浓度高，痰液、腹腔液、皮肤等组织浓度可为血浓度的1～2倍，故本品治疗各系统感染具良好疗效，有效率为76%～85%，不良反应发生率为6%～10%。本研究结果与文献报道相仿[1-4]。本试验对照药物咪康唑与氟康唑同属吡咯类抗真菌药，两者抗菌谱及抗菌活性相仿，但应用咪康唑静脉给药后可出现畏寒、发热、静脉炎、心律失常等较严重的不良反应，并因此而中停[4，5]，本研究中咪康唑组不良反应发生率高达41.7%，中停者6.7%，据此认为氟康唑组临床疗效高于对照组的原因可能与氟康唑的组织浓度高，毒性低以及咪康唑的严重不良反应使病人不能耐受有关。鉴于氟康唑的上述特点，宜推荐用于念珠菌等敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤软组织等感染，也可用于敏感念珠菌所致的败血症及中枢神经系统感染。本品体外药敏显示对隐球菌具良好抗菌活性，但其抗菌作用远不及两性霉素B，故氟康唑一般不推荐作为隐球菌性脑膜炎的初治首选药。
, http://www.100md.com
参考文献
1 Lyman CA, Walsh TJ. Systemically administered antifungal agents. A review of their clinical pharmacology and therapeutic applications. Drugs, 1992,44：9-35.
2 Grant SM, Clissold SP. Fluconazole. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in superficial and systemic mycoses. Drugs, 1990,39：877-916.
3 Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Principle and practice of infections diseases. 4th ed. New York: Churchill Livingstons, 1995.401-408.
4 戴自英.实用抗菌药物学.上海：上海科技出版社，1992.246-254.
5 Kucers A, Crowe SM, Gragson ML, et al. The use of antibiotics. 5th ed. London: Butterworth, 1997.1445-1448.
(收稿：1998-08-21 修回：1999-01-22), 百拇医药